本申请要求2014年7月11日提交的美国临时专利申请序列号62/023,225的权益和优先权，由此将其全部内容通过引用并入。
背景技术：
本发明涉及改善的制备4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰叠氮的方法。
美国专利8,178,658尤其描述了某些三芳基鼠李糖氨基甲酸酯及其作为杀虫剂的应用。用于制备这种三芳基化合物的方法之一为通过以下的2步方法：
其中
R1表示(C1-C6)卤代脂族饱和烃基或(C1-C6)卤代脂族饱和烃基氧基,和
R2表示(C1-C6)脂族饱和烃基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，
其中三芳基酰基叠氮化物转化为异氰酸酯，随后异氰酸酯与四氢吡喃-2-醇和强碱反应，以给出三芳基鼠李糖氨基甲酸酯农药。
美国专利8,178,658描述了由4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸和叠氮化物转移剂叠氮化磷酸二苯酯制备4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰叠氮。
但是，叠氮化磷酸二苯酯是非常昂贵的试剂并且仅可以研究的量级得到。另外，叠氮化磷酸二苯酯给出需要的酰基叠氮化物的收率为60-80％，副产物磷酸二苯酯不溶于水并且难以从酰基叠氮化物除去。因此酰基叠氮化物通常污染有5-10％的磷酸二苯酯。也可需要由4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸使用廉价商购试剂高收率(85-95％)地制备4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰叠氮。如果副产物可容易地从酰基叠氮化物除去，则也会是需要的。
技术实现要素：
本发明提供这种条件。因此，本发明涉及制备某些式(I)三芳基酰基叠氮化物的方法，
其中
R1表示(C1-C6)卤代脂族饱和烃基或(C1-C6)卤代脂族饱和烃基氧基，
所述方法包括
a)将式(II)三芳基酸
其中
R1为如前所述，
与无机酰基卤卤化剂在对卤化剂惰性的有机溶剂中接触以提供式(III)三芳基酰基卤
其中
R1为如前所述，和
X表示Cl或Br，
和
b)将式(III)三芳基酰基卤与叠氮化钠水溶液在对叠氮化钠和三芳基酰氯惰性的有机溶剂中接触。
或者，本发明涉及制备某些式(I)三芳基酰基叠氮化物的方法，
其中
R1表示(C1-C6)卤代脂族饱和烃基或(C1-C6)卤代脂族饱和烃基氧基，所述方法包括
a)将式(II)三芳基酸
其中
R1为如前所述，
与式(IV)氯甲酸酯
其中
R2表示(C1-C6)脂族饱和烃基、苯基或苄基，
在碱的存在下在对氯甲酸酯惰性的有机溶剂中接触以提供式(V)三芳基混合酸酐
其中
R1和R2为如前所述，
和
b)将式(V)三芳基混合酸酐与叠氮化钠水溶液在对惰性叠氮化钠的有机溶剂中接触。
在本发明的另一实施方式中，R1表示OCF2CF3。
在本发明的另一实施方式中，R2表示CH2CH3,C(CH3)3或CH2C6H5。
具体实施方式
在整个该文件中，除非另有指明，否则所有温度以摄氏度给出，所有百分数为重量百分数。
本申请中使用的术语“脂族饱和烃基”以及派生的术语例如“卤代脂族饱和烃基”和“卤代脂族饱和烃基氧基”在它们的范围内包括直链、支链和环状部分。因此，通常的脂族饱和烃基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“卤代脂族饱和烃基”和“卤代脂族饱和烃基氧基”包括取代有一个至最大可能数量的卤素原子(包括卤素的所有组合)的脂族饱和烃基或脂族饱和烃基氧基。除非另外具体定义，否则术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘，其中优选碘。
本发明涉及制备某些式(I)三芳基酰基叠氮化物的方法，
其中
R1表示(C1-C6)卤代脂族饱和烃基或(C1-C6)卤代脂族饱和烃基氧基。
通过形成式(III)三芳基酰基卤
其中
R1表示(C1-C6)卤代脂族饱和烃基或(C1-C6)卤代脂族饱和烃基氧基，和X表示Cl或Br，
或式(V)三芳基混合酸酐
其中
R1表示(C1-C6)卤代脂族饱和烃基或(C1-C6)卤代脂族饱和烃基氧基，和
R2表示C1-C6脂族饱和烃基、苯基或苄基
随后用叠氮化钠水溶液处理，使用廉价商购试剂，在其中副产物容易从三芳基酰基叠氮化物除去的方法中高收率(85-95％)地制备三芳基酰基叠氮化物。
三芳基酸II转化为三芳基酰氯III通过在温度为约0℃至约60℃在对卤化剂惰性的有机溶剂中将三芳基酸II用无机酰基卤卤化剂处理进行。卤化剂为无机酰基卤例如亚硫酰氯或亚硫酰溴、三氯化磷或三溴化磷或五氯化磷或五溴化磷。优选亚硫酰氯，因为副产物为气体和三芳基酰氯容易分离。通常使用化学计量过量的卤化剂，其中优选约2至约5当量。反应在对卤化剂例如氯代烃如二氯甲烷惰性的有机溶剂中进行。
在通常反应中，三芳基酸II悬浮在氯代烃溶剂中，加入无机酰基卤卤化剂。在约40℃加热混合物直到反应完全。通过除去溶剂分离三芳基酰氯III。
在第二步骤中，在温度为约0℃至约环境温度将三芳基酰氯III与叠氮化钠水溶液在对叠氮化钠和三芳基酰氯惰性的有机溶剂中反应。可以使用约1:1摩尔比的三芳基酰氯III和叠氮化钠，但是，优选轻微过量的叠氮化钠。
在第二步骤中，三芳基酰氯III与叠氮化钠水溶液在对叠氮化钠和三芳基酰氯惰性的有机溶剂中反应。优选地，惰性有机溶剂应该可与水混溶。这种惰性的与水混溶的有机溶剂包括醚类如四氢呋喃或二甲氧基乙烷，腈类如乙腈，酮类如丙酮或甲基异丁基酮，以及醇类如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。或者，如果采用相转移催化剂，则惰性有机溶剂可与水不混溶。这种惰性的与水不混溶的有机溶剂包括烃类如甲苯或二甲苯和氯代烃如二氯甲烷。相转移催化剂或PTC为便于在反应发生的情况下反应物从一相转移到另一相的催化剂。对于阴离子反应物如叠氮化物的相转移催化剂经常为季铵盐和鏻盐。通常催化剂包括四脂族饱和烃基氯化铵或溴化铵如苄基三甲基-氯化铵或三丁基溴化铵、四脂族饱和烃基硫酸氢铵如三丁基硫酸氢铵、或四脂族饱和烃基氯化鏻或溴化鏻如十六脂族饱和烃基三丁基溴化鏻。
在通常反应中，三芳基酰氯III悬浮在惰性的与水混溶的有机溶剂中，并且在以维持温度低于约5℃的速度逐滴加入叠氮化钠水溶液的同时进行冷却。在约0至约5℃搅拌所得悬浮液直到反应完全。三芳基酰基叠氮化物可通过过滤分离。
通过如下进行三芳基酸II向三芳基混合酸酐V的转化：在温度为约0℃至约60℃在碱的存在下在对氯甲酸酯惰性的有机溶剂中，将三芳基酸II用氯甲酸(C1-C6)脂族饱和烃基、苯基或苄基酯处理。可以使用约1:1摩尔比的三芳基酸II和氯甲酸酯，但是，优选轻微过量的氯甲酸酯。
类似地，需要约1:1摩尔比的碱与氯甲酸酯作为酸接受体。适合的碱包括碱金属碳酸盐和胺碱。优选叔胺碱如三乙胺和芳香胺碱如吡啶。
因为最方便的是在第二步骤中使用三芳基混合酸酐V而不分离，对于两者步骤惰性有机溶剂为相同的。优选地，惰性有机溶剂应该可与水混溶。这种惰性的与水混溶的有机溶剂包括醚如四氢呋喃或二甲氧基乙烷，腈类如乙腈，以及酮类如丙酮或甲基异丁基酮。或者，如果采用相转移催化剂，则惰性有机溶剂可与水不混溶。这种惰性的与水不混溶的有机溶剂包括烃类如甲苯或二甲苯和氯代烃如二氯甲烷。
在第二步骤中，在温度为约0℃至约环境温度在惰性有机溶剂中，三芳基混合酸酐V与叠氮化钠水溶液反应。可以使用约1:1摩尔比的三芳基混合酸酐V和叠氮化钠，但是，优选轻微过量的叠氮化钠。
在第二步骤中，在惰性有机溶剂中三芳基混合酸酐V与叠氮化钠水溶液反应。优选地，惰性有机溶剂应该可与水混溶。这种惰性的与水混溶的有机溶剂包括醚如四氢呋喃或二甲氧基乙烷，腈类如乙腈，酮类如丙酮或甲基异丁基酮，以及醇类如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。或者，如果采用相转移催化剂，则惰性有机溶剂可与水不混溶。这种惰性的与水不混溶的有机溶剂包括烃类如甲苯或二甲苯和氯代烃如二氯甲烷。相转移催化剂或PTC为便于在反应发生的情况下反应物从一相转移到另一相的催化剂。对于阴离子反应物如叠氮化物的相转移催化剂经常为季铵盐和鏻盐。通常催化剂包括四脂族饱和烃基氯化铵或溴化铵如苄基三甲基氯化铵或三丁基溴化铵、四脂族饱和烃基硫酸氢铵如三丁基硫酸氢铵、或四脂族饱和烃基氯化鏻或溴化鏻如十六脂族饱和烃基三丁基溴化鏻。
在通常反应中，三芳基酸II溶解或悬浮在惰性有机溶剂中。混合物冷却至约10℃并且加入碱。将混合物进一步冷却至约0℃，以维持温度为约5℃的速度加入氯甲酸酯。搅拌混合物直到反应完全。将混合物再次冷却至约0℃，以维持温度为约5℃的速度加入叠氮化钠水溶液。反应完全后，用水稀释混合物，通过过滤收集固体产物。
给出以下实施例以说明本发明。
实施例
实施例1：由混合酸酐制备4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰叠氮
向3L的配备有顶置式搅拌器、温度探针、加料漏斗和氮气入口的三颈圆底烧瓶，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(100g，238mmol)和四氢呋喃(550mL)。这提供棕色溶液，将其冷却至9℃，同时加入三乙胺(36.9mL，262mmol)。将温度从9℃升至11℃。将溶液冷却回到1.4℃，经12分钟时段逐滴加入氯甲酸乙酯(28.7g，25.3mL，262mmol)。混合物从1.4℃温升至5.5℃，其中平均增加的温度为4.4℃。允许混合物搅拌30分钟，通过LCMS测定(反应完全)。在0.3℃向反应混合物缓慢加入叠氮化钠(17.01g，262mmol)在水(300mL)中的溶液。将叠氮化物溶液以保持温度低于4℃的速度加入。添加完毕后，允许混合物在0℃搅拌2小时。移去冰浴，仍然冷的(5℃)同时抽出样品，通过LCMS和1H NMR测定(反应完全)。允许反应在25℃搅拌16小时。将反应冷却至5.5℃，经20分钟缓慢加入水(1100mL)。混合物温升为5.5℃至11.5℃，在<10℃搅拌1小时。将固体通过真空过滤收集，用水(3x 500mL)洗涤，在氮气流下真空干燥至恒重，提供白色固体的标题化合物(95.3g，90％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.35–8.23(m,2H),8.19–8.07(m,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H)；EIMS m/z 425([M+])。
实施例2：制备4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰氯
向250mL的配备有顶置式搅拌器、氮气入口、T型J-Kem热电偶和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(4.1g，10mmol)。向固体加入二氯甲烷(30mL)。这提供白色悬浮液。向悬浮液加入亚硫酰氯(5.8g，49mmol)。这提供白色悬浮液，经5分钟混合物从19℃轻微温升至22℃。将混合物用加热套加热至40℃3小时，然后允许冷却至23℃16小时。这提供灰白色悬浮液。将混合物转移至500mL旋转式蒸发烧瓶并且进行旋转蒸发(24-95℃，50mmHg，1小时)，提供棕褐色固体的标题化合物(4.7g，108％物料衡算)。固体可溶于四氢呋喃和二甲基甲酰胺中并且部分可溶于丙酮中：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.43–8.18(m,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H)；Anal.Calcd for C17H9ClF5N3O2:C,48.88；H,2.17；N,10.16；Cl,8.49；F,22.74.Found:C,45.49；H,2.41；N,9.27；Cl,11.19；F,20.41。
实施例3：由酰基氯制备4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰叠氮
向250mL的配备有顶置式搅拌器、氮气入口、T型J-Kem热电偶和加料漏斗的三颈圆底烧瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰氯(4.0g，10mmol)。向固体加入丙酮(50mL)。这提供棕褐色悬浮液。将棕褐色悬浮液在冰浴中冷却至2℃，经15分钟加入逐滴叠氮化钠(0.75g，11mmol)在水(10mL)中的水溶液(注意：放热)，小心保持内部温度低于6℃。加入期间，反应从2℃温升至6℃。这提供白色的浓稠悬浮液。经悬浮液在2℃搅拌2小时。通过LCMS测定表明反应完成。将反应用水(100mL)稀释并且在5℃搅拌1小时。将固体通过真空过滤收集并且用水(2x 25mL)漂洗。这提供灰白色湿滤饼(5.9g)。在环境温度允许湿滤饼风干20小时直到实现恒定质量，提供灰白色固体的标题化合物(3.7g，90％)。将固体通过1H-NMR、19F-NMR和LCMS以及匹配的真实材料分析。1H-NMR显示约86％需要的酰基叠氮化物，其中14％的酸。
实施例4：通过在甲苯中的PTC反应制备4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰叠氮
向250mL的三颈配备有顶置式搅拌器、氮气入口、T型J-Kem热电偶和加料漏斗的圆底烧瓶中，加入4-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(5.0g，12mmol)。向固体加入甲苯(50mL)。这提供淡粉色悬浮液。向悬浮液一个批次加入纯三乙胺(1.4g，14mmol)。反应立即变为深粉红色溶液并且从25℃温升至28℃。然后经3分钟溶液变回淡粉色悬浮液。向悬浮液一个批次加入氯甲酸乙酯(1.5g.14mmol)。经5分钟反应缓慢变为深粉红色溶液并且从25℃温升至30℃。然后经5分钟反应缓慢变回粉红色悬浮液。反应在25℃搅拌30分钟。通过LCMS分析显示反应完全，提供混合酸酐。将粉红色悬浮液过滤以除去白色固体，将固体用甲苯(50mL)漂洗。将漂洗物加入至滤液，将所得滤液(深粉红色溶液)放入加料漏斗中，以6mL/分钟的速度逐滴加入至机械搅拌的2％(w/w)叠氮化钠(0.90g，14mmol)在含有四丁基硫酸氢铵(0.040g，0.13mmol)的水中的溶液。加入期间，反应非常缓慢地从21.1℃温升至21.8℃。反应搅拌1小时，通过LCMS分析显示反应完全，其中形成酰基叠氮化物。