一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于药物学领域，具体涉及一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其药物组合物，制备方法，以及其在制备治疗糖尿病及糖脂代谢紊乱的药物中的用途，尤其是在制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物的用途。本发明所述的化合物具有显著的降血糖及调节糖脂代谢活性的功能。其中，所述含氮杂环链接的苯丙酸类化合物具有如下通式I所示的结构：
【专利说明】一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备 方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学领域，具体涉及一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物 学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其药物组合物，制备方法，以及其在制备治疗 糖尿病及糖脂代谢紊乱的药物中的用途，尤其是在制备治疗II型糖尿病的药物的用途。上 述化合物具有显著的降血糖及调节糖脂代谢活性的功能。
【背景技术】
[0002] 众所周知，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后位列第三的严重威胁人类健康的慢 性疾病。2011年世界卫生组织的报告指出全世界有3. 66亿人罹患糖尿病。在我国，糖尿病 患者总人数已超过9000万，并且每年还以350万至400万人的幅度递增。鉴于目前严峻的 形势，开发新型治疗糖尿病的药物是非常有必要的。
[0003] 糖尿病按照病因、临床表现和并发症的不同分为I型和II型糖尿病。I型糖尿病 的特征是缺乏胰岛素分泌能力，称为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)，II型糖尿病则是由于自 身无法有效利用胰岛素造成，称为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM)。II型糖尿病患者占全 球糖尿病总数的90%以上。II型糖尿病的糖尿病的发病机制复杂，其基本特征是骨骼肌、肝 脏、脂肪等组织对胰岛素产生抵抗。病程早期患者胰岛β细胞可代偿性分泌胰岛素以抵消 胰岛素作用的缺陷，从而维持机体正常的血糖水平。然而，随着病程的发展，胰岛β细胞胰 岛素分泌功能不足，患者的代偿机制崩溃，导致机体血糖水平异常升高，进而产生体内糖脂 代谢紊乱发生II型糖尿病。
[0004] 鉴于目前糖尿病的发病形势严峻，开发治疗糖尿病的药物迫在眉睫。目前针对糖 尿病的新药研发主要集中在两方面。一方面，药物开发者期待在现有作用靶点的基础上寻 找更加有效和低毒的新一代药物；另一方面是积极研究糖尿病的发病机制，寻找与糖尿病 有关的新型靶点，并针对这些新靶点设计具有全新作用机制的、具有自主知识产权的新药。
[0005] GTP 蛋白稱联受体 40(GTP_binding protein coupling receptor40, GPR40)是一 个七次跨膜受体。在胰岛中表达丰富，另外在肠道系统中也有所表达。现有的研究结果显 示，这种跨膜受体可能与某些癌症、神经类疾病和代谢性疾病有关，尤其是糖尿病。研究发 现，各种形式的游离脂肪酸（free fatty acid, FFA)是GPR40的天然配体。FFA可以通过激 活胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。鉴于GPR40受体激动剂具有 葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌的优势，使其成为治疗糖尿病的潜在靶点。
[0006] 针对此靶标各大制药公司以及研究机构研究开发了多个系列的化合物。目前，已 经报道进入临床的化合物有三个，其中日本TAKEDA公司的化合物ΤΑΚ-875已经进入III期 临床实验，
[0007]
【权利要求】
1. 一种如下通式I所示的苯丙酸类化合物，或其药物学上可接受的盐、立体异构体或 其前药分子：
X为H、D或F ; 札和R2各自独立选自H、羟基、卤素、硝基烷基、卤代Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、 卤代Ci-Q烷氧基、C3-C1(l环烷基和含有选自S、0和N中的1至3个杂原子的3至10元杂 环基； R3 选自 Η ;齒素；羧基；C「C2Q 烷基；齒代 Ci-Q 烷基；-0Ra ;-N(Ra) S02Rb、-NRaRb ;-N(Ra) C(0)Rb ;-C(0)NRaRb ;-S02Ra ;-SRb ;用选自 CrC1(l 烷氧基、C3-C1Q 环烷基、-SR。、-S02R。、-NRcRd 或未取代或者被(^-(：6烷基、羟基或氧代基团取代的含有选自0、S和N中的1?3个杂 原子的3-8元杂环基中的取代基取代的烷氧基；和用烷氧基、C 3-C1(l环烷 基、-SR。、-S02R。或-NReR d 取代的 CfQ 烷基； 其中， Ra和Rb各自独立选自H、Q-C；烷基、C3-C8环烷基和未取代或者被Q-C；烷基或氧代基 团取代的含有选自〇、S和N中的1?3个杂原子的3-8元杂环基； R。和Rd各自独立地选自H、Q-Q烷基和未取代或者被烷基取代的含有选自0、S 和N中的1?3个杂原子的3-8元杂环基； R4选自H、羟基、卤素、Ci-Q烷基和卤代Q-Q烷基； R5选自H、卤素和烷基； 或者R4和R5连同和其相连的碳原子与苯环一起形成苯并5-8元杂环基，所述杂环上含 有选自0、N和S中的1?3个杂原子，且所述杂环基未被取代或者被烷基取代。
2. 根据权利要求1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其 前药分子，其中， X为H、D或F; 札和R2各自独立选自H、羟基、卤素、硝基烷基、卤代烷基、Q-C；烷氧基、卤 代烷氧基、C3-C8环烷基和含有至少一个氮原子的3至10元杂环基； R3 选自 Η ;卤素；羧基 烷基；卤代 CrC6 烷基；-0Ra ;-N(Ra)S02Rb ;-NRaRb ;-N(Ra) C (0) Rb ;-C (0) NRaRb ;-S02Ra ;-SRb ;用选自 CrC4 烷氧基、C3-C8 环烷基、-SR。、-S02Rc、-NRcRd 或 未取代或者被q-C；烷基、羟基或氧代基团取代的含有选自0、S和N中的1?3个杂原子的 3-6元杂环基中的取代基取代的Q-C；烷氧基；和用Q-C；烷氧基、C 3-C8环烷基、-SRo-SC^R。 或-NR。％取代的烷基； R4选自H、羟基、齒素、Q-C；烷基和齒代烷基； R5选自H、卤素和CrQ烷基； 或者R4和R5连同和其相连的碳原子与苯环一起形成苯并5元杂环基，该5元杂环基含 有选自0、N和S中的1?2个杂原子，且未被取代或者被烷基取代。
3. 根据权利要求1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其 前药分子，其中， X为H、D或F; 札和R2各自独立选自H、羟基、卤素、硝基、&-(；烷基、卤代烷基、烷氧基、卤 代Ci_C4烧氧基、C3_C8环烧基和氮杂环丙烧-1-基； R3 选自 Η ;卤素；羧基 烷基；卤代 CrC6 烷基；-0Ra ;-N(Ra)S02Rb ;-NRaRb ;-N(Ra) C(0)Rb ;-C(0)NRaRb ;-S02Ra ;-SRb ;用选自 CrC4 烷氧基、C3-C6 环烷基、-5艮、-502艮、-殿儿、或 未取代或者被q-C；烷基、羟基或氧代基团取代的含有选自0、S和N中的1?3个杂原子的 3-6元杂环基中的取代基取代的烷氧基；和用烷氧基、C 3-C6环烷基、-SR。、S02R。 或NR。％取代的Q-C；烷基； Ra和Rb各自独立选自H、Q-C；烷基、C3-C6环烷基和未取代或者被烷基或氧代基 团取代的含有选自〇、S和N中的1?3个杂原子的3-6元杂环基； R。和Rd各自独立地选自H、烷基和未取代或者被烷基取代的含有选自0、S 和N中的1?3个杂原子的3-6元杂环基； R4和R5连同和其相连的碳原子与苯环一起形成
4. 根据权利要求1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其 前药分子，其中，其具有下通式II或通式III所示的结构：
其中，X、札?R5的定义与上权利要求1中的定义相同； 以及在通式III中，Z为N时，R6为Η或烷基；当Z为0或S时，R6不存在。
5. 根据权利要求1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其 前药分子，其具有如下结构：
6. 根据权利要求1所述的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其 前药分子，所述药学上可接受的盐为通式I所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石 酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的盐，或与所述酸成酯或酰胺后再与无 机碱形成的盐。
7. -种制备权利要求1所述的苯丙酸类化合物的方法，其由如下方法之一制备： 方法一：如下面反应式1所示：
步骤1 :将R4取代的对溴苄醇1和丙烯酸乙酯2经过Heck反应得到中间体3,将双键 还原得到中间体4,再经过溴化反应把苄醇变成苄溴得到中间体5 ; 步骤2 :将中间体5和底物6经过亲核取代反应得到中间体7 ; 步骤3 :中间体7和
经过Suzuki反应偶联得到中间体8，再将中间体 8经过水解反应得到产物9 ; 方法二：如下面反应式2所示：
步骤1 :化合物17或20和底物6经过亲核取代反应得到化合物21，其中化合物17中， Z为0或S，R6不存在；以及化合物20中，Z为N，R6为Η或Q-C；烷基； 步骤2 :化合物21和
2经过Suzuki反应偶联得到中间体22,再将中间体22 经过水解反应得到产物23 ; 优选地，所述化合物17和20通过如下方法制备的：
反应式3 步骤1 :将化合物10的羟基用保护剂保护得到化合物11，然后和氯乙酰氯经过傅克反 应得到化合物12,所述保护剂为乙酸酐、乙酰氯或乙酰溴； 步骤2 :化合物12经过分子内亲核取代反应得到化合物13,然后和witting试剂经过 witting反应得到化合物14 ; 步骤3 :化合物14经氢化还原反应得到化合物15， 当Z=0或S时，化合物15经水解反应得到化合物16,化合物16经过溴化反应，然后再 滴加入无水乙醇经过酯化反应得到化合物17 ; 步骤4 :当Z=NH时，化合物15和R7I经烷基化反应得到化合物18,化合物18经水解反 应得到化合物19,化合物19经过溴化反应，然后再滴加入无水乙醇经过酯化反应得到化合 物20 ; 其中，馬为(^-(：6烷基； 在反应式1?3中，札?R5、X的定义与在权利要求1中的定义相同。
8. -种药物组合物，其包含治疗有效量的通式I所示的苯丙酸类化合物、其药学上可 接受的盐、立体异构体或其前药分子和药学上可接受的辅料。
9. 根据权利要求1所述的苯丙酸类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、其前 药分子在制备糖脂代谢紊乱的药物中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，所述糖脂代谢紊乱为糖尿病。
【文档编号】A61K31/4436GK104109115SQ201310132684
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月16日 优先权日:2013年4月16日
【发明者】胡有洪, 冷颖, 李德文, 宁萌萌 申请人:中国科学院上海药物研究所