专利名称：杀菌剂中间体(e)-2-(2＇-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种式(I)中间体的制备方法，具体涉及一种在生产农用 杀真菌药剂甲氧基丙烯酸酯类时，用作为化学中间体的化合物(E) -2-(2'-溴甲 基)苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯的制备方法。
背景技术：
甲氧基丙烯酸酯类是一种应用广泛的农用杀真菌药剂，例如专利 CN1030749 、 CN1201657 、 CN1646472 、 WO90/07493 、 W092/18494 、 EP-178826、 EP画370629、 EP-414153、 EP-460575或WO94/08968中已知的 化合物。生产该药剂时一般会采用(E)-2-(2'-氯甲基)苯基-3-曱氧基丙烯酸甲 酯作为中间体。专利W095/25729教导了 一种式(I )中间体的化合物(E) -2-(2'-氯曱基)苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯的制备方法，该方法使用异苯并二氢吡喃 酮为起始原料，异苯并二氢吡喃酮市场来源困难，价^^昂贵，且所述的各步 反应收率相对较低。
专利WO97/30020报导的方法是本发明步骤3 )的产物，但其使用了相 对较贵的N-曱基吡咯烷酮作溶剂和毒性较高、影响大气臭氧层的氯曱烷气 体作曱基化试剂。
发明内容
针对现有方法的上述不足，本发明的目的是提供一种在杀真菌的曱氧基 丙烯酸酯类衍生物的制备过程中所适用的中间体(E) -2-(2'-溴曱基)苯基-3-
曱氧基丙烯酸曱酯的制备方法。本方法将排除使用较贵的溶剂和毒性较高 影响大气臭氧层的氯甲烷气体作曱基化试剂。
完成上述发明任务的方案是制备式(I)化合物的方法，
<formula>formula see original document page 7</formula> (I )
其中X为卣族元素，优选X为溴和氯(特别是溴)，该方法包括以下步骤
1).在催化剂存在下，使下式(II)的2-曱基苯乙酸与曱醇反应，其特 征在于，曱醇用量是邻曱基苯乙酸的2.0~50mol,优选10~16.5mol;催化剂 用量是邻甲基苯乙酸的0.0015~1.0mol，优选0.15 0.5mol; 所述的催化剂选自辟u酸或对曱苯-黄酸，优选硫酸；<formula>formula see original document page 7</formula>
(n)
2).在适当的碱的存在下，使步骤l)的产物与曱酸烷基酯反应，其特征 在于，甲酸烷基酯的用量是步骤l)的邻曱基苯乙酸甲酯的l.O-lOmol，优选 2.0 4.0mol;碱的用量是步骤l)的邻曱基苯乙酸曱酯的1.0 2.0mol;
所述的适当的碱选自氬化钠或甲醇钠；
所述的甲酸烷基酯选自曱酸曱酯、曱酸乙酯、甲酸正丙基酯、甲酸异 丙基酯、甲酸正丁基酯或曱酸叔丁基酯，优选曱酸曱酯。
3) .在适当的碱的存在下，使步骤2)的产物与曱基化试剂反应，其特征 在于，曱基化试剂的用量是步骤2)的产物的1.0 3.0mol,优选2.0 2.5mol;碱 的用量是步骤2)的产物的1.0 3.0mol，优选2.0 2.5mol;
所述的适当的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸氬钠或碳酸钾； 所述的曱基化试剂选自硫酸二曱酯、曱基碘或碳酸二甲酯，优选硫酸 二曱酯；
4) .在催化剂存在下，使步骤3)的产物与囟素反应，其特征在于，卣素 的用量是步骤3)的产物的0.6 1.2mol，催化剂的用量是步骤3)的产物的 0.001 0.005mol;并使如此得到得的产物在溶剂曱醇中重结晶得到纯品。
所述的催化剂选自偶氮二异丁腈或过氧化二苯曱酰；
溶剂选自苯、四氯化碳或环己烷，优选苯。其特征在于，苯的用量是 步骤3)的产物的3.5 5.0倍。
本发明提供的方法适于大规模工业生产，工艺中避免了使用较贵的溶剂 和毒性较高、影响大气臭氧层的氯甲烷气体作曱基化试剂，符合环境保护的 要求。
图1为本发明方法的工艺流程图。
具体实施例方式
下面的实施例说明了本发明。其中11 ^111镨是用CDCl3溶剂记录。在 下面的实验中所用的缩写如下
NMR=核磁共振s=单峰 d=双峰m=多峰 MS =质语
MTBE-曱基叔丁基醚 AIBN -偶氮二异丁腈。
实施例1,农用杀菌剂化学中间体(E)-2-(2'-溴曱基)苯基-3-曱氧基丙烯 酸曱酯的制备方法，参照图1:
邻曱基苯乙酸曱酯的制备
151.7g( 1.0mol，99% )邻曱基苯乙酸力口到1000ml反应瓶中，搅拌下加500ml 甲醇溶解，加25ml浓碌u酸，加热回流6 12小时，冷却后减压蒸出溶剂，蒸 余物加甲苯^是取，加水洗涤三次，用无水碌u酸4美干燥，减压蒸出溶剂，再减 压蒸出产物，得162.1g,含量99.3%,收率98%,无色液体，
^-NMR( CDC13，TMS )5:7.21-7.01(m,4H),3.61(s，3H)，3.60(s，2H),2.35(s，3H); MS (m/e): 164(Nf,42), 133(100), 31(82)。 步骤2)
2- (2'-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸曱酯的制备 600ml MTBE、 28.5g(0.75mol,97。/。x65。/。)氢化钠、82.7g(0.5mol,99.3。/o)邻 曱基苯乙酸曱酯、投入1000ml反应瓶中，搅拌下控制温度在20。C 25。C滴 加91.8g(1.5mo1,980/。)曱酸曱酯，有大量气体产生，2小时加完，室温保温 IO小时，保温期间有固体析出。保温结束用200ml/次7jc提取2~3次，提取 液合并加浓盐酸酸化，用150ml/次MTBE萃取3~4次，提取液合并，用水 洗涤到中性，用无水疏酸镁干燥，常压蒸馏脱MTBE,得2-(2'-曱基)苯基 -3-羟基丙烯酸甲酯96g,含量95.3%,收率95.2%,无色液体。 !H國NMR ( CDCb，TMS ) S: 11.92 (d，lH), 7.32-7.01 (m，4H)3.71(s,3H)，2.21(s3H);MS(m/e): 192(MT,26)，160(52)，132(48)，84(100)。 步骤3)
2-(2'-甲基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯的制备
96g( 0.476mol,95.3% ) 2- ( 2'-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸曱酯、133g(1.0mo1) 疏酸二甲酯投入1000ml反应瓶中、搅拌下冷却，控制温度5"C以下滴加 383.4g(U5mol，12。/。)氢氧化钠水溶液，滴加结束升温至20。C 25。C保温6小 时，移入分液漏斗分层，下层水用200ml/次曱苯萃取两次后用盐酸调成酸性， 再用新的200ml/次甲苯萃取两次，分弃水层。合并有机层水洗涤至中性，用 无7jc硫酸镁干燥，常压蒸馏脱曱苯，采0.5mmHg减压蒸得2-(2'-曱基)苯基 -3-曱氧基丙烯酸甲酯89.8g,无色液体，含量98.4%，收率90%。 E体/Z体 -82%/18%。
E异构体
'H-NMR (CDC13，TMS) 5:7.51 (s,lH) ，7.35-6.98(m，4H), 3.79(s，3H)， 3.68(s,3H)， 2.21(s，3H);
MS (m/e) : 206 (1^，10), 176 (73) ，117(100)， 77 (57)。 Z异构体
iH國NMR ( CDC13,TMS ) S:7.34國6.98 (m, 4H)， 6.50(s,lH), 3.85(s,3H)， 3.68(s，3H), 2.21(s,3H);
MS (m/e): 206 (]VT,IO), 176 (100) ，117(92)， 77 (30)。 步骤4)
(E) -2-(2'-溴曱基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯的制备 89.8g(0.428mol,98.4%) 2-(2'-曱基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯、0.35g
(2.1mmol,99%)AIBN和400ml苯投入1000ml反应瓶中，搅拌升温至小回流， 滴加76g(0.47mol,99。/。)溴和100ml苯的溶液，用4小时加完，再回流反应3 小时，物料颜色由红色慢慢变成浅黄色时稍冷却反应结束，搅拌下加入300ml 水，移入分液漏斗分层，分弃下层水，加入少量碳酸钠水溶液调成弱碱性， 再水洗至中性，无7JO危酸镁干燥，常压蒸馏脱苯，得粗品121.8g。加入120g 曱醇，升温至回流^使其溶解，冷却至10。C抽滤，得湿品97.2g, 40 50。C烘干 得87.5g，含量95%。收率68.5%。熔点94-96。C,白色结晶。
^-NMR ( CDC13,TMS ) 5:7.63 (s，lH), 7.51-7.09(m,4H), 4.40(s,2H), 3.82(s，3H)，3.69(s,3H);
MS (m/e): 284(M+,10)， 253 (12) ,205(21), 173 (38),145(100)。 实施例2，与实施例l基本相同，但其中的步骤4改为 (E) -2-(2'-氯曱基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备
21g (0.1mol，98%) 2-(2'-甲基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯、0.42g (2.5mmol，99%)AIBN和60ml苯投入100ml反应瓶中，升温80°C,緩慢通入 氯气，采用气相色谙跟踪分析，2小时后通氯结束，在旋转蒸发器上蒸出溶 剂，采用色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯=4/1洗脱，得18.25g(E)-2-(2'-氯 曱基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯,为淡黄色胶体。
iH-NMR( CDC13,TMS )S:7.61( s，lH), 7.5-7.0(m,4H)， 4.49(s，2H), 3.80(s,3H)， 3.69(s,3H);
MS (m/e): 240(d0), 210(12) ,196(21)，149 (38), 129(100)。 实施例3，与实施例l基本相同，但有以下改变 步骤l)的催化剂改为对曱苯磺酸；
151.7g( 1.0mol,99。/。)邻曱基苯乙酸力。到1000ml反应瓶中，搅拌下加500ml 曱醇溶解，加26.4g(0.15mol,98。/。)对甲苯磺酸，加热回流6 12小时，冷却后 减压蒸出溶剂，蒸余物加甲苯提取，加水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，减 压蒸出溶剂，再减压蒸出产物，得159.9g，含量99.6%，收率97%,无色液 体，
步骤2)的碱改为甲醇钠；甲酸烷基酯改为曱酸乙酯； 600ml曱苯、216g(2.0mol,50。/o)甲醇钠、82.7g(0.5mol，99.3。/o)邻曱基苯乙 酸甲酯、投入1000ml反应瓶中，搅拌下控制温度在20。C 25。C滴加112g (1.5mol,98%)曱酸乙酯，有大量气体产生，2小时加完，室温保温10小时， 保温期间有固体析出。保温结束用200ml/次水提取2 3次，提取液合并加浓 盐酸酸化，用150ml/次曱苯萃取3 4次，提取液合并，用水洗涤到中性，用 无水硫酸镁干燥，常压蒸馏脱甲苯，得2-(2'-曱基)苯基-3-羟基丙烯酸曱酯 91.2g，收率89%,淡黄色液体。 步骤3)的碱改为氬氧化钾；
lOlg( 0.5mol，95.3% )2-( 2'-曱基)苯基-3曙羟基丙烯酸曱酉旨、133.6g(1.05mo1， 99%)疏酸二曱酯投入1000ml反应瓶中、搅拌下冷却，控制温度5。C以下滴 加402.5g(1.15mol，16。/。)氢氧化钾水溶液，滴加结束升温至20。C 25。C保温6 小时，移入分液漏斗分层，下层水用200ml/次曱苯萃取两次后用盐酸调成酸 性，再用新的200ml/次甲苯萃取两次，分弃水层。合并有机层水洗涤至中性， 用无7jc硫酸镁干燥，常压蒸镏脱曱苯，采0.5mmHg减压蒸得2-(2'-曱基)苯 基-3-曱氧基丙烯酸曱酯96.6g，无色液体，含量97.7°/0,收率91.6%。 步骤4)的催化剂改为过氧化二苯甲酰；溶剂改为四氯化碳。
104.8g(0.5mol，98.4%) 2-(2'-曱基)苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯、1.7g (5.0mmol,70。/。)过氧化二苯甲酰和400ml四氯化石友^L入1000ml反应瓶中，搅 拌升温至小回流，滴加76g(0.47mol,99。/。)溴和100ml四氯化碳的溶液，用4 小时加完，再回流反应3小时，物料颜色由红色慢慢变成浅黄色时稍冷却反 应结束，搅拌下加入300ml水，移入分液漏斗分层，分弃下层水，加入少量 碳酸钠水溶液调成弱碱性，再水洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏脱四 氯化碳，得粗品141.2g。加入140g甲醇，升温至回流使其溶解，冷却至10°C 抽滤，得湿品112.5g， 40 50。C烘干得(E)-2-(2'-溴曱基)苯基-3-曱氧基丙烯 酸曱酯101.4g,含量95.5%。收率68.0%。熔点94-96。C,白色结晶。
实施例4，与实施例l基本相同，但有以下改变
步骤2的曱酸烷基酯改为甲酸异丙基酯； 600ml MTBE、 28.5g(0.75mol，97。/。x65。/。)氢化钠、82.7g(0.5mol，99.3。/o)邻 甲基苯乙酸甲酯、投入1000ml反应瓶中，搅拌下控制温度在20。C 25。C滴 加135g (1.5mol，98%)甲酸异丙基酯，有大量气体产生，2小时加完，室温 保温10小时，保温期间有固体析出。保温结束用200ml/次水提取2~3次， 提取液合并加浓盐酸酸化，用150ml/次MTBE萃取3 4次，提取液合并， 用水洗涤到中性，用无水硫酸镁干燥，常压蒸馏脱MTBE，得2-(2'-曱基) 苯基-3-羟基丙烯酸曱酯96.5g，含量93.2%,收率93.6%,淡黄色液体。
实施例5，与实施例l基本相同，《錄以下改变
步骤3的碱改为碳酸钾； 101g ( 0.5mol,95.3% ) 2- ( 2'-曱基)苯基-3-羟基丙烯酸曱酯、 76.8g(0.55mol,16。/o)碳酸钾和600ml丙酮投入1000ml反应瓶中、搅拌下冷却，
控制温度25。C以下滴加133.6g(1.05mo1， 99%)硫酸二曱酯，滴加结束升温至 65。C保温12小时，减压蒸出溶剂，冷却加水，移入分液漏斗分层，下层水 用200ml/次乙酸乙酯萃取两次后用盐酸调成酸性，再用新的200ml/次乙酸乙 酯萃取两次，分弃水层。合并有机层水洗涤至中性，用无水硫酸4美干燥，常 压蒸馏脱乙酸乙酯，采0.5mmHg减压蒸得2-(2'-曱基)苯基-3-曱氧基丙烯酸 曱酯98.1g,无色液体，含量98.2%，收率93.5%。 实施例6，与实施例l基本相同，但有以下改变 步骤2的曱酸烷基酯改为甲酸叔丁基酯。
600ml甲苯、28.5g(0.75mol，97。/。x65o/o)氢化钠、82.7g(0.5mol,99.3。/。)邻甲 基苯乙酸曱酯、投入1000ml反应瓶中，搅拌下控制温度在20。C 25。C滴加 156.3g ( 1.5mol,98%)曱酸^又丁基酯，有大量气体产生，2小时加完，室温 保温10小时，保温结束用水提取2 3次，提取液合并，加浓盐酸酸化，用 150ml/次曱苯萃取3 4次，提取液合并，用水洗涤到中性，用无水硫酸镁干 燥，常压蒸馏脱曱苯，得2- (2'-甲基)苯基-3-羟基丙烯酸曱酯95.4g，含量 90.9%,收率90.2%，淡黄色液体。
实施例7,与实施例1基本相同，但其中的步骤4改为 (E) -2-(2'-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯的制备，并将溶剂改用环己 烷，催化剂改为过氧化二苯甲酰
21g ( 0.1mol,98% ) 2國(2'-曱基)苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯、0.7g (2.0mmol,99。/。)过氧化二苯曱酰和60ml环己烷投入100ml反应瓶中，升温 80°C，緩慢通入氯气，采用气相色谱跟踪分析，2小时后通氯结束，在旋转 蒸发器上蒸出溶剂，采用色谱柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯=4/1洗脱，得
18.1g(E)-2-(2'-氯曱基)苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯，为淡黄色胶体。
实施例8，与实施例l基本相同，但有如下改变
步骤l).曱醇用量是邻曱基苯乙酸的2.0mol;催化剂用量是邻曱基苯乙 酸的0細5mol;
步骤2).曱酸烷基酯的用量是步骤l)的邻甲基苯乙酸曱酯的l.Omol;碱 的用量是步骤l)的邻曱基苯乙酸甲酯的l.Omol;
步骤3).曱基化试剂的用量是步骤2)的产物的l.Omol;碱的用量是步骤 2)的产物的l.Omol;
步骤4).卣素的用量是步骤3)的产物的l.Omol,
催化剂的用量是步骤3)的产物的O.OOlmol。
实施例9，与实施例l基本相同，但有如下改变
步骤l).甲醇用量是邻曱基苯乙酸的50mol;催化剂用量是邻甲基苯乙酸 的l.Omol;
步骤2).曱酸烷基酯的用量是步骤l)的邻甲基苯乙酸曱酯的10mol;碱的 用量是步骤l)的邻曱基苯乙酸甲酯的5.0mol;
步骤3).曱基化试剂的用量是步骤2)的产物的3.0mol;碱的用量是步骤 2)的产物的3.0mol;
步骤4).卣素的用量是步骤3)的产物的1.5mol,
催化剂的用量是步骤3)的产物的0.05mol。
实施例10,与实施例l基本相同，但有如下改变
步骤l).曱醇用量是邻甲基苯乙酸的lOmol;催化剂用量是邻曱基苯乙酸 的0.25mol;
步骤2)曱酸烷基酯的用量是步骤l)的邻曱基苯乙酸甲酯的2.0mol; 步骤3 )曱基化试剂的用量是步骤2)的产物的2.0mol;
碱的用量是步骤2)的产物的2.0mol; 步骤4)溶剂的用量是步骤3)的产物的3.5倍。 实施例ll，与实施例l基本相同，但有如下改变 步骤l).曱醇用量是邻曱基苯乙酸的16.5;催化剂用量是邻甲基苯乙酸 的0.5mol;
步骤2)曱酸烷基酯的用量是步骤l)的邻曱基苯乙酸甲酯的4.0mol; 步骤3 )曱基化试剂的用量是步骤2)的产物的2.5mol;
碱的用量是步骤2)的产物的2.5mol; 步骤4)溶剂的用量是步骤3)的产物的5.0倍。
权利要求
1、一种杀菌剂中间体(E)-2-(2′-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，所制备的化合物如式(I)所示:其中X为卤族元素，该方法包括以下步骤:
2、按照权利要求l所述的杀菌剂中间体(E)-2-(2'-溴曱基)苯基-3-甲氧 基丙烯酸甲酯的制备方法，其特征在于， 步骤1)所述的催化剂为硫酸；所述催化剂用量是邻曱基苯乙酸的0.25 0.5mol;所述甲醇用量是邻曱基苯乙酸的10 16.5mol; 步骤2)所述曱酸烷基酯的用量是步骤l)的邻曱基苯乙酸曱酯的2.0 4.0mol; 步骤3)所述甲基化试剂的用量是步骤2)的产物的2.0 2.5mol;所述碱的用量是步骤2)的产物的2.0 2.5mol; 步骤4)所述的囟素为溴或氯；所述溶剂的用量是步骤3)的产物的3.5-5.0倍。
3、 按照权利要求2所述的杀菌剂中间体(E)-2-(2'-溴曱基)苯基-3-曱氧 基丙烯酸曱酯的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的曱酸烷基酯为曱酸曱酯； 步骤3 )所述的曱基化试剂为硫酸二甲酯； 步骤4)所述的卣素为溴；所述的溶剂为苯。
4、 按照权利要求1或2或3所述的农用杀菌剂化学中间体(E) -2-(2'-溴 曱基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，其特征在于，具体操作步骤是1) .2-曱基苯乙酸甲酯的制备规定比例的邻曱基苯乙酸加到反应瓶中，搅拌下加曱醇溶解，加浓硫酸， 加热回流6 12小时，冷却后减压蒸出溶剂，蒸余物加甲苯提取，加水洗涤 三次，用无水碌u酸H:干燥，减压蒸出溶剂，再减压蒸出产物；2) .2- (2'-曱基)苯基-3-羟基丙烯酸曱酯的制备规定比例的MTBE、氢化钠、邻曱基苯乙酸曱酯、投入反应瓶中，搅拌 下控制温度在20。C 25。C滴加曱酸曱酯，有大量气体产生，2小时加完，室 温保温10小时，保温期间有固体析出，保温结束用7jc^是取2 3次，提取液 合并加浓盐酸酸化，用MTBE萃取3 4次，提取液合并，用水洗涤到中性， 用无水疏酸镁干燥，常压蒸馏脱MTBE,减压得产品；3) .2-(2'-曱基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯的制备规定比例的2- (2'-曱基)苯基-3-羟基丙烯酸曱酯、疏酸二曱酯投入反应 瓶中、搅拌下冷却，控制温度5。C以下滴加碱液，滴加结束升温至20。C 25。C保温6小时，移入分液漏斗分层，下层水用曱苯萃取两次后用盐酸调成酸性， 再用新的曱苯萃取两次，分弃水层；合并有机层水洗涤至中性，用无水硫酸 镁干燥，常压蒸馏脱曱苯，得产品；4) .(E)-2-(2'-溴曱基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯的制备 规定比例的2-(2'-曱基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯、AIBN和苯投入反应 瓶中，搅拌升温至小回流，滴加溴和苯的溶液，用4 5小时加完，再回流反 应3小时，物料颜色由红色慢慢变成浅黄色时稍冷却反应结束，搅拌下加入 水，移入分液漏斗分层，分弃下层水，加入少量碳酸钠水溶液调成弱碱性， 再水洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压蒸馏脱苯，得粗品；加入甲醇，升温 至回流使其溶解，冷却至10。C抽滤，得湿品，40 50。C烘干，得(E)-2-(2'-溴 曱基)苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯。
全文摘要
杀菌剂中间体(E)-2-(2′-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法1).在催化剂存在下，使邻甲基苯乙酸与甲醇反应，催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸2).在碱的存在下，使步骤1)的产物与甲酸烷基酯反应；3).在碱的存在下，使步骤2)的产物与甲基化试剂反应；4).在催化剂存在下，使步骤3)的产物与卤素反应，卤素的用量是步骤3)的产物的1.0～1.5mol；并使如此得到得的产物在溶剂甲醇中重结晶得到纯品，催化剂选自偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰；溶剂选自苯、四氯化碳或环己烷。本发明避免了使用较贵的溶剂和毒性较高、影响大气臭氧层的氯甲烷气体作甲基化试剂，符合环境保护的要求。
文档编号C07C69/00GK101381305SQ20081015535
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月21日 优先权日2008年10月21日
发明者于康平, 李泽方, 罗志会, 赵金鹏 申请人:江苏耕耘化学有限公司