专利名称：制备苯基丙酸类化合物的纯对映体的方法
技术领域：
本发明涉及制备选自异丁苯丙酸和氟联苯丙酸的苯基丙酸类化合物的基本上纯的对映体及其可药用盐，特别是它们的α-甲基苄胺盐、赖氨酸盐和钠盐。
化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸的异丁苯丙酸和化学名称为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸的氟联苯丙酸是具有抗炎、解热和止痛活性的众所周知的药物。异丁苯丙酸和氟联苯丙酸的已知应用包括治疗在肌与骨骼疾病(例如风湿性疾病)中的疼痛和炎症，以及治疗在各种其它疾病中的疼痛，例如头痛、神经痛和痛经。
异丁苯丙酸和氟联苯丙酸都含有单独一个位于不对称取代的碳原子处的手性中心，因此它们都以两种对映体形式存在。已知S(+)-异丁苯丙酸是活性药剂，而R(-)-异丁苯丙酸在人体内可以部分地转化成S(+)-异丁苯丙酸。已知S(+)-氟联苯丙酸也是活性药剂。R(-)-氟联苯丙酸在人体内不转化成(S)-对映体，尽管R(-)-氟联苯丙酸被认为只有止痛活性(国际专利申请WO92/04018[Paz])。异丁苯丙酸和氟联苯丙酸此前曾以外消旋混合物的形式销售。然而在某些情形下只给药基本上一种对映体可能有利。因此需要提供改进的制备方法，使产品中富集着苯基丙酸(选自异丁苯丙酸和氟联苯丙酸)中所希望要的那种对映体。
欧洲专利申请0362476(PaZ)叙述了通过将非对映的盐在极性溶剂中选择性结晶，分离出芳基丙酸类化合物的对映体形式。该文提到了使用极性溶剂比非极性溶剂有利，但是没有提到使用本发明方法中的特殊的溶剂混合物。
美国专利5，015，764(Manimaran)涉及脂族羧酸类(包括异丁苯丙酸和氟联苯丙酸)的制备，其作法是用一种手性有机碱处理它们的盐溶液以便选择性地沉淀溶性较小的非对映异构体。该专利没有提到使用在本发明方法中使用的特殊的溶剂混合物。
欧洲专利申请0437369叙述了(S)-异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐的制备，其作法是在含水的有机溶剂混合物中用等摩尔量的(S)-赖氨酸与外消旋的异丁苯丙酸接触，从混合物中分离出任何悬浮的固体，将透明的混合物冷却，直到它对于(R)-异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐和(S)-异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐都过饱和，将此过饱和溶液与(S)-异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐的浆体接触，并分离出所形成的晶状的(S)-异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐。
国际专利申请WO92/20334(Boots)叙述了(S)-异丁苯丙酸的钠盐的制备。
本发明提供了一种制备方法，其产物中富集着苯基丙酸(选自异丁苯丙酸和氟联苯丙酸)中所希望要的那种对映体，该方法包括以下步骤(a)拆分步骤，在该步骤中制备了其中富集所要的对映体的苯基丙酸的α-甲基苄胺盐，其作法是在作为溶剂的甲苯与甲醇的混合物中使α-甲基苄胺的一种对映体与苯基丙酸的基本上外消旋的混合物接触，基本上外消旋的苯基丙酸与α-甲基苄胺的摩尔比约为1∶0.25至约1∶1;
(b)重结晶步骤，在该步骤中将所形成的富集的盐自甲醇和甲苯的混合物中重结晶，以便使所要的对映体在苯基丙酸的α-甲基苄胺盐中进一步富集;
(c)任选的释出步骤，在该步骤中从重结晶的盐中释出进一步富集了所要对映体的苯基丙酸;
(d)任选的制备盐步骤，在该步骤中分离出进一步富集了所要对映体的苯基丙酸的固体盐，此固体盐还可以任选地对所要对映体作进一步的对映体富集。
在本发明方法的优选实施方案中，所要的苯基丙酸对映体是(S)-对映体，而且(a)在拆分步骤中，所用基本上外消旋的苯基丙酸的(S)-α-甲基苄胺的摩尔比约为1∶0.35至约1∶0.8，例如约1∶0.4至约1∶0.6，在甲醇与甲苯的混合物中进行制备，其中甲苯占全部混合物体积的至少约50%，更优选约60%至约90%，最优选约70%至约80%;混合物的温度为约30℃到约70℃，优选约40℃至约60℃，以便形成过饱和溶液;例如当溶液冷却到温度为约-10℃至约30℃、优选约0℃至约5℃时，富集着苯基丙酸的(S)-对映体的苯基丙酸-(S)-α-甲基苄胺盐从过饱和溶液中结晶出来;
(b)在重结晶步骤中，优选的溶剂是甲醇和甲苯的混合物，其中甲苯占全部混合物体积的至少约25%，更优选约50%至约80%，最优选约60%至约70%;例如当溶液冷却到温度为约-10℃至约30℃、优选约0℃至约5℃时，进一步富集了苯基丙酸的(S)-对映体的苯基丙酸-(S)-α-甲基苄胺盐从溶液中结晶出来;
(c)在释出步骤中，将在重结晶步骤中得到的进一步富集了(S)型对映体的苯基丙酸(S)-α-甲基苄胺盐在与水不混溶的溶剂中酸化(例如用盐酸)，以得到释出的富含(S)型对映体的苯基丙酸在与水不混溶的溶剂中的溶液和(S)-α-甲基苄胺的盐(例如盐酸盐)的水溶液，由后者可以释出(S)-α-甲基苄胺，从而可以在以后的拆分步骤(a)中重新使用，例如将溶液碱化并将释出的碱萃取到甲苯中;
(d)任选在制备盐步骤中，由释出步骤(c)中得到的进一步富集(S)型对映体的苯基丙酸在与水不混溶的溶剂中的溶液可以用以下的一种或多种方法进一步处理(ⅰ)从溶液中结晶和分离出富集(S)型对映体的苯基丙酸固体;
(ⅱ)蒸馏除去溶剂，以得到可以在下面步骤(ⅴ)中使用的熔化物;
(ⅲ)当苯基丙酸是异丁苯丙酸时，将其与含钠的碱(例如氢氧化钠)的水溶液接触以形成异丁苯丙酸的钠盐的水溶液，将它从与水不混溶的溶剂中分离出来，然后水溶液用丙酮稀释，以便结晶出进一步富集(S)型对映体的异丁苯丙酸钠盐;以及(ⅳ)当苯基丙酸是异丁苯丙酸时，将其与(S)-赖氨酸和水接触，其中异丁苯丙酸与(S)-赖氨酸的摩尔比为1∶0.5至1∶1，以得到(S)-赖氨酸盐的水溶液，将它从与水不混溶的溶剂中分离出，然后向水溶液中加入乙醇，结晶出进一步富集了(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸。
上述步骤d(ⅰ)至d(ⅲ)的产物可以用在以下的一个或几个进一步的步骤中(ⅴ)将分离出以上步骤d(ⅰ)的固体或步骤d(ⅱ)的熔化物，在乙醇水溶液中与(S)-赖氨酸反应，其中苯基丙酸与(S)-赖氨酸的摩尔比为1∶0.5至1∶1，在结晶和分离后得到进一步富集(S)型对映体的苯基丙酸的(S)-赖氨酸盐;
(ⅵ)将上面步骤d(ⅲ)中进一步富集了(S)型对映体的异丁苯丙酸钠在与水不混溶的溶剂(例如庚烷)存在下酸化，以得到富集了(S)型对映体的异丁苯丙酸在与水不混溶的溶剂中的溶液，将其分离。然后结晶并分离出固体的富含(S)型对映体的异丁苯丙酸;和(ⅶ)将上面d(ⅲ)中的进一步富集(S)型对映体的异丁苯丙酸钠的水溶液在高温下(例如在60℃)酸化以形成熔化物，将它与水层分离，按上面(ⅴ)所述进行处理。
在本发明方法的更优选的实施方案中，苯基丙酸是异丁苯丙酸，所要的对映体是(S)型对映体。在这种更优选的实施方案中(a)拆分步骤中生成对映体纯度约80%-约90%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸(S)-α-甲基苄胺盐和第一母液，该母液包含富集(R)型对映体的异丁苯丙酸，将它用在外消旋步骤(e)中以形成基本上外消旋的异丁苯丙酸，此产物可以作为以后的拆分步骤(a)中使用的部分起始物加入;
(b)重结晶步骤中包含两个步骤(ⅰ)第一步重结晶步骤包含将拆分步骤(a)中生成的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺重结晶，以生成对映体纯度优选从约90%到约99.9%(重量)、更优选是从约94%到约99%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺，同时生成包含富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺的第二母液，其中的对映体纯度为约40%至约70%(重量)，更优选约40%至约60%(重量)，将第二母液作为在后面的拆分步骤(a)中使用的部分溶剂加入;和(ⅱ)第二步重结晶步骤包含将第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)中得到的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺重结晶，以得到基本上为纯对映体的(S)-异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺，其对映体纯度优选为约99%，同时得到包含富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺的第三母液，其对映体纯度约为85%至约95%(重量)，优选约88%至约95%(重量)，将第三母液作为在后面的第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)中使用的部分溶剂加入。
在本发明的最优选的实施方案中，将拆分步骤(a)中的第一母液进行共沸蒸馏，以便在基本上避免形成副产物的温度下大体上除掉所有的甲醇，馏出物作为部分溶剂重新用于以后的拆分步骤(a)中。在上述蒸馏后留下的残余物可以被酸化(例如用盐酸)，得到(S)-α-甲基苄胺盐(例如(S)-α-甲基苄胺盐酸盐)的水溶液和含富集(R)型对映体的异丁苯丙酸的有机相。随后将水溶液分离并碱化，以得到游离的(S)-α-甲基苄胺，将它萃取到甲苯中，作为拆分剂与在释出步骤中回收的(S)-α-甲基苄胺一起重新用于开始随后的拆分步骤(a)。包含富集(R)型对映体的异丁苯丙酸的有机相可以用任何已知的方法在外消旋步骤(e)中外消旋化，以形成基本上外消旋的异丁苯丙酸，它可以随后作为在后继拆分步骤(a)开始时使用的溶剂的一部分加入。
优选在本发明方法的各个步骤中，可以将其中不包含富集着所要对映体的苯基丙酸的母液通过用在本方法的前面的步骤中进行循环。将拆分步骤(a)和重结晶步骤(b)与外消旋步骤(e)和回收(S)-α-甲基苄胺拆分剂的步骤相结合，这具有避免处理各步骤产生的多股母液物流的优点，并且由于节省时间、能量和原材料而降低了生产成本。
在上述方法中的重结晶步骤，可以任选包括第三个和/或后继的重结晶步骤。
对这种优选的组合方法参照附图进行说明，其中
图1是本发明制造(S)-异丁苯丙酸的优选方法的流程图，其中的字母表示在上述方法中标以(a)、(b)(ⅰ)、(b)(ⅱ)、(c)、(d)和(e)的各个步骤;数字1到3分别表示第一至第三母液，数字4表示再循环的(S)-α-甲基苄胺，数字5表示再循环的外消旋异丁苯丙酸。在图1中，虚线代表再循环的物质，实线代表(S)-异丁苯丙酸沿箭头方向富集程度增高的物质。
拆分步骤(a)生成富集了(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺产物，用它作为第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)的起始物。拆分步骤(a)中的第一母液(1)通入到外消旋步骤(e)，由这里将外消旋的异丁苯丙酸(5)再循环以构成后继的拆分步骤(a)的部分起始物，并且回收的(S)-α-甲基苄胺(4)则再循环，以作为后继拆分步骤(a)的一部分拆分剂使用。由第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)得到的第二母液(2)则再循环用于后继的拆分步骤(a)中。第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)的产物进行第二步重结晶步骤(b)(ⅱ)以得到对映体纯度增高的(S)-异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺和第三母液，将该母液再循环利用，构成在后继的第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)中使用的溶剂的一部分。然后将第二步重结晶步骤(b)(ⅱ)中得到的产物用在释出步骤(c)中，以得到高对映体纯度的(S)-异丁苯丙酸。将释出步骤(c)中也同时释出的(S)-α-甲基苄胺(4)再循环利用，作为用于后继拆分步骤(a)的拆分剂的一部分。释出的(S)-异丁苯丙酸随后可以用在任选的制备盐步骤(d)中，以便形成含有甚至更高对映体纯度的(S)-异丁苯丙酸的盐(例如钠盐或(S)-赖氨酸盐)。
当苯基丙酸是异丁苯丙酸、所要的对映体是(S)-对映体时，上述方法的产物可以用来制备富集(S)型对映体的异丁苯丙酸的(S)-赖氨酸盐，其作法是使释出的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸与(S)-赖氨酸接触，优选与化学计量或更少的(S)-赖氨酸接触，以形成(S)型对映体进一步富集的异丁苯丙酸的(S)-赖氨酸盐，优选异丁苯丙酸与(S)-赖氨酸的摩尔比为约1∶0.5到约1∶1，更优选从约1∶0.5到约1∶0.95。释出的富集(S)对映体的异丁苯丙酸还可以与氢氧化钠接触以形成(S)型对映体进一步富集的异丁苯丙酸钠(参见例如国际专利申请WO92/20334)。
在本发明方法的另一优选的实施方案中给出了高对映体纯度的(S)-异丁苯丙酸及其盐。
出乎意料地还发现，富集(S)型对映体的氟联苯丙酸可以从甲苯中结晶出来，同时有效地除掉其它的对映体，形成高对映体纯度的(S)-氟联苯丙酸。
容易理解，如果需要制备R(-)-异丁苯丙酸、R(-)-氟联苯丙酸或它们的可药用盐，容易对以上的方法进行改良，用(R)-α-甲基苄胺代替(S)-α-甲基苄胺作为本发明方法的拆分步骤(a)中的拆分剂，同时对后继的步骤作相应的改良，从而制得(R)(-)-异丁苯丙酸、R(-)-氟联苯丙酸或它们的可药用盐。
现在用以下实施例说明本发明。
实施例1通过制备富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺使异丁苯丙酸拆分[拆分步骤(a)]将再循环使用的外消旋异丁苯丙酸(530千克)溶在甲苯(1335升)中，加入甲醇(900升)，将混合物在搅拌下加热到66℃。在3小时内加入再循环使用的(S)-α-甲基苄胺(247千克)在甲苯(200升)中的溶液，期间保持温度为65-70℃。混合物最后在搅拌下冷却到0-5℃，在此温度下搅拌1小时。过滤收集所要的产物，用甲苯(600升)洗涤。产物中含有富集(S)型对映体的异丁苯丙酸的(S)-α-甲基苄胺盐，对映体纯度为89.3%(重量)。保留母液用与实施例6中所述的类似方式进行处理。
实施例2富集(S)型对映体的异丁苯丙酸的(S)-α-甲基苄胺盐的重结晶步骤[重结晶步骤(b)]实施例2(a)[第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)]将按照与上面实施例1中所述的类似方式得到的对映体纯度为85.5%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺(635千克)、甲苯(598升)和再循环使用的第三母液(2350升，自下面的实施例2(b)得到，它包含富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺(214千克)和甲醇(800升))在67℃下搅拌、加热和溶解，然后冷却到最终温度为0℃至5℃。过滤收集所形成的固体。产物为富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺，对映体纯度为94.1%(重量)。
实施例2(b)[第二步重结晶步骤(b)(ⅱ)]按照与上述实施例2(a)中所述的第一步重结晶步骤相类似的方式，将对映体纯度为94.1%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺(629千克，按上面实施例2(a)中所述的类似方式得到)自甲苯(115升)与甲醇的混合物中重结晶，用甲苯(200升)洗涤，其对映体纯度为98.5%(重量)。
实施例2(a)和2(b)表明，在本发明方法的重结晶步骤中可以使富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺的对映体纯度显著提高。
实施例3(a)富集(S)型对映体的异丁苯丙酸在甲苯溶液中的释出[释出步骤(c)]将富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺盐(485千克，按以上实施例2(b)中所述方法制备)、甲苯(814升)、水(300升)和比重1.18的浓盐酸(170千克)搅拌30分钟。将包含(S)-α-甲基苄胺盐酸盐的下层含水层分离，与下面实施例6中所述的含水母液合并，然后按上面实施例1中所述进行再循环使用。用水(100升)洗涤包含富集(S)型对映体的异丁苯丙酸的甲苯溶液的上层，得到920千克溶液，其中含有300千克对映体纯度为98.5%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸。
实施例3(b)富集(S)型对映体的异丁苯丙酸的纯化用水洗涤对映体纯度为98.2%的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸(180千克)的甲苯(1221千克)溶液。加入水(220升)和氢氧化钠水溶液(47升，比重1.5)，将此混合物加热到60℃，令其沉降4小时。分出下层含水层，用水洗涤甲苯层。将含水洗涤物与含水层合并。蒸馏除掉残余的甲苯，加入庚烷(250升)和浓盐酸(78千克，比重1.18)。分出庚烷层，用水洗涤，冷却到-10℃。过滤收集对映体纯度大于99%的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸，真空干燥。(产量166千克)。
实施例4(a)富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸的制备[制备盐步骤(d)]参照表1按下述进行实施例4.1至4.12。将富集(S)型对映体的异丁苯丙酸(含‘a’%(S)型对映体的100克物质)在环境温度下溶在乙醇(900毫升)中。制备(S)-赖氨酸一水合物(‘b’克)在水(‘c’毫升)和乙醇(‘d’毫升)的混合物中的溶液。在一小时之内将异丁苯丙酸溶液和(S)-赖氨酸溶液以等摩尔的比率同时加到(S)-异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐(9.5克)在水(11毫升)与乙醇(125毫升)中的悬浮液里，悬浮液事先在20℃下搅拌10分钟。然后将此混合物在一小时内冷却到0℃，接着冷却到-10℃。将混合物在-10℃下搅拌2小时。过滤收集形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，在35℃真空干燥，得到对映体纯度为‘e’%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐。
表1
实施例4.1-4.12表明，在本发明方法的制备盐步骤中，可以使富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸盐的对映体纯度显著提高。
实施例4(b)富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸的制备(制备盐步骤(d))将富集(S)型对映体的异丁苯丙酸(30克)在甲苯(20克)中的溶液与(S)-赖氨酸(40克，50%W/W水溶液)和水(20毫升)一起在60-70℃加热。分出下层的含水层，蒸馏除掉残余的溶剂。加入乙醇(460毫升)，将混合物热至50℃-55℃，然后冷却到0℃至-10℃，并在此温度保持30分钟。收集晶状的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸，用乙酸乙酯(50毫升)洗涤，真空干燥。
实施例5富集(S)型对映体的异丁苯丙酸钠盐的制备(制备盐步骤(d))将对映体纯度为95.5%的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸(211千克)在甲苯(797千克)中的溶液与水(300升)和氢氧化钠水溶液(52升，比重1.5)一起加热到60℃，令其沉降4小时。分出含水层，甲苯层用水洗涤。含水洗涤物与含水层合并，蒸馏除掉残余的甲苯。加入丙酮(1684千克)，混合物冷却到20℃。过滤收集分离出的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸钠盐二水合物(对映体纯度为99.9%)，真空干燥。(产量143.5千克)。
实施例6处理拆分步骤中得到的第一母液将拆分步骤中得到的第一母液的混合物蒸馏浓缩，以便除掉甲醇和甲苯后回收并随后再利用。加入水(300升)和浓盐酸(170千克，比重1.18)，搅拌此混合物。将含(S)-α-甲基苄胺盐酸盐的含水层分出并与实施例3(a)中的(S)-α-甲基苄胺盐酸盐水溶液合并。用氢氧化钠水溶液(340升，比重1.5)将上述合并的溶液碱化。加入甲苯(500升)，所形成的(S)-α-甲基苄胺溶液按照与实施例1中所述的类似方式用于以后的拆分步骤中。
将甲醇(300升)和浓硫酸加热回流2小时。分离出上层有机相，将其与甲醇(75升)和浓硫酸(15升)一起加热回流2小时。分出上层，将其与固体氢氧化钠(175千克)一起加热。蒸馏除掉甲醇，残余物用浓盐酸(353千克)和水(1750升)的混合物酸化。含有外消旋的异丁苯丙酸的上面的甲苯层用水洗涤，并按与实施例1中所述的相似方式用在以后制备的拆分步骤中。
实施例7通过制备富集(S)型对映体的氟联苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺将氟联苯丙酸拆分将外消旋的氟联苯丙酸(61.0克)溶在甲醇(40毫升)和甲苯(160毫升)的混合物中。将混合物加热到60℃，在10分钟内加入16.9毫升(S)-α-甲基苄胺。向反应混合物中加入(S)-氟联苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺的晶种，然后将混合物冷却到0-5℃，并在该温度下保持1小时。过滤收集沉淀物，得到对映体纯度为92.2%的富集(S)型对映体的氟联苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺。在沉淀物自甲醇(48毫升)和甲苯(192毫升)的混合物中重结晶之后，得到了对映体纯度为98.5%的进一步富集(S)型对映体的氟联苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺。
将重结晶步骤中得到的母液用浓盐酸(10毫升)和水(25毫升)酸化，并在25℃下搅拌15分钟。收集含(S)-α-甲基苄胺的下层含水层，并重新使用。上层的有机相含有氟联苯丙酸对映体的混合物，S(+)与R(-)的重量比为41.5%∶58.5%。将此氟联苯丙酸转化成其外消旋的甲酯形式，再用氢氧化钠转化使其恢复成外消旋的氟联苯丙酸，重新加入到上面的拆分步骤中。
实施例8(R)-氟联苯丙酸-(R)-α-甲基苄胺的制备参照表2进行实施例8.1至8.6。将(ⅰ)克外消旋的氟联苯丙酸溶在(ⅱ)毫升甲醇、(ⅲ)毫升甲苯及任意加入的(ⅳ)毫升水的混合物中。将混合物加热到55℃以形成溶液，在10分钟内加入(ⅴ)毫升(R)-α-甲基苄胺。向冷却到25℃的混合物中加入(R)-氟联苯丙酸-(R)-α-甲基苄胺晶种。过滤收集沉淀物，得到对映体纯度为(ⅵ)%的富集(R)型对映体的氟联苯丙酸的(R)-α-甲基苄胺盐。在沉淀物自甲醇、甲苯和水的混合物(比例与拆分步骤中使用的相同)中重结晶之后，得到了对映体纯度为(ⅶ)%的进一步富集(R)型对映体的氟联苯丙酸-(R)-α-甲基苄胺固体。
实施例9(a)富集(R)型对映体的氟联苯丙酸的释出将对映体纯度为99.1%的富集(R)型对映体的氟联苯丙酸-(R)-α-甲基苄胺(58.7克，按照与实施例8中所述的类似方式制备)与正庚烷(160毫升)、水(200毫升)和浓盐酸(17毫升，比重1.18)的混合物一起在80℃加热15分钟。分出有机层，冷却到0-5℃。收集结晶出的富集(R)型对映体的氟联苯丙酸，用正庚烷洗涤，真空干燥。
实施例9(b)富集(S)型对映体的氟联苯丙酸的释出按照与实施例9(a)中所述的类似方式，从按照与实施例7中所述的类似方式制得的富集(S)型对映体的氟联苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺中释出富集(S)型对映体的氟联苯丙酸。
实施例10(a)用重结晶法进行富集(S)型对映体的氟联苯丙酸的对映体纯化将对映体纯度为98.9%的富集(S)型对映体的氟联苯丙酸(47.2克)加到甲苯(132毫升)中，并加热到50℃。在42℃的温度下加入(S)-氟联苯丙酸晶体，将溶液冷却到-5℃。过滤收集富集(S)型对映体的氟联苯丙酸固体，发现其对映体纯度为99.8%。
实施例10(b)用重结晶法进行富集(S)型对映体的氟联苯丙酸的对映体纯化将对映体纯度为98.4%的富集(S)型对映体的氟联苯丙酸(13.5克)加到甲苯(26毫升)中，并加热到50℃。然后将溶液冷却到-10℃。过滤收集富集(S)型对映体的氟联苯丙酸固体，发现其对映体纯度为99.8%。产量13.0克。
权利要求
1.一种制备方法，其产物中富集着选自异丁苯丙酸或氟联苯丙酸的苯基丙酸中所要的那种对映体，该方法包括以下步骤(a)拆分步骤，在该步骤中制备了其中富集所要的对映体的苯基丙酸的α-甲基苄胺盐，其作法是在作为溶剂的甲苯与甲醇的混合物中使α-甲基苄胺的一种对映体与苯基丙酸的基本上外消旋的混合物接触，基本上外消旋的苯基丙酸与α-甲基苄胺的摩尔比约为1∶0.25至约1∶1；(b)重结晶步骤，在该步骤中将所形成的富集的盐自甲醇和甲苯的混合物中重结晶，以便使所要的对映体在苯基丙酸的α-甲基苄胺盐中进一步富集；(c)任选的释出步骤，在该步骤中从重结晶的盐中释出进一步富集了所要对映体的苯基丙酸；(d)任选的制备盐步骤，在该步骤中分离出进一步富集了所要对映体的苯基丙酸的固体盐，此固体盐还可以任选地对所要对映体作进一步的对映体富集。
2.权利要求1中的一种方法，其中所要的苯基丙酸对映体选自(S)-异丁苯丙酸、(S)-氟联苯丙酸和(R)-氟联苯丙酸。
3.权利要求1中的一种方法，其中所要的苯基丙酸对映体是(S)-对映体，而且(a)在拆分步骤中，所用的基本上外消旋的苯基丙酸和(S)-α-甲基苄胺的摩尔比约为1∶0.35至约1∶0.8，在甲醇与甲苯的混合物中进行制备，其中甲苯占全部混合物体积的至少约50%，混合物的温度为约30℃到约70℃，以便形成过饱和溶液;从该过饱和溶液中结晶出富集(S)型对映体的苯基丙酸-(S)-α-甲基苄胺盐;(b)在重结晶步骤中，溶剂是甲醇和甲苯的混合物，其中甲苯占全部混合物体积的至少约25%;从该溶液中结晶出进一步富集苯基丙酸的(S)型对映体的苯基丙酸-(S)-α-甲基苄胺盐;(c)在释出步骤中，将在重结晶步骤中得到的进一步富集(S)型对映体的苯基丙酸的(S)-α-甲基苄胺盐在与水不混溶的溶剂中酸化，以得到释出的富集(S)型对映体的苯基丙酸在与水不混溶的溶剂中的溶液和(S)-α-甲基苄胺盐的水溶液，由后一溶液可以释出(S)-α-甲基苄胺，从而使其可以再用于以后的拆分步骤(a)中。
4.权利要求3中的一种方法，其中(d)在制备盐步骤中，由释出步骤(c)中得到的进一步富集(S)型对映体的苯基丙酸在与水不混溶的溶剂中的溶液可以用以下的一种或多种方法进一步处理(ⅰ)从溶液中结晶和分离出富集(S)型对映体的苯基丙酸固体;(ⅱ)蒸馏除去溶剂，以得到一种熔化物;(ⅲ)当苯基丙酸是异丁苯丙酸时，将其与含钠的碱的水溶液接触，以形成异丁苯丙酸的钠盐的水溶液，将它从与水不混溶的溶剂中分离出来，然后水溶液用丙酮稀释，以便结晶出进一步富集(S)型对映体的异丁苯丙酸钠盐;或者(ⅳ)当苯基丙酸是异丁苯丙酸时，将其与(S)-赖氨酸和水接触，其中异丁苯丙酸与(S)-赖氨酸的摩尔比为1∶0.5至1∶1，以得到(S)-赖氨酸盐的水溶液，将它从与水不混溶的溶剂中分离出，然后向水溶液中加入乙醇，结晶出进一步富集了(S)对映体的异丁苯丙酸-(S)-赖氨酸。
5.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中在拆分步骤(a)中使用的基本上外消旋的苯基丙酸与α-甲基苄胺的摩尔比为1∶0.4到1∶0.6。
6.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中在拆分步骤(a)中使用的甲醇和甲苯的混合物包含占全部混合物体积约60%至约90%的甲苯。
7.权利要求6中要求保护的一种方法，其中在拆分步骤(a)中使用的混合物包含占全部混合物体积约70%至约80%的甲苯。
8.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中在拆分步骤(a)中使用的混合物的初始温度为约40℃至约60℃。
9.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中将拆分步骤(a)中的混合物冷却到温度为约-10℃至约30℃。
10.权利要求9中要求保护的一种方法，其中将拆分步骤(a)中的混合物冷却到温度为约0℃至约5℃。
11.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中在重结晶步骤(b)中使用的混合物包含占全部混合物体积约50%至约80%的甲苯。
12.权利要求11中要求保护的一种方法，其中在重结晶步骤(b)中使用的混合物包含占全部混合物体积约60%至约70%的甲苯。
13.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中将在重结晶步骤(b)中的溶液冷却到温度为约-10℃至约30℃。
14.权利要求13中要求保护的一种方法，其中将在重结晶步骤(b)中的溶液冷却到温度为约0℃至约5℃。
15.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中在释出步骤(c)中，用盐酸将从重结晶步骤(b)中得到的进一步富集(S)型对映体的苯基丙酸的盐进行酸化，以得到(S)-α-甲基苄胺盐酸盐的水溶液，将它碱化，将该碱萃取到甲苯中，该甲苯萃取物重新用在后面的拆分步骤(a)中。
16.权利要求4或权利要求5至15在附属于权利要求4时其中任何一项中要求保护的一种方法，该方法中包含进一步制备盐的步骤d(v)，其中将制备盐步骤d(ⅰ)得到的固体或制备盐步骤d(ⅱ)得到的熔化物分离出来，并且在乙醇水溶液中与(S)-赖氨酸反应，苯基丙酸与(S)-赖氨酸的摩尔比约为1∶0.5至约1∶1，以便在结晶和分离后得到(S)型对映体进一步富集的苯基丙酸的(S)-赖氨酸盐。
17.权利要求4或权利要求5至16在附属于权利要求4时其中任何一项中要求保护的一种方法，该方法包含进一步制备盐的步骤d(ⅵ)，其中将制备盐步骤d(ⅲ)中得到的异丁苯丙酸钠在与水不混溶的溶剂存在下酸化，以得到(S)型对映体进一步富集的异丁苯丙酸在与水不混溶的溶剂中的溶液，将其分离，然后结晶和分离出富集(S)型对映体的异丁苯丙酸固体。
18.权利要求17中要求保护的一种方法，其中在步骤d(ⅵ)中使用的与水不混溶的溶剂是庚烷。
19.权利要求4或权利要求5至18在附属于权利要求4时其中任何一项中要求保护的一种方法，该方法包含一个进一步制备盐的步骤d(ⅶ)，在该步骤中将步骤d(ⅲ)中得到的(S)型对映体进一步富集的异丁苯丙酸钠的水溶液在高温下酸化以形成熔化物，将其从水层中分离出，然后结晶和分离出富集(S)型对映体的异丁苯丙酸固体。
20.权利要求19中要求保护的一种方法，其中的高温约为60℃。
21.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中苯基丙酸是异丁苯丙酸，所要的对映体是(S)-对映体，而且(a)拆分步骤中生成对映体纯度约为80%至约95%(重量)的(S)-α-甲基苄胺盐和包含富集(R)型对映体的异丁苯丙酸的第一母液，该母液用在外消旋步骤(e)中以形成基本上外消旋的异丁苯丙酸，将它作为在后继的拆分步骤(a)中使用的部分起始物加入;(b)重结晶步骤中包括两步(ⅰ)第一步重结晶步骤包含将拆分步骤(a)中生成的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺重结晶，生成对映体纯度优选约为90%-99.9%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺和第二母液，第二母液中包含对映体纯度约为40%至约70%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺，此第二母液作为在后继拆分步骤(a)中使用的部分溶剂加入;(ⅱ)第二步重结晶步骤包含将第一步重结晶步骤b(ⅰ)中产生的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺重结晶，以生成对映体纯度优选约为99%的基本上为纯对映体的(S)-异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺和第三母液，该母液中包含对映体纯度约为85%至约95%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺，此第三母液作为在后继的第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)中使用的部分溶剂加入。
22.权利要求21中要求保护的一种方法，其中在第一步重结晶步骤(b)(ⅰ)中得到的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺的对映体纯度约为94%至约99%(重量)。
23.权利要求21或22中要求保护的一种方法，其中第二母液包含对映体纯度约为40%至约60%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺。
24.权利要求21至23中任何一项中要求保护的一种方法，其中第三母液包含对映体纯度约为88%至约95%(重量)的富集(S)型对映体的异丁苯丙酸-(S)-α-甲基苄胺。
25.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中将拆分步骤(a)中得到的第一母液在基本上避免形成副产物的温度下进行共沸蒸馏，以基本上除掉所有的甲醇，馏出物作为在后继的拆分步骤(a)中使用的部分溶剂再使用。
26.权利要求25中要求保护的一种方法，其中将第一母液蒸馏后剩下的残余物酸化，得到(S)-α-甲基苄胺盐的水溶液和包含富集(R)型对映体的异丁苯丙酸的有机相，分出水溶液并碱化处理，得到游离的(S)-α-甲基苄胺，将它萃取到甲苯中，在后继的拆分步骤(a)开始时作为拆分剂与在释出步骤(c)中回收的(S)-α-甲基苄胺一起再使用;将包含富集(R)型对映体的异丁苯丙酸的有机相在外消旋步骤(e)中外消旋化，以得到基本上外消旋的异丁苯丙酸，然后将它作为在后继的拆分步骤(a)开始时使用的部分溶剂加入。
27.权利要求26中要求保护的一种方法，其中用盐酸将蒸馏后留下的残余物酸化，生成(S)-α-甲基苄胺盐酸盐水溶液。
28.在前述任何权利要求中要求保护的一种方法，其中重结晶步骤(b)包含三步或更多的重结晶步骤。
29.参照实施例和附图提出的与本文中要求保护的本质上相同的方法。
全文摘要
本发明公开了一种制备方法，其产物中富集着苯基丙酸(选自异丁苯丙酸和氟联苯丙酸)的所需要的对映体或其可药用盐。所要的对映体优选为(S)一对映体，优选的盐是α-甲基苄胺盐、赖氨酸盐和钠盐。
文档编号C07C53/23GK1113908SQ94106198
公开日1995年12月27日 申请日期1994年6月1日 优先权日1992年12月2日
发明者R·哈迪, P·F·科, A·赫斯特, H·O·奥唐奈尔 申请人:布茨公司