专利名称：4－[(z)－(4－溴苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]－1′－[(2,4－二甲基－1－氧－3－吡啶 ...的制作方法
技术领域：
本申请要求2001年10月15日提交的美国临时申请序列号No.60/329566的优先权，并公开了合成4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-联哌啶及其中间体的新方法。
背景技术：
在2000年5月1日提交的美国专利申请序列号No.09/562815中公开了4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-联哌啶(式I)，在此将其通过参考并入本文。
式I的化合物是式X的化合物(它是一种酸盐)的碱形式 式X的化合物是CCR5受体拮抗剂，可用于治疗AIDS和相关的HIV感染。已报道在炎性疾病如关节炎、类风湿关节炎、特异反应性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应中，CCR-5受体介导细胞转移，并认为这种受体的抑制剂可用于治疗这些疾病，和治疗其它炎性疾病或状况如炎性肠疾病，多发性硬化症、实体(solid)器官移植排异和移植物对抗宿主的疾病。专利申请序列号No.09/5628015同样教导了制造式I化合物和由I制造式X化合物的方法。
鉴于CCR5受体拮抗剂的重要性，制造这种拮抗剂的新型、新颖方法总是令人感兴趣的。
发明概述在一个实施方案中，本申请教导了一种制造式I化合物的新颖、简单方法，和藉助该方法，制造式X化合物的方法，如果这样是所需的话。由式II的化合物制备式I的化合物 由II制造I的方法包括(a)将式II的肟转化成式III的化合物 其中G是选自CN、Y、苯并三唑基、OSO2R1和OCOCY3(其中R1是烷基或芳基，和Y是卤素(特别地F或Cl))中的合适的离去基；和Q是随后定义的合适的N-保护基；(b)使所述式III的化合物与合适的格氏试剂在合适的溶剂中反应，接着综合加工，得到式IV的化合物 (c)将所述式IV的化合物去保护，得到式V的化合物 (d)形成式V化合物的盐，以形成式VI的化合物 和(e)使所述式VI的化合物与式VII的化合物反应
得到式I的化合物(当R1是甲基时)。
通过包括下述步骤的方法独立地由式VIII的化合物制备式VII的化合物首先将式VIII的化合物氧化成式IX的化合物， 接着将式IX的化合物转化成式VII的化合物。
制造式I化合物的本发明方法具有若干优点它经济，可容易地按比例放大，并在改变右手侧的酰胺部分方面具有灵活性。因此，由于在该方法的最后步骤之中形成酰胺部分，所以可通过改变试剂羧酸VII，相对容易地生产不同结构的酰胺。
发明描述在一个实施方案中，本发明公开了一种制备式I化合物的新颖、容易利用的方法，其中所述式I的化合物可在随后转化成式X的化合物，如果这样是所期望的话。在流程I中图示了本发明的方法
流程IG和R1部分如上所定义。Q是N-保护基。适合于本发明实践的N-保护基的实例包括烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO(其中Y是卤素)、苄氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯硫基(benzenesulfenyl)、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC”)、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸金刚烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸S-苄基酯，和部分 除非另有定义，术语“烷基”是指衍生于具有1-8，优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃经除去单个原子而得到的一价基团。术语“芳基”表示具有6-14个碳原子且具有至少一个苯型环的碳环基团，其中碳环基团中所有可获得的可取代芳族碳原子拟作为可能的连接点。优选的芳基包括苯基、1-萘基和2-萘基，和特别地苯基。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
尽管在实施例部分将详细地描述各步用的优选试剂和反应条件，但下面将概述细节。
该方法始于式II的肟化合物，该化合物的合成在与本申请相同的日期提交的悬而未决的美国专利申请序列号No.＿＿中被公开。在流程I的步骤1中，在合适的溶剂，如酮、酯、醚和烃等及其混合物中溶解、悬浮或分散式II的化合物。合适的溶剂的实例包括四氢呋喃、醋酸乙酯、甲乙酮和二氯甲烷等。优选的溶剂是醋酸乙酯。
首先通过使用合适的碱性化合物，将式II化合物转化成游离碱，所述碱性化合物如金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；或C1-C12烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6烷醇的金属盐；氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8环烷胺、N-(C3-C8环烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8环烷基)胺、(C3-C8环烷基)C1-C6烷胺、N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8环烷基)胺、二[(C1-C6环烷基)C1-C6烷基]胺和选自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撑亚胺、吗啉、硫代吗啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪中的杂环胺。优选的碱性化合物是KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺及其混合物。优选的碱性化合物是碳酸盐如Na2CO3或K2CO3，后者更优选。
然后通过与合适的试剂(适于引入G基团)和N-保护的-4-哌啶酮反应，将游离碱转化成式III的化合物。引入G基团的合适试剂的实例包括HCN；丙酮合氰化氢；环己酮合氰化氢；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物；醋酸、硫酸的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5和氰化物原料如NaCN或KCN；三甲基甲硅烷基氰化物；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈(glycinonitrile)；丙酮氨基腈；和二甲基氨基乙腈；苯酚、噻吩、甲磺酸、甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸和苯并三唑。优选的离去基是CN，它可通过使用选自以上所列的合适的氰化剂来引入。优选的氰化剂是丙酮合氰化氢。
以上列出了Q，N-保护基的实例。优选的N-保护基是t-Boc(或简称为“Boc”)基，特别是带有氰基作为离去基G的t-Boc基。在制备带有这种取代的式III化合物的一般方法中，将在溶剂内的游离碱与N-Boc哌啶酮(例如N-Boc哌啶-4-酮)和氰化剂混合，并经约1-5小时加热到高温，通常是回流温度。通常相对于式II化合物，以约0.5-4摩尔当量使用N-Boc哌啶酮，优选约0.8-约2摩尔当量，和典型地约1-1.5摩尔当量。通常相对于式II化合物，以约0.2-约5摩尔当量使用氰化化合物，优选约0.5-约3.5摩尔当量，和典型地约1-2摩尔当量。可分离或直接在随后的反应步骤2中使用所形成的产物III。
反应步骤2是格氏加成反应。一般地，从最后一步中除去酯溶剂，并用烃溶剂如甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯等，或以上所列的烃与醚(如C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷、四氢呋喃等)的混合物替代。将溶液冷却到约-10℃-约10℃，并缓慢地用格氏试剂如MeMgCl、MeMgBr和MeMgI，优选MeMgCl，处理约10-120分钟，然后温热到约25-50℃，并在此温度下保持约2-10小时。通常相对于式III化合物，以约1-4摩尔当量使用格氏试剂，优选约1-3摩尔当量，和典型地约1.5-2.5摩尔当量。可通过常规的综合加工方法，如在溶剂(例如醋酸乙酯)内用酸(例如盐酸)处理，从而分离式IV的产物。
步骤3是在此解离N-Boc保护基的水解步骤，而水解可通过公知的方法来完成。一个实例是酸水解，其中优选在有机溶剂如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等中，在室温-约-5℃到约20℃的温度范围内，用酸，如三氟醋酸等处理式IV的化合物。可通过本领域熟练人员公知的方法将产物萃取到有机溶剂内，并分离。在步骤4中，式V的产物可通过与合适的酸(例如草酸、酒石酸和柠檬酸)反应，转化成式VI的酸盐，如草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等。
在步骤5中，可通过已知的N-氧化方法，由化合物VIII制备化合物IX。一般地，可使用过氧化物如过氧化氢或无机或有机过氧化物，或含有这样的过氧化物的络合物和加合物或过氧化合物、过酸和其他氧化剂等。合适的氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸；邻苯二甲酸酐/脲-过氧化氢；高锰酸钾；过硫酸氢钾制剂；臭氧；无机过酸；过乙酸；Na2WO4；苄腈、过氧化氢和甲醇的混合物；三氟醋酸、过氧化氢和硫酸的混合物等。在一般的方法中，可将诸如邻苯二甲酸酐、脲-过氧化氢之类化合物和式VIII化合物的混合物溶解或分散或悬浮在合适的溶剂中，所述溶剂如C3-C9链烷酮、C4-C10环烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、苄腈、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亚砜、环丁砜等及其混合物，优选酮如甲乙酮或腈如乙腈，和更优选乙腈，并在0至50℃的温度下维持约30分钟-约5小时，以完成反应。相对于式VIII化合物，通常以约1-5摩尔当量使用邻苯二甲酸酐，优选约1-3摩尔当量，和典型地约1-2摩尔当量。通常以约1-8摩尔当量使用脲-过氧化氢，优选约1-4摩尔当量，和典型地约1-3摩尔当量。可通过本领域熟练人员公知的常规方法分离式IX的产物。
可在步骤6中，通过合适的水解方法，将式IX的化合物转化成式VII的化合物。优选使用碱水解。可用的碱例如是金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；或C1-C12烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6烷醇等的金属盐，优选金属氢氧化物，和更优选KOH、NaOH、LiOH和CsOH。可另外使用溶剂。水通常用作共溶剂。可用的溶剂例如是醚、醇、腈、烃、酯、酮等，如C1-C12烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6烷醇、C3-C9烷酮、C4-C10环烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亚砜、环丁砜等，及其混合物。优选的溶剂例如是醇、醚、腈等，如乙醇、THF、乙腈等，及其混合物。相对于式IX化合物，通常以约1-10摩尔当量使用碱，优选约1-5摩尔当量，和典型地约1-2摩尔当量。一般地，式IX的化合物可与溶剂和碱混合，并在室温到约70℃的温度范围内反应，和可通过本领域熟练人员公知的方法分离式VII的羧酸。
在步骤7中，使式VI和VII的化合物反应，如下所述地形成所需的式I的化合物。通常在有机溶剂中，在水存在下，通过使用碱，例如金属氢氧化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐，如KOH、LiOH、NaHCO3、K2CO3、KHCO3等，优选就地从化合物VI中释放出游离碱。合适的溶剂例如是THF和类似的醚、乙腈、甲乙酮等。在约40-100℃下，式VII的化合物可与合适的偶联剂和溶剂如烃、醚、醇、酮、腈、酯、及其混合物经约1-5小时一起添加。合适的偶联剂例如是氯代甲酸乙酯；氯代甲酸异丁酯、甲磺酰氯；甲苯磺酰氯；氯代膦酸二乙酯、氰基亚磷酸二乙酯；1，1-羰基二咪唑；N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)；(7-氮杂苯并三唑-1-基)氧基三(二甲基氨基(amonino))鏻六氟磷酸盐(“AOP”)；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(“BOP”)；双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(“BOP-Cl”)；溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(“BroP”)；双(四亚甲基氟代甲脒鎓(formamidinium))六氟磷酸盐(“BTFFH”)；2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸盐(“CIP”)；二苯基次膦酰氯(“DppCl”)；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-三亚甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(“HAMTU”)；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(“HAPipU”)；S-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)硫代脲鎓六氟磷酸盐(“HAPyTU”)；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(“HAPyU”)；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(“HATU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(“HBPipU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(“HBPyU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(“HBTU”)；S-(1-氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸盐(“HOTT”)；(7-氮杂苯并三唑-1-基)氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(“PyAOP”)；苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(“PyBOP”)；溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(“PyBrOP”)；氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(“PyClOP”)；氯代-1，1，3，3-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐(“PyCIU”)；丙烷磷酸酐(“PPA”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(“TBTU”)；O-(3，4-二氢-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(“TDBTU”)；四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸盐(“TFFH”)；S-(1-氧-2-乙酰苯肼基(pyrodinyl))-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸盐(“TOTT”)；和含有或不含1-羟基苯并三唑水合物(“HOBT”)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“EDCl”)盐酸盐，其中优选EDCl盐酸盐，特别是与HOBT组合。相对于式VI化合物，通常以约0.5-约4摩尔当量使用EDCl盐酸盐，优选约0.8-约3摩尔当量，和典型地约1-1.5摩尔当量。通常可以约0.1-约2摩尔当量使用HOBT，优选约0.1-约1摩尔当量，和典型地约0.2-0.5摩尔当量。优选的溶剂是乙醇、叔丁醇、叔戊醇、1-甲基环己醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，及其混合物。可通过本领域熟练人员公知的方法或优选如实施例部分所述分离式I的酰胺产物。
视需要，可通过本领域熟练人员公知的合适方法，将式I的化合物进一步转化成式X的CCR5拮抗剂。可通过本领域熟练人员公知的常规技术，如过滤、重结晶、溶剂萃取、蒸馏、沉淀、升华等，分离并纯化此处所述的反应流程内各步骤的产物。可通过本领域熟练人员公知的常规方法，如薄层色谱、NMR、HPLC、熔点、质谱分析、元素分析等，分析和/或检测产物的纯度。
提供下述非限制性实施例，以进一步举例阐述本发明。对于本领域的熟练人员来说，显而易见的是，可对本发明公开内容，对物质、方法和反应条件，作出许多改进、改变和替换。所有这些改性、改变和替换拟包括在本发明的精神和范围内。
实施例除非另有说明，在以下实施例中，下述缩写具有所述的含义HPLC＝高效液相色谱M.pt熔点NMR＝核磁共振光谱DMSO＝二甲亚砜mL＝毫升g＝克rt＝室温(环境温度)Boc(或t-Boc)＝叔丁氧基羰基实施例1由式II的化合物制备式III的化合物有用的参考文献是(i)K.Sindelar等，Collect，Czech.Chem.Commun.，60(1995)，894；(ii)E.Codere等，Eur.J.Med.Chem.，30(1995)，463；和(iii)K.Mlinaric等，Organic Preparations andProcedures，24(5)(1992)，501。
将式II的肟(10.0g，28.8mmol)悬浮在醋酸乙酯(100mL)中，并用15％碳酸氢钾水溶液(30ml)使之变为游离碱。用水(30ml)洗涤含游离碱的有机层。将有机溶液加入到N-Boc哌啶酮(6.3g，32mmol)中。添加丙酮合氰化氢(1.8ml，20mmol)，并将溶液温热到回流。用2小时将反应混合物蒸馏到50ml。添加额外的在醋酸乙酯(100ml)内的丙酮合氰化氢(2.2ml，24mmol)，并浓缩反应混合物到约30ml的体积。添加用水(60ml)饱和的醋酸乙酯，并进一步蒸馏反应。共沸干燥反应并用甲苯(20ml)替代反应溶剂，然后直接在下一步中使用。
实施例2由式III的化合物制备式IV的化合物用四氢呋喃(50ml)稀释实施例1的甲苯溶液，冷却到0℃，并在维持约0℃的温度的同时，缓慢地用3.0M在THF内的MeMgCl(18.5ml，55.5mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在40℃下搅拌8小时，接着用25％含水柠檬酸钠(60ml)骤冷地冷却到25℃。真空浓缩用水洗涤过的有机相和合并的有机层到约30ml的体积。通过蒸馏用甲苯替代有机层内的四氢呋喃。将所得溶液冷却到5℃，用醋酸乙酯(150ml)稀释，并用2.0M在醋酸乙酯内的盐酸(12.0ml，24.0mmol)处理。在5℃下搅拌所得白色淤浆30分钟，过滤，并用冰冷的醋酸乙酯(20ml)洗涤。干燥产物，提供11.4g式IV的化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.3(d，J＝8.4Hz，2H)，4.1(br，4H)，3.7(br，2H)，3.1(br，未解析m，5H)，2.2(m，2H)，2.1和1.9(br，未解析m，6H)，1.5(s，12H)；1.2 (br，3H)，13C NMR(400MHz，CD3OD)d 156.9，154.9，132.7，132.6，132.5，132.4，131.0，130.8，129.4，122.3，80.5，71.1，69.7，68.3，64.934.5，33.2，31.9，29.7，28.4，27.2，25.9，16.0，14.7，13.5，12.3；M.Pt223.1℃；MS C29H38BrN3O3计算值508，实测值508.
实施例3由式IV的化合物制备式V的化合物在50-60℃下，向在50-60℃下的100g(1eq)式IV的化合物在900ml甲苯内的悬浮液中加入35ml(1.5eq)25％氢氧化钠和100ml水。搅拌混合物，一直到固体完全溶解。在50-60℃下除去下面的水层。在50-60℃下用200ml水2次洗涤上面的有机层。在小于50℃下，真空浓缩有机层到约400ml。冷却溶液到20-25℃，并确定含水量低于0.03％。然后在维持低于5℃的温度的同时，将该溶液缓慢加入到141ml(10eq)三氟醋酸和100ml甲苯的混合物中。在0-5℃下，搅拌反应混合物6小时(在这一段时间内未反应的起始物质的含量小于3％)。然后在维持低于35℃的温度的同时，将该反应混合物加入到200ml水和242ml25％氢氧化钠的预冷却混合物中。在30-40℃下除去水层，和用300ml水两次洗涤有机层。在小于40℃下，真空浓缩含式V化合物的甲苯溶液到约100ml。在下一步中直接使用它。然而，同样独立地分离该化合物，用于分析。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(s，3H)，1.11(t，3H)，1.29(m，2H)，1.37(t，2H)，1.55(br.，2H)，1.68(d，2H)，1.99(t，2H)，2.45(m，2H)，2.75(t，2H)，2.90(d，2H)，3.33(b，2H)，3.96(q，2H)，7.2(d，2H)，7.6(d，2H).
实施例4式VI化合物的制备用560ml乙醇(2B)和160ml水稀释该甲苯浓缩液。将所得溶液加热到60-70℃，然后向其中加入51g(2.2eq)二水合草酸在375ml乙醇内的溶液。在60-70℃下搅拌所得悬浮液0.5小时，然后冷却到20-30℃。过滤悬浮液，并用75ml 10％的含水乙醇，然后用40ml乙醇洗涤收集的固体。在50-60℃下真空干燥湿的固体至少12小时，得到103g(95％)式VI的化合物，熔点241℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(s，3H)，1.12(t，3H)，1.40 to 2.04(m，8H)，2.36(m，2H)，2.65(m，2H)，2.90(m，2H)，3.10(m，2H)，3.46(m，H)，3.98(q，2H)，5(br.，3H)，7.25(d，2H)，7.63(d，2H).
实施例5式IX化合物的制备将6.6g邻苯二甲酸酐和6.3g脲过氧化氢在16ml乙腈内的淤浆加热到溶解。在控制温度低于40℃的同时，添加6g式VIII的乙酯溶液(相应酸的CAS登记号为55314-30-2)。在40℃下搅拌3小时之后，冷却溶液到0℃。然后，将它加入到4.2g Na2SO3和9.2g K2CO3在24ml水内的溶液中。用EtOAc(每次10ml)萃取水溶液3次。浓缩合并的有机层，得到油状物的所需式IX的化合物，产率95％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例6式VII化合物的制备向在20-30℃下的该油状物(式IX的化合物)在45ml THF内的溶液中，加入2.1g LiOH.H2O在39ml水内的淤浆。加热溶液到40℃，并搅拌2小时。在溶液冷却到20-30℃之后，用15ml叔丁基甲醚(“TBME”)萃取水溶液。然后将分离的水层加入到23ml浓盐酸中。在淤浆冷却到0℃1小时之后，过滤固体，并在60℃下真空干燥，得到所需的式VII的化合物(5g)，两步产率为89％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例7式I化合物的制备向在45-55℃下的32.5g碳酸钾在163L水内的搅拌溶液中，加入32.4g式VI化合物在163ml THF内的淤浆。在添加之后，在45-55℃下搅拌混合物30分钟。分离之后，在45-55℃下，用48.8g氯化钠在163ml水内的溶液洗涤有机层，通过投入488ml THF，藉助共沸蒸馏干燥到小于1％的KF，并将其转移到10.1g式VII化合物、12.7gEDCl盐酸盐和2.2g HOBT在130ml THF内的淤浆中。在转移之后，添加15ml三乙胺。在添加之后，加热到50-55℃3小时，并浓缩到约163ml的体积。在混合物冷却到25-30℃之后，添加163ml TBME和163ml水。在分离之后，用163ml水两次洗涤有机层，通过投入488mlTBME，藉助共沸蒸馏干燥到小于0.2％的KF，并在40-50℃下，用1.6gDARCO G-60和1.6g SUPERCEL处理。过滤后，将195ml丙酮加入到滤液中。包含27.5g(89.5％)式I化合物的滤液被浓缩成油状物。从叔丁基甲醚(150ml)中重结晶，得到23.2g(75％)产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3X)δ8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(m，2H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，4.23-4.13(m，1H)，4.04(m，2H)，3.45-3.27(m，2H)，2.94(m，2H)，2.79(m，1H)，2.45和2.42(2s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.25和2.21(2s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.99(m，1H)，1.78(m，3H)，1.53(m，2H)，1.38(m，1H)，1.26-1.15(m，1H)，1.17(m，3H)，和0.91(s，3H).
权利要求
1.一种由式II的化合物制备式I的化合物的方法 所述方法包括(a)将式II的肟转化成式III的化合物 其中G是选自CN、Y、OSO2R1、OCOCY3和苯并三唑基中的离去基，其中R1是烷基或芳基，Y是卤素；和Q是N-保护基，它选自；烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO(其中Y是卤素)、苄氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯硫基、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC”)、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸金刚烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸S-苄基酯，和部分 (b)使所述式III的化合物与合适的格氏试剂在合适的溶剂中反应，接着综合加工，得到式IV的化合物 (c)将所述式IV的化合物去保护，得到式V的化合物 (d)形成式V化合物的盐，以形成式VI的化合物 和(e)使所述式VI的化合物与式VII的化合物反应 得到式I的化合物。
2.权利要求1的方法，其中G是CN，Q是Boc和R1是甲基。
3.权利要求2的方法，其中由式VIII化合物制备所述式VII化合物 所述方法包括首先将式VIII的化合物氧化成式IX的化合物， 接着将式IX的化合物转化成式VII的化合物。
4.权利要求2的方法，其中步骤(a)包括(i)使用碱性化合物，将所述式II化合物转化成游离碱，和(ii)使所述游离碱与氰化剂和N-Boc-哌啶-4-酮反应，其中所述氰化剂选自HCN；丙酮合氰化氢；环己酮合氰化氢；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物；醋酸、硫酸的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5和氰化物原料如NaCN或KCN；三甲基甲硅烷基氰化物；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈(glycinonitrile)；丙酮氨基腈；和二甲基氨基乙腈。
5.权利要求4的方法，其中所述氰化剂是丙酮合氰化氢。
6.权利要求4的方法，其中所述碱性化合物选自金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；C1-C12烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6烷醇的金属盐；氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8环烷胺、N-(C3-C8环烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8环烷基)胺、(C3-C8环烷基)C1-C6烷胺、N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8环烷基)胺、二[(C1-C6环烷基)C1-C6烷基]胺；和选自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撑亚胺、吗啉、硫代吗啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪中的杂环胺。
7.权利要求6的方法，其中所述碱性化合物选自KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺及其混合物。
8.权利要求7的方法，其中所述碱性化合物是K2CO3。
9.权利要求2的方法，其中步骤(b)中的格氏试剂选自MeMgCl、MeMgBr和MeMgI。
10.权利要求9的方法，其中格氏试剂是MeMgCl。
11.权利要求2的方法，其中步骤(b)中的所述溶剂单独选自甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯或其与选自C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷和四氢呋喃中的溶剂的混合物。
12.权利要求2的方法，其中步骤(b)中的所述综合加工是在有机溶剂中用酸处理。
13.权利要求12的方法，其中所述酸是盐酸和所述溶剂是醋酸乙酯。
14.权利要求2的方法，其中使用盐酸、醋酸、三氟醋酸或其混合物进行步骤(c)的所述去保护。
15.权利要求2的方法，其中步骤(d)中的所述盐是醋酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或苯甲酸盐。
16.权利要求15的方法，其中所述盐是草酸盐。
17.权利要求2的方法，其中在偶联剂存在下进行步骤(e)中的所述反应，所述偶联剂选自氯代甲酸乙酯；氯代甲酸异丁酯、甲磺酰氯；甲苯磺酰氯；氯代膦酸二乙酯、氰基亚磷酸二乙酯；1，1-羰基二咪唑；N，N-二环己基碳二亚胺；(7-氮杂苯并三唑-1-基)氧基三(二甲基氨基(amonino))鏻六氟磷酸盐；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯；溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；二苯基次膦酰氯；丙烷磷酸酐；双(四亚甲基氟代甲脒鎓(formamidinium))六氟磷酸盐；2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸盐；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-三亚甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐；S-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)硫代脲鎓六氟磷酸盐；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；S-(1-氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸盐；(7-氮杂苯并三唑-1-基)氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐；苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；氯代-1，1，3，3-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；O-(3，4-二氢-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸盐；S-(1-氧-2-pyrodinyl)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸盐；和含有或不含1-羟基苯并三唑水合物的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
18.权利要求17的方法，其中所述偶联剂是含有1-羟基苯并三唑水合物的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，且在选自烃、醚、醇、酮、酯及其混合物中的溶剂存在下进行偶联。
19.权利要求18的方法，其中所述偶联用溶剂是醇和醚的混合物。
20.权利要求19的方法，其中所述醇是丁醇和所述醚是THF。
21.权利要求3的方法，其中在溶剂中，使用选自过氧化氢、无机过氧化物、有机过氧化物、含过氧化物的络合物、无机过氧化物、无机氧化剂、过酸、产生过酸-络合物和过氧化合物中的试剂，进行式VIII化合物的所述氧化。
22.权利要求21的方法，其中所述试剂是间氯过苯甲酸；邻苯二甲酸酐和脲-过氧化氢；高锰酸钾；过硫酸氢钾制剂；臭氧；无机过酸；过乙酸；Na2WO4；苄腈、过氧化氢和甲醇的混合物；或三氟醋酸、过氧化氢和硫酸的混合物。
23.权利要求22的方法，其中所述试剂是邻苯二甲酸酐和脲-过氧化氢的混合物。
24.权利要求21的方法，其中氧化用的所述溶剂选自C3-C9链烷酮、C4-C10环烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、苄腈、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亚砜、环丁砜等及其混合物。
25.权利要求24的方法，其中所述溶剂是乙腈。
26.权利要求3的方法，其中式IX化合物向式VII化合物的所述转化是用碱催化的。
27.权利要求26的方法，其中所述碱选自金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；和C1-C12烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6烷醇的金属盐。
28.权利要求27的方法，其中所述碱是LiOH。
29.权利要求2的方法，其中所述式I化合物被进一步转化成式X的酸盐
30.下式的化合物， 包括所述化合物的异构体。
31.下式的化合物
全文摘要
在一个实施方案中，本发明描述了由容易获得的起始物质，通过简单的路线合成4－[(Z)－(4－溴苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]－1′－[(2，4－二甲基－1－氧－3－吡啶基)羰基]－4′－甲基－1，4′－联哌啶及其中间体。
文档编号C07D213/89GK1571785SQ02820383
公开日2005年1月26日 申请日期2002年10月15日 优先权日2001年10月15日
发明者M·陈, B·A·德萨, W·W·梁, T·甘, G·S·K·王, S·唐, C·M·尼尔森 申请人:先灵公司