专利名称：：含苯酮苯丙酸的药用组合物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及苯酮苯丙酸(ketoprofen)与具有提高疗效的特定的无机碱性物质组合后的用途。已知象氢氧化镁、氧化镁和碳酸氢钠或它们的混合物这样的碱性物质可以影响某些活性化合物的吸收，例如影响邻氨基苯甲酸衍生物、丙酸衍生物、乙酸衍生物、水杨酸衍生物或它们的盐，或吡唑醇(pyrazolol)或苯并噻嗪衍生物的吸收(参见NeuvonenWO89/07439)。在该专利申请中，也将苯酮苯丙酸作为丙酸衍生物的一个例子。专家也知道某些添加剂的调节吸收的作用不可能适用于所有的活性化合物(参见D’Arcy等人，DrugIntelligenceandClinicalPharmacy，21，607(1987))。上述Neuvonen的PCT申请中得到授权的权利要求被局限于特定的活性化合物邻甲氯灭酸、甲灭酸和布洛芬，并且只有氢氧化镁和氧化镁被要求作为其组合物中的碱性组合成分。这证实了D’Arcy等人发表的看法即碱性物质如抗酸剂对于活性化合物的吸收性质的作用无法预测。由Neuvonen随后发表在Br.J.Clin.Pharmac.31，263(1991)上的文章也表明借助于双交叉研究显示加入氢氧化镁可以获得较高血药浓度只有在布洛芬的情况下发生。而对于苯酮苯丙酸则既未观察到其吸收速率的明显增加也未观察到吸收程度上的增加。现有技术认为无法预测将以外消旋形式和以S(+)和R(-)对映体形式的苯酮苯丙酸与碱性辅料例如氢氧化镁和碳酸镁组合后，与不含缓冲剂的片剂相比，最高血药浓度达到更快和更高。可见图1和图2所示。根据表1中Cmax/AUC之比可看出氢氧化镁和碳酸镁的促进吸收作用。此外，与不含缓冲剂的片剂相比，根据本发明的组合物的含缓冲剂的片剂其Tmax区开始得较早，且显示出较小的发散性。比较研究还显示与不含缓冲剂的片剂相比，根据本发明的含缓冲剂的组合物片剂在个体血药浓度上个体差异较小。据观察三种不同片剂的最高血药浓度(Cmax)存在显著差异。尤其用氢氧化镁缓冲的苯酮苯丙酸片比相应不含缓冲剂片更早达到较高的苯酮苯丙酸血药浓度。所以，尤其在疼痛症状下，建议使用比不含缓冲剂片剂作用更迅速的含缓冲剂片剂。本发明的创造性不仅在于克服了文献中已知的偏见即碱性物质不能对苯酮苯丙酸的吸收产生正面影响，而且也通过发明人自己的体外试验而证实。苯酮苯丙酸片(25mg)体外释放研究表明苯酮苯丙酸和氢氧化镁的组合物制剂释放最慢，可见图3所示。从这些体外试验的阴性结果，并不能预期尤其苯酮苯丙酸+氢氧化镁的组合物在体内具有这样有利的吸收性质。按照本发明的确定的组合物是非常重要的，它们是片剂、泡腾片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末混合物、混悬剂、乳剂和滴剂形式的组合物，它们最好含1重量份的苯酮苯丙酸外消旋体或S(+)-苯酮苯丙酸或R(-)-苯酮苯丙酸的纯品或它们的按重量比1∶99～99∶1的混合物，并含1～25重量份的碱性缓冲添加剂，尤其是氢氧化镁。按照本发明已述剂型的组合物中的碱性组分的缓冲能力优选至少3毫克当量(meq).优选具有低的血药浓度个体发散性(individualscatteroftheplasmaconcentration)、提高的吸收速率和较高的最大血药浓度的口服剂型。按照本发明的确定的组合物是按照常规方法制备的，例如通过混合、随后压片或通过将各成分溶解来制备。实施例1将实施例1的成分加工成在体外可以适中的速率释放苯酮苯丙酸的片剂。素片(Non-lacqueredtablet)苯酮苯丙酸(外消旋体)25.0mg氢氧化镁150.4mg胶体硅酸12.0mg羧甲基淀粉钠7.0mg柠檬酸三钠50.0mg硬脂酸镁0.6mg包衣层HPM纤维素1.2mg聚乙二醇40000.4mg二氧化钛0.4mg总重147.0mg将苯酮苯丙酸、氢氧化镁、羧甲基淀粉钠和柠檬酸三钠加水制成颗粒，然后干燥。将剩余成分(胶体硅酸、硬脂酸镁)与以上颗粒混合，将该混合物在合适的压片机上压成直径为8mm的片剂。实施例1a和实施例1b按类似方法制备含S(+)-和R(-)-苯酮苯丙酸的片剂。实施例2将实施例2的成分加工成在体外迅速释放苯酮苯丙酸的片剂。素片苯酮苯丙酸(外消旋体)25.0mg碱式碳酸镁258.0mg羧甲基淀粉钠10.0mg聚乙烯吡咯烷酮257.4mg胶体硅酸2.0mg硬脂酸镁0.6mg包衣层HPM纤维素1.8mg聚乙二醇40000.6mg二氧化钛0.6mg总重306.0mg将苯酮苯丙酸、碳酸镁、羧甲基淀粉钠和PVP加水制成颗粒，然后干燥。将剩余成分(胶体硅酸、硬脂酸镁)加至该颗粒中，将该混合物在合适的压片机上压成直径为9mm的片剂。比较实施例3(不含缓冲剂)将实施例3中的成分加工成在体外迅速释放苯酮苯丙酸的片剂。该片剂不含缓冲添加剂。苯酮苯丙酸(外消旋体)25.0mg玉米淀粉48.0mgAvicel30.0mg乳糖32.0mg羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)4.3mg硬脂酸镁0.7mg包衣层HPM纤维素0.6mg聚乙二醇40000.2mg二氧化钛0.2mg总重141.0mg将苯酮苯丙酸、玉米淀粉、Avicel、乳糖和Ac-Di-Sol加水制成颗粒，然后干燥。将该颗粒与硬脂酸镁混合，在合适的压片机上压成直径为7mm的片剂。表权利要求1.提高了疗效的苯酮苯丙酸制剂，含由1重量份的苯酮苯丙酸和1～25重量份的无机碱性缓冲物质组成的组合物。2.按照权利要求1的组合物制剂，其特征在于它含氢氧化镁、氧化镁或碳酸镁作为所述无机碱性缓冲物质。3.按照权利要求1的组合物制剂，其特征在于该活性化合物是以S(+)-或R(-)-苯酮苯丙酸对映体纯品形式或以比例为1∶99～99∶1的混合物形式的苯酮苯丙酸。4.按照权利要求1的组合物制剂，其特征在于它含苯酮苯丙酸和氢氧化镁。5.按照权利要求1的组合物制剂，为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末混合物或混悬剂形式。6.制备按照权利要求1的组合物制剂的方法，其特征在于将1重量份的苯酮苯丙酸和1～25重量份的无机碱性物质混合，并将该混合物制成合适的给药形式。全文摘要本发明涉及苯酮苯丙酸与具有提高疗效的特定的无机碱性物质组合后的用途。文档编号A61K9/20GK1150019SQ9611290公开日1997年5月21日申请日期1996年9月6日优先权日1995年9月8日发明者J·马斯茨,I·于尔纳,P·库尔卡,R·兰格申请人:拜尔公司