当量； 870. 48毫摩尔）在四氢呋喃（1. 5升）中的溶液中。一旦添加完成，将该溶液在50°C下搅拌 1小时。将该混合物冷却至25°C，然后加入3升甲基叔丁基醚和1升水。使该溶液在20°C 下静置16小时。分离各相并用二氯甲烷（2升)萃取水相。弃置有机萃取物并使用4M氢氧 化钠将水相调节至pH10。用乙酸乙酯萃取（3x3升）并用饱和氯化钠（2升）洗涤合并的 有机萃取物。经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干以产生红色凝胶。在50°C下将该物质再 溶解在乙酸乙酯（300毫升）和石油醚（200毫升）中并经24小时沉淀。过滤和干燥以提供 标题化合物（85 克，37%)。MS(m/z): 267(M+ 1)。
[0045]制备 4 2_ 丁 -3-炔氧基四氢吡喃的合成
将3- 丁炔-1-醇（50克，1当量，713毫摩尔)、一水合对甲苯磺酸（1. 36克，0. 01当量， 7. 13毫摩尔）和二氢吡喃（71. 7毫升，1. 10当量，785毫摩尔）在二氯甲烷（500毫升）中的 溶液在25°C下搅拌24小时。然后缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液（500毫升)，并用二氯甲烷 (500毫升)萃取该混合物。有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗产物，其通 过真空蒸馏提纯以提供标题化合物（90克，82%) :b.p. : 65°C，1mmHg。
[0046]制备 5 2-(3-苄基三唑-4-基）乙醇的合成
在15°C下将异丙基氯化镁（368毫升，736. 00毫摩尔）逐滴添加到2- 丁 -3-炔氧基四 氢吡喃（113. 50克，736. 00毫摩尔）在四氢呋喃（1. 4升）中的溶液中，使内部温度保持小于 20°C。移除冰-水浴，使温度升温至25°C，并在此温度下保持20分钟以确保气体释放完全。 将反应混合物加热至30-35°C并将苄基叠氮（70克，525. 71毫摩尔)经2小时逐滴添加到该 混合物中，同时通过如LCMS之类的方法确保反应混合物中的苄基叠氮浓度不升至明显的 水平。在搅拌4小时后，将反应混合物冷却至25°C并用饱和氯化铵水溶液（400毫升）通过 逐滴添加淬灭。在搅拌16小时后，用甲基叔丁基醚（200毫升)稀释，分离各层，并将有机层 与3M盐酸（600毫升）一起搅拌4小时。在通过如LCMS之类的方法实现大于98%转化时， 通过逐滴添加6M氢氧化钠(大约350毫升)将反应混合物的pH升至pH>10。用甲基叔丁 基醚（3x300毫升)和二氯甲烷（3x300毫升)萃取所得混合物。在真空中浓缩合并的有 机层并通过硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用乙酸乙酯洗脱，以提供灰白色固体形式的标 题化合物（53 克，50%)。MS(m/z): 204.1(M+ 1)。
[0047]制备6
[2-(1_苄基-1片1，2, 3-三唑-5-基）乙氧基]乙酸的合成
在0°C下将400毫升40%w/w氢氧化钠（5. 73摩尔)装载到2-(3-苄基三唑-4-基）乙 醇（50克，246. 01毫摩尔）和四正丁基氯化铵（6. 84克，24. 60毫摩尔）在二氯甲烷（400毫 升）中的混合物中。加入溴-1，1-二甲基乙酸乙酯（62. 38克，319. 81毫摩尔）并搅拌16小 时，使温度升至25°C。分离各层，并用二氯甲烷（2x100毫升)萃取水相。在真空中浓缩合 并的有机层以产生75克黄色油形式的中间体2-(2-(3-苄基-3片1，2, 3-三唑-4-基）乙 氧基）乙酸叔丁酯。用450毫升甲苯和150毫升6M盐酸稀释该油并在25°C下搅拌16小 时。分离各层并将水层的pH调节至大约pH2.0。过滤所得白色固体，用水（2x200毫升） 冲洗以产生白色固体形式的标题化合物（58克，90%)。MS(m/z): 262. 1 (M+ 1)。
[0048]制备7 2-[2-(1片三唑-5-基）乙氧基]乙酸的合成
将1大气压的氢气（g)加压到含有在异丙醇（300毫升）和水（60毫升）中的[2-(1_节 基-1片1，2, 3-三唑-5-基）乙氧基]乙酸（10.1克；1.00当量；38. 66毫摩尔）和氯化钯 (II) (3克；16. 92毫摩尔；3. 00克)的烧瓶中。使该烧瓶在氢气气氛下保持3小时，然后经 Celite?过滤并浓缩。加入甲苯（2x50毫升）并浓缩以提供标题化合物（7. 96克，100%)。 fII NMli it../ =7Hz.2 Hi, 3,65It../ =7 il/, 2 11:!，3 JS《s. 2 11}. 7,77 (s，1 H), - 13.f? Ov、2 m.
[0049] 实施例1 1- [2_(2,3-二氢-1//萌-2-基氨基）-7,8_ 二氢P比啶并[4,3_d]喃 啶-6 (5功-基]-2-[2-(l片1，2, 3-三唑-4-基）乙氧基]乙酮的合成
在25°C下将N-茚满-2-基-5, 6, 7, 8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2-胺（4. 2克，15. 8 毫摩尔)添加到2-[2-(1片三唑-5-基）乙氧基]乙酸（2. 7克，15. 8毫摩尔）、1_羟基苯并 三唑（3. 20克，23. 7毫摩尔）和二甲基氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐（5. 44克，28. 4 毫摩尔）在二氯甲烷（40毫升）中的混合物中。将三乙胺（4. 40毫升，31. 6毫摩尔）添加到 反应混合物中并搅拌16小时。用水（2x50毫升)洗涤并浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法 提纯，用乙酸乙酯/甲醇洗脱以产生固体形式的标题化合物（4.0克，60%)。MS(m/z): 420 (M+H) 〇
[0050]制备 8 2- 氯-1-[2_(2, 3-二氢-1//萌-2_ 基氨基）_7, 8-二氢P比啶并[4, 3_d]喃 啶-6 (5功-基]乙酮的合成
在23°C下经5分钟向在二氯甲烷（200毫升）中的N-茚满-2-基-5, 6, 7, 8-四氢吡 啶并[4, 3-d]嘧啶-2-胺（11.0克，41. 3毫摩尔）和三乙胺（7. 48毫升，53. 7毫摩尔）中逐 滴加入2-氯乙酰氯（3. 61毫升，5. 13克，45. 4毫摩尔）。搅拌30分钟并将反应混合物倒入 1:1 50%饱和碳酸氢钠水溶液：二氯甲烷（75毫升）中。将有机层与水层分离并用二氯甲 烷（2X25毫升)进一步萃取水层。合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将 残留物溶解在氯仿（10毫升）中并经硅胶柱色谱法(梯度洗脱：25%乙酸乙酯/己烷至100% 乙酸乙酯）提纯以产生标题化合物（9. 75克，69%)。4NMIUnMI,，=次要的酰胺旋转异 构体） 2.M kkl, 2+m. 1S7 a 2lli, X35 <AI, 2111, 3,7ft ?? 2IIU1.K5* <1，211}，412 (s. 45， is. 2111.4,57(^2111, 4.72^4.82(111. HI). 5.48^5.64 (in, HI). 7.12-7.21 (in. 4IU, H.03-IU0 On, 1川。
[0051]制备9 2-( 丁 -3_块-1-基氧基）-l-[2_(2, 3-二氢-1//萌_2_基氨基）_7, 8-二氢吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-6 (5功-甚1 的会成
在23°C下向四氢呋喃（50毫升）中的氢化钠（60重量％在矿物油中，1. 58克，39. 6毫 摩尔）中逐滴加入3- 丁炔-1-醇（7. 93克，8. 59毫升，113. 2毫摩尔），然后在23 °C下搅 拌20分钟。在23°C下将这种溶液添加到四氢呋喃（150毫升）中的2-氯-1-[2-(2, 3-二 氢-1片茚-2-基氨基）-7, 8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6 (5功-基]乙酮（9. 70克，28. 3 毫摩尔）中并搅拌1小时。将反应混合物倒入50%饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层并 用乙醚（X2)和乙酸乙酯（X2)进一步萃取水层。合并有机萃取物并用盐水洗涤，然后经 无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法提纯(梯度洗脱：20%乙酸乙 酯/己烷至100%乙酸乙酯）以产生标题化合物（8. 16克，77%)。MS(m/z) : 377(M+ 1)。
[0052] 实施例la 1- [2-(2,3_ 二氢-1//萌-2-基氨基）_7,8_ 二氢P比啶并[4,3_d]喃 啶-6(5功-基]-2-[2-(1片1，2, 3-三唑-4-基）乙氧基]乙酮的另一种合成
2- ( 丁 -3_块-1-基氧基）-1-[2_(2, 3-二氢-1//萌_2_基氨基）_7, 8-二氢吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-6 (5功-基]乙酮（8. 15克，21. 7毫摩尔)和L-抗坏血酸钠盐（8. 58克，43. 3 毫摩尔）在二甲基甲酰胺（60毫升）和水（60毫升）中的溶液用氮气鼓泡10分钟，然后排气 并用氮气回填3次。加入五水合硫酸铜（II) (1.08克，4.33毫摩尔）并加热至90°C，然后 逐滴加入叠氮基三甲基硅烷（23. 1毫升，20. 0克，173毫摩尔）并搅拌1小时。将反应混合 物冷却至23°C并倒入水（50毫升）中。用乙酸乙酯（4X50毫升）萃取这种混合物。合并 有机萃取物并用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过 硅胶柱色谱法提纯(梯度洗脱：〇至10%甲醇/乙酸乙酯）以产生标题化合物（3. 60克，40%)。 MS(m/z): 420(M+ 1)。
[0053]制备 10 2- (2, 3-二氢-1片茚-2-基氨基）-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁 酯的合成
将450毫升（2. 58摩尔），乙基异丙基丙-2-胺装载到2-氯-5, 7-二氢-6H-吡 咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯（220克，860. 37毫摩尔）和2,3_二氢-1片茚-2-胺 (137. 7克，1. 03摩尔）在1-甲基吡咯烷-2-酮（3. 6升）中的15°C溶液中。将所得混合物 加热至80°C16小时，然后冷却至30°C并将所得混合物转移到25°C的5升水中。过滤所得 固体并用水（2x300毫升）冲洗滤饼。该固体在15°C下在乙酸乙醋（350毫升）中再制衆 45分钟。过滤该浆料，用15°C乙酸乙酯（2x250毫升)冲洗并干燥以产生灰白色固体形式 的标题化合物（226克，75%)。 'HNMR (df,-DMSO-H AS 9 2J7 (dd, /= 7J, Pi II/, 2 ⑴，324 (dii /= 7.2：! [)? 4.3ft (d. 10.4U/.2 H).4.44id.i= 12.K II/, 2 II}, IIII, 7,14 Im. 2 III. 7.31 (m, 2 ir：L 7.55 Id. ,/= 6.8 H/. 1 II). ,H,27 ill, ,/=72II/. 1 III.
[0054]制备11 N- (2, 3-二氢-1片茚-2-基）-6, 7-二氢-5片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-2-胺二盐酸盐水 合物的合成
将670毫升5M盐酸（3. 35摩尔）装载到2- (2, 3-二氢-1片茚-2-基氨基）-5, 7-二 氢-6"吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯（226克，641. 25毫摩尔)在四氢呋喃（2.0升） 中的17°C溶液中，在该添加过程中使内部温度保持在26°C以下。将所得溶液加热至50°C 16h，冷却至25°C并用500毫升水和500毫升叔丁基甲基醚稀释。分离所得各层并用叔丁基 甲基醚（3x1升)萃取。将水相浓缩至大约200毫升的反应体积并过滤所得浆料。用叔丁 基甲基醚（2x200毫升）冲洗滤饼并干燥产生浅棕色固体形式的标题产物（177克，80%)。 MS(m/z) : 253. 2 (M-2HC1-H20+1)。
[0055]制备12 2_ 丁 -3-炔氧基乙酸叔丁酯的合成
在〇°C下搅拌丁 -3-炔-1-醇（6. 00克；85. 60毫摩尔)、四丁基硫酸铵（2. 07克；8. 54 毫摩尔）和氢氧化钠（40%wt/wt; 150毫升）在二氯甲烷（150毫升）中的混合物。逐滴加入 溴乙酸叔丁酯（19. 34毫升；128. 40毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2. 5小时。用二氯 甲烷（200毫升)和水（100毫升)稀释反应混合物，分离各层并进一步用二氯甲烷（2X100 毫升)萃取水层。用盐水（100毫升)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供棕 色油形式的粗制标题化合物（11. 93克)。该油通过硅胶柱色谱法提纯，用己烷：乙酸乙酯 (0%至10%混合物）洗脱以产生无色油形式的标题化合物（11. 35克；72%)。 'll NMi<(n)n,：Ki i.4Hts.yii；i,2,rnum.illi,252(m, 2H), 3.6?(m, 2H>, 4.01 2!l>,
[0056]制备13 2-[2-(1片三唑-5-基）乙氧基]乙酸叔丁酯的合成 IN -
在0°C下在二甲基甲酰胺（56. 70毫升）和甲醇（11. 34毫升）的混合物中搅拌 2_ 丁-3-炔氧基乙酸叔丁酯（11. 34克；61. 55毫摩尔)和碘化铜（I) (584毫克；3. 07毫摩 尔）。逐滴加入叠氮基（三甲基）硅烷（12. 33毫升；86. 47毫摩尔)并将该混合物在90°C下 加热18小时。
[0057] 在第二批中，在0°C下在二甲基甲酰胺（22毫升）和甲醇（6毫升）的混合物中搅拌 2_ 丁-3-炔氧基乙酸叔丁酯（4. 38克；23. 77毫摩尔）和碘化铜（I) (226毫克；1.19毫摩 尔）。逐滴加入叠氮基（三甲基）硅烷（4. 8毫升；33. 66毫摩尔)并将该混合物在90°C下加 热18小时。
[0058] 在冷却至室温后，合并来自这两批的粗产物并浓缩该混合物以提供绿色残留物。 粗产物通过经硅胶塞过滤提纯，用二氯甲烷：乙酸乙酯（75%至100%混合物）洗脱以提供 无色油形式的标题化合物（14. 15克，73%)。MS(m/z): 228. 15 (M+1)。
[0059]制备 14 2-[2-(1片三唑-5-基）乙氧基]乙酸2, 2, 2-三氟乙酸的合成
将2-[2-(1片三唑-5-基）乙氧基]乙酸叔丁酯（14. 15克；62. 26毫摩尔）和三氟乙 酸（70. 75毫升，935. 69毫摩尔）在二氯甲烷（70. 75毫升）中的混合物在室温下搅拌2小 时。在减压下浓缩该反应混合物以提供棕色固体形式的含有另外的三氟乙酸的标题化合物 (20.22 克，>100%)。]\^(111/2):172.05 (]\1+1)。
[0060] 实施例2 1-[2_(2, 3-二氢-1//萌-2-基氨基）_5, 7-二氢 P比略并[3, 4_d]喃 啶-6-基]-2-[2-(1片1，2, 3-三唑-4-基）乙氧基]乙酮的合成
在〇°C下搅拌2-[2-(1炉三唑-5-基）乙氧基]乙酸2, 2, 2-三氟乙酸（20. 22克；70. 90 毫摩尔）、N-(2, 3-二氢-1片茚-2-基）-6, 7-二氢-5片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-2-胺二盐 酸盐水合物（27. 99克；81. 54毫摩尔）和三乙胺（98. 83毫升；709. 03毫摩尔）在二甲基甲 酰胺（404. 40毫升）中的混合物。经30分钟加入1-丙烷膦酸环酐的溶液(在DMF中的50% 溶液；51. 89毫升；81. 54毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌18小时。
[0061] 在减压下浓缩该反应混合物以产生残留物。加入水（200毫升)并用乙酸乙酯（4x 250毫升）和二氯甲烷（4x250毫升）萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液（2x100毫 升)和盐水（100毫升)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤该混合物并在减压 下浓缩该溶液以产生红色固体（25. 70克)，其在室温下在乙酸乙酯/甲醇（9:1混合物；200 毫升）中制浆2小时。过滤所得固体并用冷乙酸乙酯（50毫升)洗涤以产生固体(大约18. 2 克)，其在回流下在乙酸乙酯（200毫升）中再制浆1小时。在冷却至室温后，将该混合物搅 拌1小时并过滤所得浅粉色固体。
[0062] 该浅粉色固体在水/甲醇（1:1混合物；200毫升）中制浆并将该混合物在50°C下 加热30分钟。加入氢氧化铵溶液（32% ;50毫升)并继续在50°C下加热该混合物30分钟。在 冷却至室温后，加入另外的氢氧化铵溶液（32% ;50毫升)并在室温下继续搅拌1小时。过滤 所得浅灰色固体，干燥并再在乙酸乙酯（200毫升)中制浆1小时以提供浅灰色固体，将其过 滤，用乙酸乙酯（25毫升）洗涤并干燥以产生灰色固体形式的标题化合物（12. 42克；43%)。 MS(m/z): 406 (M+1)。
[0063]制备I5 2_ 氣 _1_ [2_ (2, 3_ 二氛 _1//萌 _2_ 基氛基）_5, 7_ 二氛 P比略并[3, 4_d]喃 啶-6-基]乙酮的合成
将N-(2, 3-二氢-1片茚-2-基）-6, 7-二氢-5片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-2-胺二盐酸 盐水合物（14. 4克，41. 9毫摩尔）和三乙胺（14. 3克，19. 7毫升，141. 4毫摩尔）在二氯甲烷 (200毫升）中的悬浮液在23°C下搅拌10分钟，然后冷却至-30°C。经2分钟加入2-氯乙 酰氯（5. 49克，3. 86毫升，48. 6毫摩尔）并经10分钟升温至23°C。加入甲醇（5毫升）并在 真空中除去溶剂。将该粗制反应混合物在甲醇（30毫升）中制浆，加入50克硅胶并在真空 中除去溶剂。将所得残留物加载到装载柱上并经硅胶柱色谱法提纯(梯度洗脱：50%乙酸乙 酯/己烷至乙酸乙酯至10%甲醇/乙酸乙酯）以产生标题化合物（11. 5克，84%)。MS(m/ z): 329 (M+1) 〇
[0064]制备 16 2_ ( 丁 _3_ 块-1-基氧基）-1- [2_ (2, 3_ 二氛-1//萌 _2_ 基氛基）_5, 7_ 二氛 P比 咯并[3, 4-d]嘧啶-6-基]乙酮的合成
在〇°C下向四氢呋喃（86毫升）中的氢化钠（60重量％在矿物油中，2. 06克，51. 4毫摩 尔）中加入3- 丁炔-1-醇（4. 64克，5. 03毫升，64. 3毫摩尔)，然后在23°C下搅拌15分钟。 将这种溶液添加到〇°C的在四氢呋喃（86毫升)中的2-氯-1-[2-(2, 3-二氢-1片茚-2-基 氨基）-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-基]乙酮（8. 45克，25. 7毫摩尔）中并搅拌5 分钟。将反应混合物倒入50%饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层并用乙醚和乙酸乙酯(各 2X50毫升）进一步萃取水层。合并有机萃取物并用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将该粗产物与来自第二反应(在相同条件和化学计量下使用2-氯-1-[2-(茚 满-2-基氨基）-5, 7-二氢吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-基]乙酮（3.0克，9. 1毫摩尔）运行反 应）的粗产物合并，并通过硅胶柱色谱法提纯(梯度洗脱：25%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸 乙酯）以产生标题化合物（2. 90克，23%)。MS(m/z): 363(M+1)。
[0065] 实施例2a 1-[2_(2, 3-二氢-1//萌-2-基氨基）_5, 7-二氢P比略并[3, 4_d]喃 啶-6-基]-2-[2-(l片1，2, 3-三唑-4-基）乙氧基]乙酮的另一种合成
H 将二甲基甲酰胺（27毫升）和水（27毫升）添加到含有2-( 丁-3-炔-1-基氧 基）-1-[2- (2, 3-二氢-1片茚-2-基氨基）-5, 7-二氢-6片吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-基] 乙酮（2. 90克，8. 0