一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，首先无水甲苯、2-氯丙酰氯和无水三氯化铝反应生成1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮，然后1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮与新戊二醇、对甲苯磺酸反应生成2-对甲苯基丙酸，最后2-对甲苯基丙酸与溴素反应生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。本发明合成的2-(4-溴甲基苯基)丙酸质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【专利说明】一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及药品制造领域，具体是一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法。
【背景技术】
[0003] 2- (4-溴甲基苯基）丙酸，是合成非甾体抗炎镇痛药洛索洛芬钠（日本三共公司开 发上市)的关键中间体。洛索洛芬钠，中文别名：2-[4-(2_氧代环戊烷-1-基甲基）苯基] 丙酸钠二水合物，可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、 手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其成 本低，收率高。
[0005] 本发明的技术方案为： 一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，包括如下步骤： (1 )、首先将无水三氯化铝和无水甲苯加入到反应容器中，然后冷却到〇 -5°C，于搅拌 下滴加2-氯丙酰氯，滴加完毕于0-5°C搅拌反应8h，反应结束后，将反应物倒入冰水中，分 出有机层，有机层洗涤、减压蒸馏，冷却至KTC，析出固体，加入石油醚，搅拌、过滤、干燥，得 1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮； (2) 、将步骤（1)制得的1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮连同1，2-二氯乙烷、新戊二醇和对 甲苯磺酸加入到反应容器中搅拌，在回流状态下反应28-32小时，反应结束后，反应液冷却 降至室温，加水分层、提取，有机层洗涤后加入氧化锌，在温度60- 70°C下保持3小时，然后 温度逐渐升高，4小时后达到150°C，再持续反应2小时，反应结束后，补加1，2-二氯乙烷， 再滴加氢氧化钠，加热回流4小时，反应结束后，降温至68-72°C，加水搅拌、分液，有机层洗 涤、调PH=I- 2,析出油状物，分出有机层，经干燥和减压蒸馏得2-对甲苯基丙酸； (3) 、先将步骤（2)制得的2-对甲苯基丙酸和氯仿加入到反应容器中搅拌，然后冷却到 KTC，在150W钨灯泡照射下，滴加溴素，滴加结束后，继续搅拌至反应液无色，反应液过滤， 滤饼洗涤至洗液无油珠，最后干燥，得2-(4-溴甲基苯基）丙酸。
[0006] 所述的步骤（1)中无水甲苯、2-氯丙酰氯和无水三氯化铝的质量比为1 :0. 26- 0. 27 :0. 3 -0. 4。
[0007] 所述的步骤（2)中1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮、新戊二醇、对甲苯磺酸、氧化锌和 氢氧化钠的质量比为 I :1.16 - L 18 :0.06- 0.07 :0.35- 0.4
[0008] 所述的步骤（3)中2-对甲苯基丙酸、氯仿和溴素的质量比为I :0.95 - I :2. 1- 2. 2。
[0009] 所述的步骤（3)制得的2-(4-溴甲基苯基）丙酸用石油醚和乙酸乙酯重结晶，再 烘干，得2-(4-溴甲基苯基）丙酸精品。
[0010] 本发明的优点： 本发明合成的2-(4-溴甲基苯基）丙酸质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本 低。
【具体实施方式】
[0011] 一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，包括如下步骤： (1 )、首先将320g无水三氯化铝和I. IL无水甲苯加入到反应容器中，然后冷却到0- 5°C，于搅拌下滴加254g 2-氯丙酰氯，2h内滴毕，滴加完毕于0 - 5°C搅拌反应8h，反应结 束后，将反应物倒入750ml冰水中，分出有机层，水层用150ml X 3甲苯提取，有机层合并，依 次用200ml饱和食盐水、500ml水洗涤，减压蒸馏回收溶剂后，，冷却至KTC，析出固体，加入 少量石油醚（30- 60°C)，搅拌、过滤、干燥，得白色结晶性粉末一 1-对甲苯基-2-氯-1-丙 酮：
【权利要求】
1. 一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：包括如下步骤： (1 )、首先将无水三氯化铝和无水甲苯加入到反应容器中，然后冷却到〇 -5°C，于搅拌 下滴加2-氯丙酰氯，滴加完毕于0-5°C搅拌反应8h，反应结束后，将反应物倒入冰水中，分 出有机层，有机层洗涤、减压蒸馏，冷却至l〇°C，析出固体，加入石油醚，搅拌、过滤、干燥，得 1- 对甲苯基-2-氯-1-丙酮； (2) 、将步骤（1)制得的1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮连同1，2-二氯乙烷、新戊二醇和对 甲苯磺酸加入到反应容器中搅拌，在回流状态下反应28-32小时，反应结束后，反应液冷却 降至室温，加水分层、提取，有机层洗涤后加入氧化锌，在温度60- 70°C下保持3小时，然后 温度逐渐升高，4小时后达到150°C，再持续反应2小时，反应结束后，补加1，2-二氯乙烷， 再滴加氢氧化钠，加热回流4小时，反应结束后，降温至68-72°C，加水搅拌、分液，有机层洗 涤、调pH=l- 2,析出油状物，分出有机层，经干燥和减压蒸馏得2-对甲苯基丙酸； (3) 、先将步骤（2)制得的2-对甲苯基丙酸和氯仿加入到反应容器中搅拌，然后冷却到 10°C，在150W钨灯泡照射下，滴加溴素，滴加结束后，继续搅拌至反应液无色，反应液过滤， 滤饼洗涤至洗液无油珠，最后干燥，得2-(4-溴甲基苯基）丙酸。
2. 根据权利要求1所述的一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所 述的步骤（1)中无水甲苯、2-氯丙酰氯和无水三氯化铝的质量比为1 :0. 26- 0. 27 :0. 3- 0? 4。
3. 根据权利要求1所述的一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所 述的步骤（2)中1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮、新戊二醇、对甲苯磺酸、氧化锌和氢氧化钠的 质量比为 1 :1. 16-1.18 :0.06- 0.07 :0.35- 0.4
4. 根据权利要求1所述的一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所 述的步骤（3)中2-对甲苯基丙酸、氯仿和溴素的质量比为1 :0.95 - 1 :2. 1 - 2. 2。
5. 根据权利要求1所述的一种2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤（3)制得的2-(4-溴甲基苯基）丙酸用石油醚和乙酸乙酯重结晶，再烘干，得 2- (4-溴甲基苯基）丙酸精品。
【文档编号】C07C57/58GK104447284SQ201410713680
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月2日 优先权日:2014年12月2日
【发明者】杨会来, 毛杰, 孙学喜 申请人:千辉药业（安徽）有限责任公司