用于制备核苷前体药物的方法
【专利说明】用于制备核苷前体药物的方法
[0001 ] 本发明涉及用于制备化合物的方法并且涉及通过本方法制备的化合物。
[0002] 手性化合物的化学合成通常产生化合物的外消旋混合物，其中R及S对映体以相 等的量存在。
[0003] 然而，许多生物学活性系统涉及手性化合物的特定的对映体或非对映异构体。这 些手性生物学系统可以对药物手性化合物的不同对映体或非对映异构体不同地反应。
[0004] 将手性药物化合物的外消旋混合物施用到患者可以意指化合物的仅一种对映体 可以参与期望的治疗反应。手性药物化合物的合成可以包括对外消旋混合物进行以使终产 物富含期望的对映体的另外的且昂贵的步骤。这些步骤包括例如手性色谱法。在过去的方 法中，由于制备外消旋混合物（其中仅一部分是药学上有效地有活性的），或由于进行另外 的方法步骤以在将化合物施用到需要其的患者之前从外消旋混合物中除去非期望的对映 体中的至少某些，因此必然地发生支出。
[0005] 因此，存在对提供用于制备用于治疗用途的手性化合物的更有成本效益的方法的 需求，其中化合物包括至少富集的期望的对映体的部分。
[0006] 本发明提供满足此需求的方法。
[0007] 本发明还提供通过本方法提供的化合物以及包含这些化合物的药物组合物。
[0008] 特别地，本方法提供用于制备核苷的氨基磷酸酯的方法，其中关于磷原子P的不 对称手性中心的期望的对映体以富集的量被提供。
[0009] 在整个本申请中，遵循对映体的R/S命名法系统。根据系统，关于磷原子P的手性 中心被标记为Rp或Sp，其中原子P上的取代基根据Cahn-Ingold-Prelog优先级规则（CIP)、 基于原子序数各自被分配优先级。关于CIP规则，参考由JohnWiley&Sons(2007)出版的 J.March的"AdvancedOrganicChemistry"以及IUPACRulesfortheNomenclatureof OrganicChemistry,第E部分，Stereochemistry(1974)。CIP规则对手性中心P上的具有 最低原子序数的直接取代基分配最低优先级。在氨基磷酸酯的情况下，此取代基为N。然 后P中心被定向以便使N取代基指向为远离观察者。然后根据CIP规则，考虑直接连接到 P上的三个0原子上的原子或下一个最近的原子（如果存在）。当在顺时针方向上观察时， 如果这些原子在原子序数上减小，那么将对映体标记为Rp。如果这些原子在逆时针方向上 在原子序数上减小，那么将对映体标记为Sp。
[0010] 根据本发明，提供了用于制备式I的化合物的方法，其中式I为：
[0011]
[0012]其中：
[0013] Ar选自C6_3(l芳基及C6_3(|杂芳基，其中的每种任选地被取代；
[0014] &、1?2及1?3独立地选自11以及由以下组成的组 ：(：1_2(|烷基、(：2_2(|烯基、(： 1_2(|烷氧基、 (V2。烷氧基C^。烷基、C^。烷氧基C6_3(|芳基、C2_2(|炔基、C3_2环烷基C6_3(|芳基、C6_3(|芳氧基 及c5_2(l杂环基，其中的任一种任选地被取代；
[0015] 1\和T2被连接在一起，并且同时选自由以下组成的组：
[0016]
[0017] 其中T3选自由H及-C00CH烷基组成的组，且T4和T5独立地选自由以下组成的 组出、卩、(：1、81'、1、011及甲基（〇13);
[0018] 且B选自由以下组成的组：衍生自嘌呤的杂环部分及衍生自嘧啶的杂环部分；
[0019] 所述方法包括以下的步骤：
[0020] ⑴将式II的化合物溶解于选自由以下组成的组的溶剂：醚类溶剂、乙腈及其混 合物，并且将溶解的式II的化合物与碱混合，其中式II为：
[0021]
[0022] 其中I\、T2&B具有关于式I陈述的相同的含义；
[0023] (ii)将步骤（i)的产物与式III的化合物混合，其中式III为：
[0024]
[0025] 其中R3具有关于式I陈述的相同的含义；
[0026] 其中步骤（ii)在包括金属盐的催化剂的存在下进行，所述金属盐选自由以下组 成的组：Cu盐、Fe盐、La盐及Yb盐。
[0027] 适宜地，在步骤（i)中利用醚类溶剂。
[0028] 适宜地，在将式II的化合物溶解于步骤（i)的溶剂中之前，将催化剂与式II的核 苷化合物混合。
[0029] 适宜地，将式III的氯磷酸酯溶解于溶剂中。溶剂适宜地选自由醚类溶剂、乙腈及 其混合物组成的组。适宜地，溶剂为醚类溶剂。
[0030] 当利用溶剂以溶解式III的氨基磷酸酯时，该溶剂可以与在步骤（i)中被利用以 溶解式II的化合物的溶剂相同或不同。适宜地，其是相同的。适宜地，其是相同的且是醚 类溶剂。
[0031] 本方法的反应适宜地在惰性气氛例如氩气或氮气的惰性气氛下进行。
[0032] 本方法的反应适宜地在干燥气氛下进行。
[0033] 本方法的反应适宜地在搅拌下进行。
[0034] 本方法可以在室温下进行。本文将室温定义为介于15°C和25°C之间。
[0035] 本方法的反应可以通过HPLC(高效/高压液相色谱法）监测。
[0036] 当本方法的反应完成时，将期望的化合物分离。例如，可以在减压下蒸发溶剂，且 可以通过柱色谱法纯化残留物。
[0037] 如果期望，另外的步骤比如手性柱色谱法可以对以上方法的产物进行，以更进一 步提高产生的氨基磷酸酯核苷的Rp:Sp比率。这些另外的步骤可以包括本领域技术人员已 知的标准技术，例如，使用手性HPLC柱。
[0038] 在通过本方法产生的化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，其可以另外作 为非对映异构体存在，如果期望，所述非对映异构体可以通过诸如制备色谱法的常规技术 来分离。
[0039] 本文公开的涉及本发明的方法步骤中的任何一个或全部可以以如期望的任何组 合被利用。
[0040] 虽然本发明人不希望受任何理论束缚，但认为本方法包括其中金属盐与式II 的核苷相互作用使得核苷被引导以与式III的氯磷酸酯以选择的非对映立体专一性 (diastereospecific)方式反应的机制。特别地，认为在式II的核苷的糖部分中的0环原 子被需要以辅助此机制。还认为，虽然本发明人不希望受任何理论束缚，但此机制在N为B 的芳香族环部分中的杂原子的情况下通过NH部分的存在被辅助，和/或此机制在B由衍生 自嘌呤的杂环部分组成的情况下通过直接地连接到B的芳香族环部分的2位的选自由N、0、 S及Cl(优选地N)组成的组的环外杂原子的存在被辅助，例如，通过选自NH2、NH(V6烷基、 0H、OCu烷基、SH、SCH烷基或Cl(且优选地为NH2)的取代基在2位的存在被辅助。
[0041] 通过使用本发明，可以制备&和S#映体的混合物，其中Rp:Sp的比率不等于1。
[0042] 适宜地，氨基磷酸酯核苷的混合物可以通过本方法来制备，其中Rp:SpK率大于1、 适宜地大于2. 5、更适宜地大于5、甚至更适宜地大于7. 5。理想地，寻求的RP:SPK率的上 限为100:0。实际上，通过使用上文的方法可得的&:\比率的上限可以小于100:0,但非常 有效地，其可以高达20:1。如果期望，可以进行另外的方法步骤例如手性柱色谱法以更进一 步提高通过本方法产生的对映体的RP:SP比率，以便实现100:0的比率（如果期望）。
[0043] 可选择地，使用本发明可以产生氨基磷酸酯核苷的混合物，其中RP:SPK率小于1、 适宜地小于2. 5、更适宜地小于5、甚至更适宜地小于7. 5。理想地，寻求的RP:SPK率的下 限为0:100。实际上，通过使用上文的方法可得的&:\比率的下限可以大于0:100,但非常 有效地，其可以低至1:20。如果期望，可以进行另外的方法步骤例如手性柱色谱法以更进一 步提高通过本方法产生的对映体的RP:SP比率，以便实现0:100的比率（如果期望）。
[0044] 本方法适用于式III的氯磷酸酯。然而，认为，本方法特别地适用于与氯磷酸酯一 起使用，其中八1'、1?1、1? 2及1?3部分中的一个或更多个包括立体上相对大的部分。认为这些氯 磷酸酯有利地与式II的化合物相互作用，特别地，如上文所提到，在B具有作为其芳香族环 体系的一部分的NH部分的情况下，或在衍生自嘌呤部分的B在2位上具有直接连接到其芳 香族环体系的环外杂原子比如包括NH2、NHCu烷基、OH、OCH烷基、SH、SCH烷基或C1 (优 选地NH2)的取代基的情况下。用于在本方法中使用的特别优选的式III的化合物包括其中 Ar为萘基、&和R2中的一个为仲烷基或叔烷基和/或R3为叔烷基或苄基的那些。特别优 选的是其中以Ar为萘基、札和R2中的一个为叔烷基且R3为叔烷基的组合的式III的化合 物。适宜地，Ar可以可选择地为苯基，特别地其中&和R2中的一个为仲烷基或叔烷基，特 别地叔烷基，且馬为叔烷基或苄基，特别地叔烷基。特别优选的是其中以Ar为苯基、R#口 R2中的一个为叔烷基且R3为叔烷基的组合的式III的化合物。用于在本方法中使用的特 别优选的式III的化合物包括其中Ar为萘基、&和1?2中的一个为仲烷基或叔烷基和/或 馬为仲烷基、叔烷基或苄基的那些。特别优选的是其中以Ar为萘基、RjPR2中的一个为叔 烷基且R3为叔烷基的组合的式III的化合物。适宜地，Ar可以可选择地为苯基，特别地在 札和R2中的一个为仲烷基或叔烷基、特别地叔烷基且R3为仲烷基、叔烷基或苄基、特别地叔 烷基的情况下。特别优选的是其中以Ar为苯基、&和R2中的一个为叔烷基且1?3为叔烷基 的组合的式III的化合物。可选择地，优选的式III的化合物具有以任何组合的作为伯烷 基的札和R2中的一个和作为氢的RjP1?2中的一个（如在例如L-丙氨酸基或D-丙氨酸基 中）、作为仲烷基（如在例如异丙基中）、叔烷基（如在例如新戊基中）或苄基的R3、以及作 为萘基或苯基的Ar。优选的式III的氯磷酸酯的特定的实例包括：
[0045] 萘基（新戊基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0046] 苯基（新戊基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0047] 萘基（苄基-D-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0048] 萘基（苄基-L-缬氨酸基）氯磷酸酯；
[0049] 苯基（苄基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；
[0050] 萘基（异丙基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯；以及
[0051] 苯基（异丙基-L-丙氨酸基）氯磷酸酯。
[0052] 在本方法中适宜地利用以相对于利用的式II的核苷的量的摩尔当量的量的氯磷 酸酯。实际上，如果期望，利用的氯磷酸酯的量可以在利用的式II的核苷的摩尔当量的〇. 5 至1. 5的范围内、更适宜地0. 75至1. 25的范围内。如果期望，在本方法中，氯磷酸酯的量 可以以多达五倍、优选地多达三倍的式II的核苷的摩尔当量的量被利用。
[0053] 在利用"醚类溶剂"用于溶解氯磷酸酯的情况下，其意指含有一种或更多种、适宜 地多达并且包括三种、更适宜地多达并且包括两种-c-o-c部分的有机溶剂。适宜地，溶剂 分子具有12的最大C含量。这些溶剂的优选的实例包括：DME，其为1，2-二甲氧基乙烷 (CH3-〇-(CH2)2-〇-CH3) ;THF，其为四氢呋喃（C4H80) ;1，4_二氧六环，其为1，4_二氧杂环己烷 (C4H802);乙醚（C2H5-〇-C2H5);二苯醚（C6H5-〇-C6H5);苯甲醚，其为甲氧基苯（C6H5-〇-CH3);以 及二甲氧基苯（C6H4(0CH3)2)。可以使用单种醚类溶剂或可以使用醚类溶剂的混合物。
[0054] 在本方法中有活性的催化剂必须是金属盐。从如本申请中使用的"盐"的定义中 排除"氧化物"。
[0055] 用作催化剂的特别优选的金属盐为铜盐，Cu(I)盐和Cu(II)盐两者在本方法中 都是有用的，然而Cu(II)盐是优选的。可以用于本方法的铜盐的特别优选的实例包括 Cu(OTf)2、CuCl、CuBr、Cul、Cu(0Ac)2.H20及无水CuS04。可以用于本方法的铜盐的特别优 选的实例包括Cu(OTf)2、CuCl、Cufc、Cul、Cu(OAc)、Cu(OAc)2.H20、无水CuS04及Cu(0C(0) CF3)2〇特别优选的是Cu(OTf)2。还特别优选的是Cu(OAc) 〇在B为衍生自嘧啶的杂环部分 (如例如在