水 (98mL)的混合物冷却至0°C，氧气鼓泡通过该溶液20min。在0°C下，前面的vindoline溶液通 过注射器加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠(35mg，0.920mmo 1)的水(2mL)溶液。 搅拌30min，使用28-30%氨水淬灭，含10%甲醇的二氯甲烷萃取。有机层合并后使用Na 2S〇4 干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC( Si02，Et3N: MeOH: EtOAc = 6:3:97)纯化。 得到化合物20b(20.2mg，产率43%)，为一白色固体。
[0148] 化合物20b的检测数据如下：
[0149] Rf = 0.63(三乙胺：甲醇：乙酸乙酯=6:3:97)
[0150] [a]20D = -3.8(c = 1.0in CHC13)
[0151] IR(neat):vmax= 3467，2953，2360，2341，2242，1737，1614，1500，1458，1431，1370， 1332,1294,1223,1144,1039,1008,908,819,668,646,587,459cm _1 ；
[0152] ΧΗ NMR(500MHz,CDC13) : δ = 9.86( s,lH) ,8.03( s,lH) ,7.53 (d,J = 7.6Hz,lH), 7.20-7.03(m,3H),6.64(s,1H),6.10(s,1H),5.85(dd,J=10.5,4.6Hz,1H),5.47(s,1H), 5.30(d,J=10.2Hz,1H),3.96(t,J=14.1Hz,1H),3.79(s,5H),3.61(s,3H),3.46-3.22(m, 4H) ,3.17-3.03(m,2H) ,2.83(d,J=16.0Hz,3H) ,2.72(d,J=ll ,2Hz,3H) ,2.67(s,lH), 2.49-2.37(m,2H),2.34-2.22(m,lH),2.09(d,J=14.5Hz,4H),1.91-1.72(m,2H),1.46-1.23(m,10H),0.90(t ,J = 7.1Hz,3H),0.82(t ,J = 7.3Hz,3H)ppm；
[0153] 13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ=174·9，171·8，170·9，158·2，152·7，135·0，131·6， 130.1,129.6,124.5,123.7,122.8,122.2,121.3,118.8,118.5,117.0,110·5,94·3,83·5， 79.7,76.5,69.8,65.7,64.8,55.9,55.8,55.7,53.3,52.4,52.2,50.5,50.4,48.4,44.6, 44.4,42.8,42.2,38.4,30.9,30.4,28.9,27.9,21.1,15.8,14.8,8.4ppm；
[0154] HRMS(ESI) :m/z分子量计算值：C47H61N4〇9+[M+H] +: 825 · 4425，分子量实测值： 825.4433.
[0155] 化合物20c的合成：
[0157] 在化合物18c(20mg，0.055mmol)的2,2,2_三氟乙醇（0.2mL)溶液中于23°C依次加 入化合物S7 (25 · 8mg，0 · 060mmo 1)，0 · 1M HC1 (lmL)，水（lmL)，六水合三氯化铁（48 · 7mg， 0.295111111〇1)，搅拌211。同时在另一个烧瓶中，六水合草酸铁（111)(67611^，1.71111111〇1)与水 (98mL)的混合物冷却至0°C，氧气鼓泡通过该溶液20min。在0°C下，前面的vindoline溶液通 过注射器加入该六水合草酸铁溶液中，再加入硼氢化钠(35mg，0.920mmo 1)的水(2mL)溶液。 搅拌30min，使用28-30%氨水淬灭，含10%甲醇的二氯甲烷萃取。有机层合并后使用Na 2S〇4 干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC( Si02，Et3N: MeOH: EtOAc = 6:3:97)纯化。 得到化合物20c(19.4mg，产率43%)，为一白色固体。
[0158] 化合物20c的检测数据如下：
[0159] Rf = 0.64(三乙胺：甲醇：乙酸乙酯=6:3:97)
[0160] [a]20D = -4.9(c = 1.2in CHCI3)
[0161] IR(neat)：vmax=3467,2929,2242,1737,1613,1499,1457,1431,1369,1331,1295, 1223,1143,1128,1039,1008,908,818,729,645,587,543,483cm _1 ；
[0162] ΧΗ NMR(500MHz,CDC13) : δ = 9.87( s,lH) ,8.04( s,lH) ,7.53 (d,J = 7.7Hz,lH), 7.24-7.01(m,3H),6.64(s,1H),6.10(s,1H),5.85(dd,J=10.5,4.4Hz,1H),5.47(s,1H), 5.30(d ,J= 10.2Hz, 1H), 3.96( t,J= 14.1Hz, 1H) ,3.79(s,3H) ,3.67(d,J = 47.7Hz,3H), 3.46-3.20(m,3H),3.12(d,J = 13.6Hz,2H) ,2.83(d,J= 15.9Hz,3H) ,2.72(d,J = 12.0Hz, 3H) ,2.67(s,lH) ,2.43(dt,J=15.9,9.9Hz,2H) ,2.28(d,J=13.4Hz,lH) ,2.23-2.03(m, 4H), 1.90-1.66(m,lH),l. 61 (s,lH),l. 53-1.19(m,9H),0.89(t,J = 6.8Hz,2H),0.82(tJ = 7.3Hz,2H)ppm；
[0163] 13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ=174·9，171·8，170·9，158·2，152·7，135·0，131·6， 130.1,129.6,124.5,123.7,122.8,122.2,121.3,118.8,118.5,117.0,110·5,94·3,83·5， 79.7,76.5,69.8,65.7,64.8,55.9,55.8,55.7,53.3,52.4,52.2,50.5,50.4,48.4,44.6, 42.8,42.2,41.7,34.5,30.9,30.4,29.7,28.9,24.8,23.3,21.1,14.1,8.4ppm；
[0164] HRMS(ESI) : m/z分子量计算值：C47H61N4〇9+ [M+H] +: 839 · 4573，分子量实测值： 839.4589。
【主权项】
1. 对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，包括W下步骤： 1) 在P化3C出RBr，R=Me，化或n-Pr的THF溶液中于加入叔下醇钟，揽拌至溶液变为澄色， 然后加入化合物17的THF溶液并揽拌1-2地，使用水泽灭，并用C此Cb萃取，有机层合并后干 燥，纯化得到化合物18; 2) 在化合物18的甲醇溶液中加入Pt化，将反应容器中气体置换为氨气，揽拌3-24h，过 滤，洗涂，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物19;或者 在化合物18的2，2，2-=氣乙醇溶液中依次加入化合物S7，HC1，水，六水合=氯化铁，揽 拌0.5-化，得到Vindoline溶液，同时在另一个反应容器中，六水合草酸铁（III)与水的混合 物冷却至(TC，氧气鼓泡通过该六水合草酸铁溶液10-40min，在0°C下，将Vindoline溶液加 入该六水合草酸铁溶液中，再加入棚氨化钢的水溶液，揽拌15-60min，使用28-30%氨水泽 灭，二氯甲烧萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物20， 各化合物的化学式如下所示：2. 如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，化合物17 通过W下方法合成:在化合物16的有机溶剂溶液中依次加入质子酸和有机N-氧化物，所有 底物溶解后加入Au(I)催化剂和Ag(I)盐至反应混合物中，转化完全后加入弱碱，揽拌至化 合物17出现;化合物16的化学式如下所示：3. 如权利要求2所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，还包括:化 合物17出现后，将反应混合物使用C此Cb萃取，有机相合并后，使用无水NasS化干燥，使用旋 转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。4. 如权利要求2所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，化合物16 通过W下方法合成:在化合物15的C出Cl2溶液中加入化合物S6和Me3〇+BF4-，揽拌4-2地，冷却 至〇°C，缓慢加入MeOH，再加入棚氨化钢，揽拌15-60min，使用弱碱性水溶液泽灭，N不溶于水 的有机溶剂萃取，有机层合并后洗涂，干燥，纯化得到化合物16;化合物S6和的化学式如下 所示：5. 如权利要求4所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，化合物15 通过W下方N法合成： a) 在化合物13的C出Cl2溶液中依次加入二碳酸二叔下醋，=乙胺和DMAP，揽拌1-2地，然 后反应混合物WC此Cb稀释，W弱酸性水溶液泽灭，用不溶于水的有机溶剂萃取，有机相合 并后，洗涂，干燥，纯化得到化合物14; b) 在化合物14的THF溶液R中于-78°C缓慢滴加强碱性有机碱，反应混合物于该溫度下 揽拌0.5-1.化，向该溶液中逐滴加入3-漠丙烘，之后缓慢升至室溫，于室溫下揽拌2-24h，反 应混合物用弱酸性水溶液泽灭，用不溶于水的有机溶剂萃取，有机相合并后，洗涂，干燥，除 去溶剂，剩余物溶解于C出Cb中，室溫下逐滴加入S氣乙酸，反应混合物于室溫下揽拌4-24h，除去溶剂，剩余物纯化得到化合物15;化合物13和14的化学式如下所示：O6. 如权利要求5所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，步骤a)中， 有机相合并后，用饱和化Cl溶液洗涂，使用无水Na2S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余 物使用硅胶柱色谱纯化。7. 如权利要求5所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，步骤b)中， 有机相合并后，使用饱和化Cl溶液洗涂，使用无水化S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂;反 应混合物于室溫下揽拌6-24h后使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。8. 如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，步骤1)中， 有机层合并后使用Na2S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用PTLC纯化。9. 如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，步骤2)中， 生成化合物19时，将室溫下揽拌3-2地后得到的混合物通过娃藻±过滤，使用乙酸乙醋洗 涂，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。10. 如权利要求1所述的对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，其特征在于，步骤2) 中，生成化合物20时，有机层合并后使用化2S〇4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用 PllX纯化。
【专利摘要】本发明公开了对映选择性合成Vinca类生物碱的方法，通过金催化氧化端炔构建季铵盐，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga生物碱关键的笼状骨架结构。在Vinca生物碱的合成中，通过调整重排反应条件，可一锅串联金催化、重排反应，经后续转化完成对映纯Vinca生物碱的合成。同时，重排反应后的关键中间体也可做出多种衍生化产物。同时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。
【IPC分类】C07D519/00
【公开号】CN105503907
【申请号】CN201610030869
【发明人】张云, 薛一斌, 李刚, 袁浩森, 罗佗平
【申请人】北京大学
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月18日