专利名称：2－(4－异丁苯基)丙酸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服或注射(非肠胃道)用的含2-(4-异丁苯基)丙酸和碱性氨基酸，更具体说此氨基酸是精氨酸的药物组合物。
背景技术：
2-(4-异丁苯基)丙酸，其国际非专利商标名为布洛芬(ibuprofen)，是一种周知的抗炎症物，分子量为206.28，具有以下化学结构式 (Merck Index 12th ed。，n4925，p 839)。自从最初于20世纪60年代获得专利后，布洛芬现在市场上已是非专利品，以商标名Motrin、Advil、和Nuprin用于治疗疼痛、炎症和发烧。
布洛芬作为两种对映体，(R)布洛芬和(S)布洛芬的外消旋混合物(RS-布洛芬)不难购得。即使只是(S)对映体才是生物活性形式，但大多数制品含该外消旋混合物因为(R)对映体在体内可转变为活性(S)形式。为简化起见，本文以下术语“布洛芬”用于指(R)对映体、(S)对映体或外消旋物之任何一种。
许多氨基酸包括精氨酸可获得其D型和L型两种，为简化起见，本文以下术语“精氨酸”指D或L型精氨酸、或D-精氨酸和L-精氨酸的混合物。精氨酸分子量为174.20。
虽然布洛芬较其它止痛剂如阿斯匹林和扑热息痛有许多优点，但它在水中非常难溶。因此，布洛芬的某些剂型，特别是口服或注射液很难开发。几个美国专利都强调了这个问题。
例如美国专利4,309,421描述了适合用于肠胃道外给药的布洛芬和磷脂的水溶复合物。美国专利4,859,704和4,861,797描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬碱金属盐的合成。
其它美国专利谈了这个问题，用碱性氨基酸制备布洛芬盐作为活性药物成分，然后溶解此盐产生液体剂型。
例如，美国专利5,200,558描述了各种剂型中包括可注射溶液中，作为L和D氨基酸包括精氨酸的盐后，S(+)布洛芬的止痛作用提高。美国专利4,279,926描述采用丙酸的碱性氨基酸盐可减轻疼痛和治疗炎症疾病。相似地，美国专利5,463,117描述用碱性氨基酸制备布洛芬的盐。最后，美国专利6,005,005描述了口服用含布洛芬和精氨酸的液体组合物。
然而上述专利所述的方法具有缺点，即需要配成盐然后溶解，但在产生该剂型前必须分离和测试盐。此外，这些方法产生的布洛芬制剂中氨基酸与布洛芬的摩尔比至少是1∶1。若在生产此剂型前不必形成盐并分离和测定此盐从而节约成本和开发费用，将会从中受益。大多数情况下若在最大程度减少了治疗产品中的非活性成份包括盐的量，从而尽可能降低了潜在的副作用，也将从中受益。另外，对于注射用制品，若制成pH值类似于血液(pH7.4)的布洛芬液体剂型是受益的。最后，口服和注射制品若具有类似的药物动力学而可最大程度减少剂量调整的需要，将是受益的。
发明概述本发明在药物制造过程中利用精氨酸来溶解布洛芬，代替采用盐形式的布洛芬。这样本发明的一实施方案是含有精氨酸和布洛芬水溶液的一种药物组合物，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1。本发明的另一实施方案是制造含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物的方法，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1。本发明的其它实施方案涉及通过布洛芬缓解治疗疼痛、炎症、发热、和/或其它疾病的方法，此方法是给予含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1。
附图
简要说明此图显示口服和静脉给予400mg布洛芬后的血浆浓度-时间曲线。
发明详述本发明人发现将精氨酸与布洛芬混合，其摩尔比以最大程度减少溶解布洛芬所需的精氨酸量为准，可产生布洛芬的液体组合物。
这样本发明的一实施方案是含有精氨酸和布洛芬水溶液的一种药物组合物，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1。本发明的另一实施方案中，精氨酸与布洛芬的摩尔比为约0.10∶1-0.999∶1。本发明的其它实施方案中，精氨酸与布洛芬的摩尔比为约0.92∶1或0.60∶1或0.99∶1。
本发明人还发现制造含精氨酸与布洛芬摩尔比不到1∶1的水溶液的药物组合物的方法。其中，该方法包括以下步骤将精氨酸加入水中并混合直到精氨酸溶解形成精氨酸溶液，将布洛芬加入精氨酸溶液并混合直到布洛芬溶解形成精氨酸与布洛芬的水溶液，任选地加入足量的水以产生所需浓度的布洛芬，和任选地用标准方法如过滤或离心分离任何沉淀物。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2微米的滤膜。可用本领域已知技术调节所得溶液的pH值以达到所需的pH，例如类似于血液的pH。最后，进行末尾除菌或冻干所得溶液。
本发明人还发现通过布洛芬缓解治疗选自疼痛、炎症、发热、和/或其它疾病的方法，此方法是给予含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1。布洛芬可缓解的其它疾病包括但不限于开放性导管动脉炎和某些类型的癌。该药物组合物可注射(静脉内或肌肉内)或口服给药。此药物组合物的剂量范围为其中布洛芬约5-1000mg，可由本领域正规技术人员确定。一实施方案中，此药物组合物中的布洛芬剂量为约100-800mg。另一实施方案中，此药物组合物中的布洛芬剂量为约400mg。另一实施方案中，此药物组合物中的剂量为约5-10mg/kg。还有一实施方案中，此药物组合物的剂量约7.5mg/kg。
以下实施例提供了上述发现的具体实施方式
，但它们不代表本发明的整个范围。实施例中用的布洛芬和精氨酸是美国药典级，但也可采用其它药学上可接受的物料。
实施例1将8.2kg的精氨酸加入约80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入10.0kg的布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，产生摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为0.92∶1的100mg/ml溶液。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2微米滤膜。所得溶液pH值为约7.4，可按需要调节至略高或略低的pH。可最后进一步除菌该溶液以最大程度减少产品未除菌的可能性。
实施例2采用较低量的精氨酸和布洛芬可制备较低浓度的布洛芬。将41g的精氨酸加入约80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入50g的布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，产生摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为0.92∶1的0.5mg/ml溶液。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2微米滤膜。可调节所得溶液pH值达到所需的pH。
实施例3可采用较低浓度的精氨酸来制备布洛芬溶液。将3.8kg的精氨酸加入约80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入7.5kg的布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，产生摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为0.60∶1的75mg/ml溶液。可使产物通过0.2微米滤膜得到澄清无色溶液。可调节所得溶液pH值达到所需的pH。
实施例4可采用较高浓度的精氨酸来制备布洛芬溶液。将8.43g的精氨酸加入约80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入10g布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，产生摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为0.99∶1的100mg/ml溶液。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2微米滤膜。可调节所得溶液pH值达到所需的pH。
实施例5将43.84kg的精氨酸加入约45升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入5.62kg的布洛芬并混合直到溶解。所得溶液pH值为约7.4，但可按需要调节达到略高或略低的pH。在所得溶液中加入足量的水至56.2升，产生摩尔比(精氨酸∶布洛芬)为0.92∶1的100mg/ml溶液。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2微米滤膜。可最后除菌该溶液以确保该产品无菌。
实施例6在尝试证明静脉输注如实施例5所述用精氨酸溶解的布洛芬60分钟和口服布洛芬(以AdvilLiqui-Gels形式)之间的药物动力学相似中，志愿者接受口服或静注布洛芬产品的一次口服剂量或静注剂量(200mg、400mg或800mg)在与起始剂量相关的指定时间收集血液样品并测定血浆布洛芬浓度。计算以下药物动力学参数Cmax(最大浓度)、AUC0-12(起始时间至12小时曲线下的面积)、AUC0-∞((起始时间至无限时曲线下的面积)、Tmax(最大浓度的时间)、Kel(消除常数)和和、t1/2(半衰期)。根据血浆浓度数据进行统计学分析并根据所检测的三种剂量的各剂量计算出12个病人的药物动力学参数。
口服和静注给予布洛芬所见的血浆浓度-时间曲线非常相似。附图中显示了400mg口服和静注剂量的浓度-时间数据说明了此结果。根据布洛芬的浓度-时间数据，计算出以下药物动力学参数(表1)表1口服和静注给予布洛芬后的药物动力学参数
所示数据为平均值±标准差分析了口服和静脉注射给药后布洛芬药物动力学的线性特征。结果表明静注和口服布洛芬二者的AUC0-12、AUC0-∞(和Cmax均恰当地以剂量的线性方式增加。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有精氨酸和布洛芬的水溶液，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸和布洛芬的水溶液最后经过除菌处理。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸和布洛芬的水溶液被冻干。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，布洛芬是(RS)-布洛芬。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，布洛芬是(S)-布洛芬。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸是L-精氨酸。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸是D-精氨酸。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为约0.10∶1-约0.999∶1。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92∶1。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.60∶1。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.99∶1。
12.一种制备含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物的方法，该方法包括将精氨酸溶于水形成精氨酸溶液，并将布洛芬溶于精氨酸溶液形成精氨酸和布洛芬的水溶液，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为约0.1∶1-约0.999∶1。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92∶1。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.60∶1。
16.如权利要求12所述的方法，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.99∶1。
17.如权利要求12所述的方法，其特征在于，该方法还包括精氨酸和布洛芬水溶液最后经过除菌处理。
18.如权利要求12所述的方法，其特征在于，该方法还包括最后冻干精氨酸和布洛芬水溶液。
19.如权利要求12所述的方法，其特征在于，布洛芬是(RS)-布洛芬。
20.如权利要求12所述的方法，其特征在于，布洛芬是(S)-布洛芬。
21.如权利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸是L-精氨酸。
22.如权利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸是D-精氨酸。
23.一种通过布洛芬缓解治疗选自疼痛、炎症、发热、和/或其它疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的病人有效量的精氨酸和布洛芬的水溶液，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为约0.10∶1-约0.999∶1。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92∶1。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.60∶1。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.99∶1。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，给药通过静脉内注射给予。
29.如权利要求23所述的方法，其特征在于，给药通过肌肉内注射给予。
30.如权利要求23所述的方法，其特征在于，给药为口服给予。
31.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述有效量为约100mg-约800mg的布洛芬。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述有效量为约400mg的布洛芬。
33.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述有效量为约7.5mg/kg的布洛芬。
34.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是疼痛。
35.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是炎症。
36.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是发热。
全文摘要
本发明提供一种含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1，以及提供制备此组合物的方法。本发明还提供治疗布洛芬能缓解的选自疼痛、炎症、发热和/或其它疾病的方法，该方法包括给予含精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1。
文档编号A61K47/16GK1585635SQ01823764
公开日2005年2月23日 申请日期2001年11月2日 优先权日2001年11月2日
发明者L·帕维利夫 申请人:坎伯兰医药品股份有限公司