洛索洛芬钠倍半水合物晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种洛索洛芬钠倍半水合物晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 洛索洛芬钠：中文别名为2-[4-(2_氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物， 英文名称：Loxoprofen Sodium，分子式为Ci5Hi7〇3Na · 2H2〇,分子量为304.32，CAS号为 80382-23-6〇
[0003] 洛索洛芬钠属于苯丙酸类非留体消炎药，与临床上同类药物相比，其特点主要体 现在:更强（临床效果好）、更快（口服30分钟血浆浓度即达峰值）、更安全(glj作用小）；另一 类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的 抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。洛索洛芬 钠是日本三共株式会社首先研制，于1999年专利保护到期。该品已列入国家九五和2010年 新品开发推荐试制品种之一。
[0004] 洛索洛芬钠为前体药物，其作用机理为抑制前列腺素合成作用，其作用点为环氧 合酶。口服洛索洛芬钠时，以胃粘膜刺激作用较弱的未变化体状态，由消化道吸收，其后迅 速变换成强力抑制前列腺素生物合成作用的活性代谢产trans-OH体（SRS配位）而发挥镇 痛、抗炎及解热作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的提供了一种洛索洛芬钠倍半水合物晶型，该晶型具有稳定性高，制 备方法简单的优点。
[0006] 本发明洛索洛芬钠倍半水合物晶型，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱 图谱在3.1、7.7、13.1、17.5、22.8、25.5和28.9处有特征吸收峰。
[0007] 本发明中，2Θ值的测定使用Cu-Κα光源，精度为±0.2°，因此，上述"X-射线粉末衍 射图特征吸收峰反射角的2Θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0008] 本发明的另一目的是公开了洛索洛芬钠倍半水合物晶型的制备方法。
[0009] 本发明制备方法包括如下步骤：
[0010] (1)将洛索洛芬钠原料药加入乙醇、丙酮和去离子水(Van: V·: V水=1: 2 :0.4~ 〇. 6)加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液；
[0011] (2)加活性炭脱色，过滤，滤液降温至30°C~40°C析晶1小时，降温到0°C~5°C，养 晶3~6小时；
[0012] (3)过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体；
[0013] ⑷将上述步骤⑶得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥6小时以上， 得到所述洛索洛芬钠倍半水合物晶型。
[0014] 本发明得到的洛索洛芬钠倍半水合物，该晶型具有稳定性高，制备方法简单，反应 容易控制，副反应作用少的优点。
【附图说明】
[0015] 图1是洛索洛芬钠倍半水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱
[0016] 图2是洛索洛芬钠倍半水合物晶型热重分析图
【具体实施方式】
[0017] 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限 于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利 要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
[0018] 实施例1
[0019] 洛索洛芬钠倍半水合物晶型的制备
[0020] 取洛索洛芬钠原料药30g，加入乙醇50ml，丙酮100ml，去离子水20ml，加热回流形 成55 °C~65 °C下的饱和溶液;加活性炭0.03g脱色30min，趁热过滤，然后将滤液控制温度在 30°C~40°C析晶1小时，继续降温至0°C~5°C，养晶6h。过滤，用乙醇20ml淋洗，在30°C~35 °(：真空干燥6小时，即得白色微晶粉末26.6g，收率88.5%。
[0021] 用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱 在3.1、7.7、13.1、17.5、22.8、25.5和28.9处有特征吸收峰。
[0022]元素分析：
[0023] 实测值：C 61.02%、H 6.87%、Na 7.75%、0 24.37%。
[0024] 理论值：C 61.00%、H 6.84%、Na 7.79%、0 24.38%。
[0025] 兀素分析结果与理论值基本一致，其分子式为CisHnCbNa · 1.5H2〇。
[0026] 采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热重分析仪，热重分析试验表 明，结果如图2所示，结晶水含量为9.192wt %，与理论值含1.5个结晶水(理论值9.15wt % ) 的结果在误差范围之内。
[0027] 与市售洛索洛芬钠二水合物（梯希爱化成工业发展有限公司）、按照专利 CN201310301469.4方法制得的洛索洛芬钠二水合物晶型进行X-射线粉末衍射谱图谱对比 发现，现有技术洛索洛芬钠二水合物在附图1所示的3.1、7.7、13.1、17.5、22.8、25.5和28.9 处没有特征吸收峰。
[0028] 实施例2
[0029] 洛索洛芬钠倍半水合物晶型的制备
[0030] 取洛索洛芬钠原料药30g，加入乙醇100ml，丙酮200ml，去离子水60ml，加热回流形 成55 °C~65 °C下的饱和溶液;加活性炭3g脱色30min，趁热过滤，然后将滤液控制温度在30 。(:~40°C析晶1小时，继续降温至0°C~5°C，养晶3h。过滤，用乙醇20ml淋洗，在30°C~35°C 真空干燥6小时，即得白色微晶粉末27. lg，收率90.3%。
[0031] 用粉末X射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱与图1 一致。
[0032] 实施例3
[0033]洛索洛芬钠倍半水合物晶型的稳定性试验
[0034]本实验按照中国药典2010版第二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导 原则进行，加速试验条件:温度40 °C ± 2°C，相对温度75 % ± 5 %。长期试验条件:25 °C ± 2 °C， 相对温度60% ±10%。试验结果见表1。
[0035] 表1洛索洛芬钠倍半水合物晶型的稳定性试验结果
[0036]
[0038]其中，样品1是实施例1产品；
[0039]样品2是实施例2产品；
[0040]样品3是参照专利CN201310301469.4方法制得的洛索洛芬钠二水合物晶型；
[0041]样品4是市售洛索洛芬钠二水合物原料药，产自梯希爱化成工业发展有限公司（上 海)。
[0042]将样品1、样品2存放24个月后，测定样品1、样品2的XRPD与图1 一致，说明本发明制 备得到的晶型具有良好的稳定性。
【主权项】
1. 一种式I所示洛索洛芬钠的倍半水合物晶型，其特征在于所述晶型以2θ±〇. 2°衍射 角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在3.1、7.7、13.1、17.5、22.8、25.5和28.9处有特征吸收 峰。U :.)2. 如权利要求1所述洛索洛芬钠倍半水合物晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所 示的X-射线粉末衍射谱图。3. 如权利要求1所述的洛索洛芬钠倍半水合物晶型的制备方法，其特征在于，所述制备 方法包括如下步骤： (1)将洛索洛芬钠原料药加入乙醇、丙酮和去离子水(Vat?: Vrai: V水=1: 2:0.4~0.6)加 热回流溶解配成饱和或过饱和溶液； ⑵加活性炭脱色，过滤，滤液降温至30°C~40°C析晶1小时，降温到0°C~5°C，养晶3~ 6小时； (3) 过滤，用乙醇进行淋洗，得到白色固体； (4) 将上述步骤(3)得到白色固体置于真空干燥箱，体系抽真空，干燥6小时以上，得到 所述洛索洛芬钠倍半水合物晶型。
【专利摘要】本发明公开了非甾体类抗炎镇痛药洛索洛芬钠倍半水合物晶型及其制备方法。本发明得到的洛索洛芬钠倍半水合物，含有一个半结晶水，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在3.1、7.7、13.1、17.5、22.8、25.5和28.9处有特征吸收峰，该晶型具有稳定性高，制备方法简单，反应容易控制，副反应作用少的优点。
【IPC分类】C07C51/43, C07C59/86
【公开号】CN105601500
【申请号】CN201610125940
【发明人】孙松, 李冬冬, 王强
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年3月7日