2-氯-n-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基）苯基）-4-甲基砜苯基苯甲酰胺 (Erivedge)的制备方法。
【背景技术】
[0002] Erivedge(Vismodegib)是一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药 物。由罗氏（Roche)的基因技术公司（Genentech)生产，已经由FDA批准用于治疗基底细胞 癌，这是有史以来第一个被批准治疗基底细胞癌的药物。它通过抑制Hedgehog通路起效， 这种通路在大多数基底细胞癌中活跃，但仅在少许正常组织中（如毛囊）活跃[1]。
[0003] 利用传统方法合成该药物，需要路线较长。其中最为关键的苯基吡啶间位氨基的 引入传统方法是利用先引入硝基再还原的方式 [2_4]。
[0004] [1]B.Leach.Vismodegib，FirstHedgehogInhibitor,ApprovedforBCC Patients,2012
[0005] [2]Genentech,Inc. ；Curis,Inc.W02009/126863A2, 2009
[0006] [3]J.L.Gunzner,D.Sutherlin,M.S.Stanley,etal.US2006/63779A1, 2006
[0007] [4]M.Cao,H.Hu,H.Zhao,etal.ChemicalPapers, 2014, 68, 1408-1414
[0008] 然而，利用过渡金属催化的间位碳氢活化这一新型方式引入溴素。溴原子可以通 过过渡金属催化的偶联反应转化成氨基，最终实现间位氨基的引入没有报道。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基） 苯基）-4-甲基砜苯基苯甲酰胺（V)的制备方法。
[0010] 本发明的技术方案概述如下：
[0011] 2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基）苯基）-4-甲基砜苯基苯甲酰胺（V)的制备方法， 包括如下步骤：
[0012] (1)将2-苯基吡啶（I)，简称为NBS的N-溴代丁二酰亚胺溶于第一种溶剂中，加 入钌催化剂于70-100°C反应20-28小时，加入第一种铜催化剂和简称为NCS的N-氯代丁二 酰亚胺，温度升至120-140°C反应48-72小时，经萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得 到2-(2-氯-5-溴苯基）吡啶（II);
[0013] (2)将2-(2-氯-5-溴苯基）吡啶（II)溶于第二种溶剂中，加入第二种铜催化剂或 者钯催化剂、配体、酰胺类化合物在氮气保护下于70-KKTC反应20-24小时，经萃取，水洗、 干燥后经柱色谱分离纯化，得到2-(2-氯-5-酰胺苯基）吡啶（III);所述配体为N，N'_二 甲基乙二胺或三苯基膦；
[0014] (3)将2-(2-氯-5-酰胺苯基）吡啶（III)加入到体积浓度为10% -30%的质子 酸水溶液中，于90-100°C反应20-24小时，用稀碳酸钠水溶液中和，经萃取，干燥后经柱色 谱分1?纯化，得到2-(2-氯-5-氨基苯基）R比啶（IV);
[0015] (4)将2-(2-氯-5-氨基苯基）吡啶（IV)溶于第三种溶剂中，于0°C加入 2-氯-4-甲基砜苯甲酰氯，随后加入碱，升至室温反应5-8小时，经萃取，水洗，干燥后经柱 色谱分离纯化，得到2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基）苯基）-4-甲基砜苯基苯甲酰胺（V) 艮PErivedge;
[0016] 其反应式为：
[0017]
[0018] 第一种溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
[0019] 钌催化剂优选（4-甲基-异丙基苯）二氯化钌二聚体、（1，5-环辛二烯）二氯化 钌、格拉布催化剂、（1. 2. 3. 4. 5-五甲基环戊二烯）二氯化钌多聚体或三氯化钌。
[0020] 第一种铜催化剂优选氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜或 醋酸铜。
[0021] 第二种溶剂优选甲苯、1，4_二氧六环、异丙醇、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺。
[0022] 第二种铜催化剂优选氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。
[0023] 钯催化剂优选醋酸钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、（二茂铁）氯化钯、二（三苯基 膦）氯化钯或四（三苯基膦）氯化钯。
[0024] 酰胺类化合物中的酰胺类化合物为苯甲酰胺（R为苯基）、乙酰胺（R为甲基）、丙 酰胺（R为乙基）或苯乙酰胺（R为苄基）。
[0025] 第三种溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
[0026] 质子酸优选硫酸或盐酸；碱优选三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸钾。
[0027] 本发明具有操作简单，反应原料以及反应试剂易得，产物取代基类型多样，收率较 尚等优点。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。下面的实施例是为了使本领域的 技术人员能够更好理理解本发明，但并不对本发明作任何限制。
[0029]实施例1
[0030] 2-(2-氯-5-溴苯基）吡啶（II)的制备：
[0031]将 2-苯基吡啶（I，0?155g，I.Ommol)，N-溴代丁二酰亚胺（NBS，0?356g，2.Ommol) 溶于N，N-二甲基乙酰胺（DMA，5.OmL)中，加入钌催化剂（4-甲基-异丙基苯）二氯化 钌二聚体（31mg, 0. 05mmol,IOmol% )于80°C反应24小时后加入第一种酮催化剂醋酸 铜（44mg,0.2mmol，20mol%)和N-氯代丁二酰亚胺（从^,0.266区，2.〇1111]1〇1)，温度升至 120°C反应48小时。反应完毕后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥后经柱色谱分离纯化，得到 2-(2-氯-5-溴苯基）吡啶（11)0. 203g，收率76%。
[0032] 实验证明，本实施例的溶剂也可以使用N，N-二甲基甲酰胺。钌催化剂也可以使用 (1，5-环辛二烯）二氯化钌、格拉布催化剂、（1. 2. 3. 4. 5-五甲基环戊二烯）二氯化钌多聚 体或三氯化钌。加入钌催化剂后的反应温度也可以采用70°C反应28小时或100°C反应20 小时。第一种铜催化剂也可以使用氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚 铜。加入第一种铜催化剂和NCS后的