用于治疗疼痛的作为autotaxin抑制剂的吡啶并-或吡咯并-稠合嘧啶衍生物的制作方法
【专利说明】用于治疗疼痛的作为autotaxin抑制剂的吡啶并-或吡咯 并-稠合嘧啶衍生物
[0001] 本发明涉及双环嘧啶化合物或其可药用盐及其治疗用途。本发明的化合物是 autotaxin抑制剂。
[0002] Autotaxin是一种被报道为溶血磷脂酸（LPA)来源的酶，溶血磷脂酸（LPA)通过其 同源受体之一⑶心上调疼痛相关蛋白质。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂 质介质。autotaxin介导的LPA生物合成的祀向抑制可提供预防神经损伤引起的神经性疼 痛的新型机制。希望抑制autotaxin的化合物为需要治疗疼痛的患者提供一种可能的治疗 选择。
[0003] 与骨关节炎（0A)相关的疼痛据报道是造成0A患者的下肢残疾的主要症状。超过 两千万美国人已被确诊0A-一最常见的关节病。当前已批准的0A疼痛疗法可能是侵袭性 的，在长期使用时损失效力并可能不适用于治疗所有患者。需要用于遭受0A相关疼痛的患 者的另外治疗选择。抑制autotaxin的化合物代表用于具有0A相关疼痛的患者的另一可 能的治疗选择。
[0004] 美国专利7, 524, 852 ('852)公开了取代双环嘧啶衍生物作为抗炎药。
[0005]PCT/US2011/048477公开了吲哚化合物作为autotoxin抑制剂。
[0006] 需要提供autotaxin抑制的新型化合物。本发明提供作为autotaxin抑制剂的新 型化合物。本发明提供抑制LPA生成的某些新型化合物。希望autotaxin抑制剂化合物为 autotaxin介导的病症，如疼痛和与0A相关的疼痛提供治疗。
[0007] 本发明提供式I的化合物或其可药用盐：
圏 其中X是键或ch2; R选自
R1和R2各自独立地选自CH和N; R3是H或CH3; R4是H或CH3; L选自-0 (CH2)3_、-C(0)NH(CH2) 2_、-CH2C(0)NH(CH2) 2_、- (CH2)3N(C(0)CH3) ch2-、- (ch2) 2n(c(o)ch3)ch2-、- (ch2) 3nh-、（ch2) 2och2-、- (ch2) 4-、- (ch2) 2nhch2-、- (ch2) 3o-和 -ch2o(ch2)2-〇
[0008] 本发明还提供治疗患者的疼痛的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的 式I的化合物或其可药用盐。本发明还提供治疗患者的与骨关节炎相关的疼痛的方法，其 包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物或其可药用盐。
[0009] 本发明提供用于治疗，特别是用于治疗疼痛或用于治疗与0A相关的疼痛的式I的 化合物或其可药用盐。本发明还提供式I的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗疼痛的 药物的用途。本发明还提供式I的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗与0A相关的疼 痛的药物的用途。
[0010] 本发明进一步提供包含式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、 稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还包括用于合成式I的化合物的新型中间体和方 法。
[0011] 术语"可药用盐"是指被认为可接受临床使用和/或兽用的本发明的化合物的盐。 可药用盐和它们的常用制备方法是本领域中公知的。参见例如P.Stahl等人，Handbook ofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse, (VCHA/ffiley-VCH, 2002) ；S.M.Berge等人,"PharmaceuticalSalts"，JournalofPharmaceutical Sciences,Vol. 66，No. 1，1977 年 1 月。
[0012] 本文所用的术语"治疗"是指抑制、减慢、停止或逆转已有症状、病症或障碍的进展 或严重程度。症状、病症或障碍可呈现为"急性"或"慢性"事件。在急性事件中，化合物在 症状、病症或障碍开始时给药并在事件消失时停用。在与该症状或事件相关的障碍或病症 的过程中治疗慢性事件，其中慢性治疗不依赖于该症状或事件的特定表现。本发明考虑了 急性和慢性治疗。
[0013] 本发明的化合物抑制autotaxin并可用于治疗伴随着autotaxin的增加的疾病或 病症。本发明的化合物抑制LPA的生成并可用于治疗伴随着LPA的增加的疾病或病症。与 其它LPA脂质介质相比，本发明的化合物可抑制autotaxin介导的LPA生物合成。本发明 的化合物可用于治疗伴随着LPAi结合的增加的疾病或病症。
[0014] 本文所用的"患者"是指需要治疗的动物，优选但不限于哺乳动物。一个优选实施 方案是哺乳动物患者，其优选是人类。另一优选实施方案是伴侣动物患者，如狗、猫或家禽。
[0015] 本文所用的术语"有效量"是指在单剂量或多剂量给药于患者后在被诊断或治疗 的患者中提供所需作用的本发明的化合物或其可药用盐的量或剂量。要理解的是，由医师 根据相关情况，包括要治疗的病症、所选给药途径、给予的实际活性剂、个体患者的年龄、体 重和反应以及患者症状的严重程度和其它相关情况决定实际给予的活性剂的量。
[0016] 本发明的化合物优选配制成通过可生物利用该化合物的任何途径给药的药物组 合物。此类组合物最优选用于口服给药。此类药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。 参说旅\如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacyVd.A.Troy编辑，第 21 版，Lippincott,Williams&Wilkins, 2006)。
[0017] 技术人员会认识到，结栲
包括所有互变异构形式。为避免疑问，该 结构包括容易通过互变异构互换的异构体。该结构包括例如互变异构体
和
[0018] 式I的化合物特别可用于本发明的治疗方法，但某些基团、取代基和构型对式I的 化合物是优选的。下列段落描述此类优选基团、取代基和构型。要理解的是，这些优选既适 用于本发明的治疗方法，又适用于本发明的新型化合物。
[0019] R优选是
3
[0020] R1 优选是CH。
[0021] R2 优选是N。
[0022] 优选地，当R1 是CH且R2是N时，L是（CH2) 20〇12或 0(CH2) 3。
[0023] 优选地，当R是
时，R3和R4各自是H。
[0024] 优选R3和R4中仅一个是CH3。
[0025] X优选是键。
[0026] X优选是CH2。
[0027] 尤其优选地，X是键且L是-(CH2) 3NH_。优选地，X是键，R是
，R1是CH， 且L是-(CH2) 20CH2-或（CH2) 20CH2.及其盐。尤其优选地，X是键，且L是-(CH2) 20CH2-。更 优选地，X是键，且L是-CH2〇-，且R是
优选地，X是CH2,R是
，R1 是CH，R2是N，L是-(CH2) 20CH2-或（CH2) 20CH2.及其盐。
[0028] 尤其优选地，X是012且L是-(CH2) 20CH2-且R是
。
[0029] 优选的化合物是： 片{3-[2-(2,3_二氢-1片茚-2-基氨基）-7,8_二氢吡啶并[4,3-d]嘧 啶-6 (5功-基]-3-氧代丙基}-2-(1片咪唑-1-基）乙酰胺、2-(2, 3-二氢-1片茚-2-基 氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6(5功-甲酸3-(4_甲基-1片咪唑-1-基） 丙酯、1-[2-(2,3_二氢-1片茚-2-基氨基）-7,8_二氢吡啶并[4,3-d]嘧 啶-6 (5功-基]-5- (1片咪唑-1-基）戊-1-酮、2- (2, 3-二氢-1片茚-2-基氨基）-7, 8-二 氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6(5功-甲酸3-(1片咪唑-1-基）丙酯、1-[2-(2, 3-二 氢-1片茚-2-基氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6 (5功-基]-2-[2-(1片咪 唑-1-基）乙氧基]乙酮及其可药用盐。
[0030] 优选的化合物是： 1-[2-(2,3_ 二氢-1//萌-2-基氨基）_7,8_ 二氢P比啶并[4,3_d]喃 啶-6(5功-基]-2-[2-(1炉1，2,3_ 三唑-4-基）乙氧基]乙酮、1-[2-(2,3_ 二 氢-1片茚-2-基氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6(5功-基]-5-(4片1，2, 4-三 唑-3-基）戊-1-酮、1-[2-(2, 3-二氢-1片茚-2-基氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧 啶-6(5功-基]-3-(1炉1，2, 3-三唑-4-基甲氧基）丙-1-酮、2-(2, 3-二氢-1炉茚-2-基氨 基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6 (5功-甲酸3-(1片四唑-5-基）丙酯、1-[2-(2, 3-二 氢-1片茚-2-基氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6 (5功-基]-2- {[2- (1片1，2, 3-三 挫_4-基）乙基]氛基丨乙酬、2-(2,3-二氛-1//~萌-2-基氛基）-]1-[3-(1//~1，2,3-二 唑-4-基）丙基]-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6(5功-甲酰胺、N-{2-[2-(2, 3-二 氢-1片茚-2-基氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6(5功-基]-2-氧代乙 基}-N-[3-(l片1，2, 3-三唑-4-基）丙基]乙酰胺、N-{2-[2-(2, 3-二氢-1片茚-2-基 氨基）-7,8_二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5功-基]-2-氧代乙基}-11-[2-(1片1，2,3-三 挫_4_基）乙基]乙酰胺、N-{3-[2-(2,3_二氢-1//萌-2-基氨基）_7, 8-二氢吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-6(5功-基]-3-氧代丙基}-2-(1片1，2, 3-三唑-5-基）乙酰胺、 N- {3-[2- (2, 3-二氢-1//萌 _2_ 基氨基）-7, 8-二氢R比啶并[4, 3_d]喃啶-6 (5功-基]_3_ 氧 代丙基} -1片1，2, 3-三唑-4-甲酰胺及其可药用盐。
[0031] 优选的化合物是： 1-[2_(2, 3-二氢-1//萌-2-基氨基）_5, 7-二氢 P比略并[3, 4_d]喃 啶-6-基]-5- (1H-四唑-5-基）戊-1-酮、1- [2- (2, 3-二氢-1 片茚-2-基氨基）-5, 7-二 氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-基]-2-{[2-(1片1，2, 3-三唑-5-基）乙基]氨基}乙酮、 2- (2, 3-二氢-1片茚-2-基氨基）-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸3- (1片四 唑-5-基）丙酯、2-(2, 3-二氢-1炉茚-2-基氨基）-N-[3-(l炉1，2, 3-三唑-4-基）丙 基]-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酰胺、2-(2, 3-二氢-1片茚-2-基氨 基）-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸3-(1片咪唑-5-基）丙酯、1-[2-(2, 3-二 氢-1片茚-2-基氨基）-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-基]-4-(1片1，2, 3-三 唑-5-基氧基）丁 -1-酮、1-[2- (2, 3-二氢-1炉茚-2-基氨基）-5, 7-二氢-6炉吡咯并 [3,4-d]嘧啶-6-基]-2-[2-(1片1，2,3_三唑-4-基）乙氧基]乙酮；及其可药用盐。 [0032] 尤其优选的化合物是： 1-[2_(2, 3-二氢-1//萌-2-基氨基）_5, 7-二氢 P比略并[3, 4_d]喃 啶-6-基]_2-[2-(1片1，2,3_三唑-4-基）乙氧基]乙酮；和1-[2-(2,3_二氢-1片茚-2-基 氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6 (5功-基]-2-[2-(1片1，2, 3-三唑-4-基）乙氧 基]乙酮；及其可药用盐。
[0033] 制备和实施例 下列"制备和实施例"进一步例示本发明并代表本发明的化合物的典型合成。应该理 解的是，作为举例说明而非限制阐述"制备和实施例"且本领域普通技术人员可作出各种修 改。在下示方案中，除非另行指明，所有取代基如上定义。在下列方案中，为清楚起见，某 些立体化学中心未指定且某些取代基已消除，这无意以任何方式限制这些方案的教导。此 外，本领域普通技术人员可以在式I的化合物的合成中的任何方便的点通过如选择性结晶 技术或手性色谱法之类的方法分离或拆分单个的异构体、对映体或非对映体(参见例如，J. Jacques等人，"Enantiotners，Racetmtes，and Resolutions"，JohnWileyandSons, Inc. , 1981，和E.L.Eliel和S.H.ffilen(iStereochemistry of Organic Compounds"， Wiley-Interscience, 1994)。试剂和起始物质通常是本领域普通技术人员可得的。另一 些可通过与已知的结构类似化合物的合成和下列"制备和实施例"描述的程序(包括任何新 型程序）类似的有机和杂环化学的标准技术制备。
[0034] 除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ACDLABS或SymyxDraw3. 2命名和 编号。
[0035] -般而言，由式II的化合物制备其中X是键或CH2的式I的化合物。更具体在方 案A中，其中X是键或CH2的式II的化合物与式VII的化合物在碳二亚胺、1-羟基苯并三 唑和碱，如三乙胺存在下偶联以提供其中X是键或CH2的式I的化合物。合适的溶剂包括 二氯甲烷。
[0036] 或者在方案A中，可以由式IV的化合物制备其中X是键或CH2的式I的化合物。 更具体地，使其中X是键或CH2的式IV的化合物与叠氮化物源，如叠氮基三甲基硅烷在硫酸 铜（II)存在下在溶剂，如二甲基甲酰胺/水中反应以提供其中X是键或CH2的式I的化合 物。可通过使式III的化合物与3- 丁炔-1-醇和碱，如氢化钠在溶剂，如四氢呋喃中反应 来制备其中X是键或CH2的式IV的化合物。可通过使式II的化合物与2-氯乙酰氯和碱， 如三乙胺在溶剂，如二氯甲烷中反应来制备其中X是键或012的式III的化合物。
[0037] 如方案B中所示，可以由其中Pg是胺保护基的式V的化合物制备其中X是键或CH2 的式II的化合物。更具体地，使其中X是键或012;且Pg是叔丁氧基羰基的式V的化合物 与酸，如盐酸在溶剂，如四氢呋喃中反应以提供其中X是键或CH2的式II的化合物。
[0038] 在方案C中，可以由式VI的化合物制备其中X是012;且？8是叔丁氧基羰基的式 V的化合物。更具体地，使N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮相继与（CH3)2NCH(OCH3)2在溶剂，如 二甲基甲酰胺中反应，然后与式VI的化合物、碱，如碳酸钾在助溶剂，如乙醇中反应以提供 其中X是012且Pg是叔丁氧基羰基的式V的化合物。可通过使2, 3-二氢-1片茚-2-胺 盐酸盐和1片吡挫-1-甲脒（carboximidamide)盐酸盐与碱，如二异丙基乙胺在溶剂如乙 腈中反应来制备式VI的化合物。
[0039] 在方案D中，可通过使2-氯-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁 酯和2, 3-二氢-1片茚-2-胺在碱，如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在下在溶剂如1-甲 基吡咯烷-2-酮中反应来制备其中X是键且Pg是胺保护基，如叔丁氧基羰基的式V的化合 物。
[0040] 一般而言，可以由3-丁炔-1-醇使用多个合成步骤制备式VII的化合物。更具体 在方案E中，使其中Pgl是羧酸保护基，如叔丁基的式VIII的化合物与酸，如三氟乙酸在溶 剂，如二氯甲烷中反应以提供式VII的化合物。可通过使其中Pgl是叔丁基的式IX的化合 物与叠氮化物源，如叠氮基三甲基硅烷在碘化铜（I)存在下在溶剂，如二甲基甲酰胺/甲醇 中反应来制备式VIII的化合物。可通过使3-丁炔-1-醇与YCH2C(0)0Pgl(其中Y是合适 的离去基，如卤素溴且Pgl是叔丁基）反应来制备其中Pgl是叔丁基的式IX的化合物。该 反应方便地用相转移催化剂，如四丁基硫酸铵和碱，如氢氧化钠水溶液在溶剂，如二氯甲烷 中进行。
[0041] 或者在方案E中，可通过使式X的化合物与氢在过渡金属催化剂，如氯化钯（II) 存在下在溶剂，如异丙醇/水中反应来制备式VII的化合物。可通过使式XI的化合物与 YCH2C(0)OPgl(其中Y是合适的离去基，如卤素溴，且Pgl是叔丁基)反应来制备式X的化合 物。该反应方便地用相转移催化剂，如四丁基氯化铵和碱，如氢氧化钠水溶液在溶剂，如二 氯甲烷中进行。所得叔丁酯中间体用酸，如盐酸处理以提供式X的化合物。可通过使式XII 的化合物与异丙基氯化镁和苄基叠氮在溶剂，如四氢呋喃中反应来制备式XI的化合物。可 通过使3-丁炔-1-醇与二氢吡喃在有机酸，如对甲苯磺酸存在下反应来制备式XII的化合 物。该反应通常在溶剂，如二氯甲烷中进行。
[GuHi」 巾丨」甘丄
1- (2, 3-二氢-1片茚-2-基）胍盐酸盐的合成?
将2, 3-二氢-1炉茚-2-胺盐酸盐（197克；1. 08当量；1. 16摩尔）、1炉吡唑-1-甲 脒盐酸盐（158克；1. 00当量；1. 08摩尔）和二异丙基乙胺（400克；2. 87当量；3. 09摩尔； 539. 74毫升）在乙腈（2升）中的溶液在62°C下搅拌2小时，在此期间白色固体沉淀。将该 混合物冷却至25°C，然后过滤并用300毫升乙腈和300毫升甲基叔丁基醚洗涤。将该产物 在空气中在25°C下干燥1小时以提供白色固体形式的标题化合物（200克，87%):MS(m/ z) : 176(M+ 1) 0 [0043]制备 2 2- (茚满-2-基氨基）-7, 8-二氢-5片吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的合成.
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺（224克；2. 15当量；1.88摩尔；250. 98毫升)和N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮（250克；1. 44当量；1. 25摩尔）在二甲基甲酰胺（1. 2升）中 的溶液在l〇9°C下在N2下搅拌4小时。将该混合物冷却至25°C，然后加入乙醇（700毫升； 12. 02摩尔；553. 91克）。将1-(2, 3-二氢-1炉茚-2-基）胍盐酸盐（185克；1.00当量； 873. 90毫摩尔)和碳酸钾（475克；3. 44摩尔)在25°C下一次性添加到该混合物中以形成白 色悬浮液。将该混合物在80-90°C下搅拌24小时，然后冷却至25°C并将该混合物倒入5升 冰/水中以获得黄色悬浮液。用乙酸乙酯萃取（3x3升）并用10%氯化锂溶液（3升)、水 (3升）和饱和氯化钠溶液（3升）洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生大约 300毫升红色溶液。经硅胶塞（10厘米高，5厘米直径)过滤该溶液，然后浓缩至干以产生红 色凝胶形式的标题化合物（320克，100%):MS(m/z): 367 (M+ 1)。
[0044]制备 3 N-茚满-2-基-5, 6, 7, 8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-胺的合成
将盐酸（900毫升；5M在水中；5. 17当量；4. 50摩尔；1.08千克）分批添加到2-(茚 满-2-基氨基）_7, 8-二氢-5片吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯（319克；1.00