作为抗疟药的哌啶基咔唑类的制作方法
【专利说明】作为抗疟药的脈啶基咔唑类
[0001] 本发明应用于药物领域用于生产抗寄生虫化合物。更具体而言，本发明提供式I 化合物、它们的在治疗寄生虫病包括疟疾、脑型疟疾和HAT(人非洲锥虫病）。
【背景技术】
[0002] 疟疾成为人类历史上最具破坏性的全球健康问题之一。疟原虫的感染每年影响 超过2亿7百万人，致~627,000名儿童死亡。（WorldMalariaR印ort2013)。疟疾的 发病机制是多因素的，严重的后果（sequalae)可由三个主要病理生理事件产生：（i)红 细胞破坏；（ii)感染的红细胞粘附于小静脉；和（iii)过度的促炎症反应。过度的促炎 症反应导致败血症样体征和症状诸如寒颤、头痛、恶寒、峰形热、出汗、血管舒张和低血糖。 (Clark等MalariaJournal5(2006) ;Stevenson等Nat.Rev.Immunol. 4:169-180(2004)和 Schofield等NatureReviewsImmunology5:722-735 (2005))。脑型痕疾是一种严重的痕 疾感染的神经学并发症并且在热带国家是急性非创伤性脑病的主要原因。（Idro等Lancet Neurol. 4:827-840(2005)) 〇
[0003] 恶性疱原虫（P.falciparum)是引起致死性最高的此类疾病的物种（Garcia CRS,AzevedoMF,ffunderlichG,BuduA,YoungJandBannisterL.G(2008)Plasmodium inthePostGenomeEra:Newinsightsintothemolecularcellbiologyofthe malariaparasites(疱原虫分子细胞生物学的新认识）。InternationalReviewof MolecularandCellBiology266:85-156)〇
[0004] 虽然对控制疟疾进行了无数的努力，但是病例数仍然继续增加，这是因为寄生虫 对大多数可获得的抗疟疾剂产生了抗性，以及出现了杀虫剂抗性的蚊子，这使得有必要开 发替代性的策略以根除此疾病。在这个意义上，巨大障碍之一是疟疾寄生虫及其与人类 宿主和载体昆虫之间的相互作用的复杂性。疟疾寄生虫的生命周期：寄生虫-宿主相互 作用。恶性疟原虫的无性周期发生于人类宿主中，感染起始于雌性疟蚊的叮咬，其通过 唾液注入子孢子。最近证明，最先注入的子孢子穿过真皮，它们中仅有一少部分进入毛 细血管，而其它子孢子进入淋巴管并且形成红细胞外的形式，该形式在那之前是未知的， 其可能对宿主免疫系统具有重要影响（AminoR，ThibergeS,MartinB，CeIIiS，Shorte S,FrischknechtF&MenardR(2006)QuantitativeimagingofPlasmodiumtransmission frommosquitotomammal.NatMed12:220-224)。一旦处于血流之中，子抱子会侵袭肝 细胞并发育为红细胞外的形式，其使细胞破裂并将裂殖子释放到血液中（MotaMM，Pradel G,VanderbergJP,HafallaJCR,FrevertU,NussenzweigRS,NussenzweigV&Rodriguez A(2001)MigrationofPlasmodiumsporozoitesthroughcellsbeforeinfection)〇 裂 殖子侵袭红细胞并在含虫空泡（parasitophorousvacuole)内发育，经历若干生物化学和 形态学变化，所述变化基本上可通过称为环状体、滋养体和裂殖体三个阶段来鉴定。红细 胞破裂释放裂殖子，这允许红细胞内的周期的持续性（BannisterLH,HopkinsJM,Fowler RE,KrishnaS&MitchellGH(2000)Abriefillustratedguidetotheultrastuctureof Plasmodiumfalciparumasexualbloodstages.ParasitolToday16:427-433)。
[0005] 血流中的一些寄生虫发育成配子母细胞，其为针对载体蚊子的感染形式，在载体 蚊子中发生有性周期。在蚊子肠道中发生配子母细胞的成熟，该过程被称为配子形成，之 后发生受精作用，即雄性和雌性配子结合产生合子。该合子迀移并粘附于肠上皮，在那里 它发育成为囊合子。当囊合子破裂时，其释放子孢子，子孢子进入唾液腺中并且在蚊子 摄食过程中被释放（GhoshA,EdwardsMJ&Jacobs-LorenaM(2000)Thejourneyofthe malariaparasiteintothemosquito:Hopesforthenewcentury.ParasitolToday 16:196-201)〇
[0006] 除在宿主和载体蚊子中寄生虫形式的极大的多样性之外，疟原虫属若干物种的生 命周期的一个重大特征是其同步性和周期性。自上世纪伊始以来，已经观察到在配子母 细胞的形成（寄生虫的有性形式）时具有此类独特的周期性，且对疟原虫属若干物种进 行的所有研宄均显示在午夜出现配子母细胞生产高峰（每24小时），其通常与蚊子摄食 的时间相同。通过这种方式，配子母细胞昼夜节律必然是对于载体蚊子中寄生虫有性周 期的维持的重要适应性（GarciaCRS,MarkusRP&MadeiraL(2001)Tertianandquartan fevers:temporalregulationinmalarialinfection.JBiolRhythms16:436-443)〇到 目前为止，还未鉴定出导致诱导脊椎动物宿主血流中形成配子母细胞的信号。
[0007] 关于无性的形式，红细胞内阶段的高同步性导致反复发烧和打冷颤，总是在24小 时倍数的时间阶段内，这与实际中的数以十亿计的裂殖子同时释放至血流中是一致的。
[0008] 天然的味挫生物碱类已经在民间医药用于治疗疱疾（Heterocycles,Vol 79, 2009,第 121-144 页）。
[0009]CalothrixinsA和B具有潜在的抗痕作用（Tetrahedron 55(1999)13513-13520)〇
[0010] 已经合成了味挫衍生物以抑制恶性疱原虫（Plasmodiumfalciparum)的喃啶生物 合成酶（J.Med.Chem.，2007, 50, 186-191)。
[0011]其它咔唑衍生物已经公开于W00129028、W02010/010027、W02007/062399、 W02005/074971和W002/060867。
[0012] 本发明的目的是提供有效治疗疟疾和其它寄生虫病的N-取代的咔唑类。
[0013] 特别地，本发明提供式⑴化合物
[0014]
[0015] 其中
[0016]Y为选自以下的基团
[0017]
[0018]R1 表示H或F，
[0019]R2表示OH或F，
[0020] X表示CH或N，
[0021] R3和R4彼此独立地表示H、Hal或0A、CHal3
[0022] Hal为F、Cl、Br或I，
[0023]A表示H或Alk，
[0024]Aik为具有1至8个碳原子的分支或直链的烷基基团或具有3至6个碳原子的环 烷基，其中1至7个11-原子可独立地被他1、(《、〇)(?、0队顺 2、苯基、具有1、2或3个(：原 子的直链或分支的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基取代和/或其中1至3个CH2-基团 可被0、-NRC0-、-C0-、-C00-、-C0NR、-NR-或S、或具有3至6个碳原子的环烷基取代，
[0025]且
[0026]R为H或为具有1至8个碳原子的分支或直链的烷基基团，
[0027] 及其可药用盐、酯和N-氧化物，以外消旋的形式或以对映体纯的形式或以所有比 例的各个对映体富集的混合物，和/或以所有比例的非对映异构体的混合物形式。
[0028] 当基团R、R1、R2、R3、R4、X、Hal、A或Aik在本发明的化合物中存在一次以上时，各 基团独立地表示在其定义中给出的含义之一。
[0029] 在优选的实施方案中，R2及其相邻的环取代基的相对立体构型为反式。然而，顺式 构型也是可能的。在R2为Hal的情况下，且特别是在R2为F的情况下R2及其相邻环取代 基的相对立体构型优选为顺式。
[0030] 本发明还涉及优选的化合物IA及其对映体：
[0031]
[0032] 其中
[0033]Y'为选自以下的基团
[0034]
[0035] R2为0H或F
[0036] 且R^R^R'X和A如上文中定义。
[0037] 而且，优选式I'的化合物：
[0038]
e
[0039] 更优选其中R2为0H的式I、IA和I'化合物，其中R1为H的式I和I'化合物，其 中A为H的式I、IA和I'化合物，其中R3和R4均为C1、CF3或均为F的式I、IA和I'化合 物，其中R3为C1且R4为F或者其中R3为F和R4为C1的式I、IA和I'化合物。
[0040] 其中基团CRiR1表示CH^CF2的式I、IA和I'化合物
[0041] 最优选其中X为CH的式I、IA和I'化合物。
[0042]Aik也优选为具有3至6个碳原子的环烷基，诸如环戊基或环己基、C0R或C00R， 其中R具有上文给出的含义。
[0043] R2优选为0H。
[0044] 其它优选的实施方案为其中R3和R4均为C1或均为F或均为CF3或均为CC1 3的化 合物。
[0045]A优选为直链或分支的烷基基团，其中1、2、3、4或5个H原子被Hal、甲基取代和 /或其中一个CH2-基团被环丙基取代。
[0046] 特别优选的式I化合物为下文所列的化合物1至70 ( "ABS"指对映体纯形式且 "RAC"指外消旋混合物。）：
[0047]
[0048]
[0049]
[0050]
[0051]
[0052]
[0053]
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]
[0063]
[0064]本发明包括式（I)的纯对映体以及它们以所有比例的混合物。
[0065]本发明包括式（I)化合物以及它们作为药物的用途（人用和兽用）。
[0066] 因此本发明的化合物可用于治疗与细胞凋亡相关的病症，包括神经变性病症如阿 尔茨海默病、帕金森病、或多发性硬化症，与多聚谷氨酰胺链（pyloglutaminetracts)相关 的疾病，癫痫，缺血，不育症，心血管病症，肾缺氧和肝炎（在人中以及在其它动物中）。 [0067] 本发明还提供如上定义的式（I)及相关式化合物在治疗或预防寄生虫疾病和感 染性疾病（在人中以及在其它动物中）中的用途。所述寄生虫疾病和感染性疾病特别地包 括疟疾、脑型疟疾、HAT(人非洲锥虫病）、结核病、恰加斯（Chagas)病（美洲锥虫病）、利什 曼病、盘尾丝虫病、丝虫病和血吸虫病。
[0068] 通过本发明的化合物治疗的寄生虫疾病和感染性疾病还包括以下疾病：棘阿米巴 (Acanthamoeba)感染，棘阿米巴角膜炎感染，泡型棘球蝴病（棘球蝴病（Echinococcosis)， 包虫囊病（HydatidDisease))，阿米巴病（溶组织内阿米巴（Entamoebahistolytica)感 染），钩虫病（钩虫，皮肤幼虫移行症[CLM])，血管圆线虫病（管圆线虫（Angiostrongylus) 感染），异尖线虫病（异尖线虫（Anisakis)感染，假新地线虫（Pseudoterranova)感染）， 蛔虫病（蛔虫（Ascaris)感染，肠蛔虫），巴贝虫病（巴贝虫（Babesia)感染），小袋虫病 (小袋虫（Balantidium)感染），贝利蛔线虫病（贝利蛔线虫（Baylisascaris)感染，淀熊 线虫（RacoonRoundworm))，裂体血吸虫病（Bilharzia)(血吸虫病（Schistosomiasis))， 人芽囊原虫（Blastocystishominis)感染，体虱侵染（虱病），毛细线虫病（毛细线虫 (Capillaria)感染），尾蝴性皮炎（泳痒），迈氏唇鞭毛虫感染（非致病性[无害的]肠内 原生动物），支睾吸虫病（支睾吸虫（Clonorchis)感染），CLM(皮肤幼虫移行症，钩虫病，钩 虫），"生阴虱（Crabs)"（阴虱（PubicLice))，隐孢子虫病（隐孢子虫（Cryptosporidium) 感染），皮肤幼虫移行症（CLM，钩虫病，钩虫），环孢子虫感染（环孢子虫（Cyclospora)感 染），囊虫病（神经系统囊虫病），囊等孢虫（Cystoisopora)感染（囊等孢虫病）先前的 等孢子球虫（Isospora)感染，腹泻，脆弱双核阿米巴（Dientamoebafragilis)感染，裂头 绦虫病（裂头绦虫（Diphyllobothrium)感染），犬复孔绦虫（Dipylidiumcaninum)感染 (狗或猫绦虫感染），龙线虫病（麦地那龙线虫病），狗绦虫（犬复孔绦虫感染），棘球蝴病 (泡型棘球蝴病，包虫囊病），象皮肿（丝虫病，淋巴丝虫病），微小内蜒阿米巴（Endolimax nana)感染（非致病性[无害的]肠内原生动物），结肠内阿米巴（Entamoebacoli)感 染（非致病性[无害的]肠内原生动物），迪斯帕阿米巴（Entamoebadispar)感染（非致 病性[无害的]肠内原生动物），哈氏内阿米巴（Entamoebahartmanni)感染（非致病性 [无害的]肠内原生动物），溶组织内阿米巴感染（阿米巴病），波氏内阿米巴（Entamoeba polecki)，蛲虫病（蛲虫感染），片形吸虫病（片形吸虫（Fasciola)感染），姜片虫病（姜片 虫（Fasciolopsis)感染），丝虫病（淋巴性丝虫病，象皮肿），食源性疾病，贾第虫病（贾第 虫（Giardia)感染），颚口线虫病（颚口线虫（Gnathostoma)感染），麦地那龙线虫病（龙线 虫病），头虱侵染（虱病），异形吸虫病（异形吸虫（Heterophyes)感染），棘球蝴病（泡型 棘球蝴病），膜壳绦虫病（膜壳绦虫（Hymenolepis)感染），钩虫感染（钩虫病，皮肤幼虫移 行症[CLM])，肠蛔虫（蛔虫病，蛔虫（Ascaris)感染），布氏嗜碘变形虫感染（非致病性[无 害的]肠内原生动物），等孢子球虫感染（参见囊等孢虫（Cystoisospora)感染），黑热病 (利什曼病，利什曼原虫（Leishmania)感染），角膜炎（棘阿米巴感染），利什曼病（黑热病， 利什曼原虫感染），虱侵染（体虱、头虱、或阴虱，虱病，阴虱病（Pthiriasis))，罗阿丝虫病 (罗阿丝虫（Loaloa)感染），淋巴丝虫病（丝虫病，象皮肿），疟疾（疟原虫（Plasmodium) 感染），微孢子虫病（微孢子（Microsporidia)感染），螨侵染（挤疮），纳格里阿米巴 (Naegleria)感染，神经系统囊虫病（囊虫病），非致病性（无害的）肠内原生动物，眼幼虫 移行症（弓蛔虫病，弓蛔虫（Toxocara)感染，内脏幼虫移行症），盘尾丝虫病（河盲），后睾 吸虫病（后睾吸虫（Opisthorchis)感染），肺吸虫病（肺吸虫（Paragonimus)感染），虱病 (头虱或体虱侵染），阴虱病（阴虱侵染），蛲虫感染（蛲虫病），疟原虫感染（疟疾），耶氏肺 孢子虫（Pneumocystisjirovecii)肺炎，假新地线虫（Pseudoterranova)感染（异尖线虫 病，异尖线虫感染），阴虱侵染（"Crabs"阴虱病），淀熊线虫（RaccoonRoundworm)感染（贝 利蛔线虫病，贝利蛔线虫感染），河盲（盘尾丝虫病），疥疮，血吸虫病（Schistosomiasis) (裂体血吸虫病（Bilharzia))，昏睡病（非洲锥虫病；非洲昏睡病），类圆线虫病（类圆 线虫（Strongyloides)感染），泳痒（尾蝴性皮炎），绦虫病（绦虫（Taenia)感染，绦虫 (Tapeworm)感染），绦虫（Tapeworm)感染（绦虫病，绦虫（Taenia)感染），弓蛔虫病（弓 蛔虫（Toxocara)感染，眼幼虫移行症，内脏幼虫移行症），弓形虫病（弓形虫（Toxoplasma) 感染），旅行者腹泻，旋毛虫病（Trichinellosis)(旋毛虫病（Trichinosis))，旋毛虫病 (Trichinosis)(旋毛虫病（Trichinellosis))，滴虫病（毛滴虫（Trichomonas)感染），鞭 虫病（鞭虫（Whipworm)感染，鞭虫（Trichuris)感染），非洲锥虫病（非洲昏睡病，昏睡 病），内脏幼虫移行症（弓蛔虫病，弓蛔虫感染，眼幼虫移行症），水源性病，鞭虫（Whipworm) 感染（鞭虫病，鞭虫（Trichuris)感染），动物传染性疾病（从动物到人传播的疾病）。 [0069] 通过本发明化合物治疗的寄生虫疾病和感染性疾病还特别包括：疟疾、结核病、非 洲昏睡病（HAT)、恰加斯病、利什曼病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病、隐孢子虫病（隐孢子 虫感染）、结肠内阿米巴感染（非致病性[无害的]肠内原生动物）、迪斯帕阿米巴感染（非 致病性[无害的]肠内原生动物）、哈氏内阿米巴感染（非致病性[无害的]肠内原生动 物）、溶组织内阿米巴感染（阿米巴病）、波氏内阿米巴、弓形虫病（弓形虫感染）、动物传染 性疾病（从动物到人传播的疾病）。
[0070] 在另一个具体的实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种式（I) 及相关式化合物和/或其可药用衍生物、互变异构体、盐、溶剂合物和立体异构体包括它们 以所有比例的混合物、和任选的赋形剂和/或助剂。此药物组合物可应用于人用药以及兽 药中。
[0071] 药物制剂可以剂量单位的形式给药，其中每个剂量单位包含预定量的活性成分。 这样的单位可包含例如0. 5mg至lg、优选lmg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化 合物，依赖于所治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以剂量 单位的形式给药，其中每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含 如上所述的日剂量或部分-剂量、或其相应部分的活性成分。此外，此类型的药物制剂可采 用药物领域中公知的方法制备。
[0072] 药物制剂可适于经任何期望的适宜方法给药，例如通过经口（包括颊内或舌下）、 直肠、鼻、局部（包括颊内、舌下或透皮）、阴道或肠胃外（包括皮下、肌内、静脉内或皮内） 方法给药。此种制剂可采用药物领域中所有已知的方法来制备，例如通过将活性成分与赋 形剂或助剂组合来制备。
[0073] 适用于经口给药的药物制剂可以独立的单位给药，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒； 在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；可食用的泡沫剂或泡沫食品；或水包油液体 乳液或油包水液体乳液。
[0074] 因此，例如，在以片剂或胶囊的形式经口给药的情况下，活性成分组分可与口服 的、无毒的和可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等结合。粉剂通过将化合物粉碎成适 宜的精细尺寸和将其与以类似的方式粉碎的赋形剂例如可食用的碳水化合物（例如，淀粉 或甘露醇）混合来制备。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料同样可以存在。
[0075] 胶囊通过制备如上所述的粉末混合物和以其填充成形的明胶壳来制备。在填充操 作之前可将助流剂和润滑剂例如固体形式的高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙 或聚乙二醇加入到粉末混合物中。同样可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠 以改善胶囊服用之后药物的利用度。
[0076] 此外，如果期望或必要，同样可将适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入混 合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或乳糖、由玉米制成的甜味 剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用 于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩 解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合 物、将混合物制粒或干压、添加润滑剂和崩解剂和压整个混合物得到片剂来配制。粉末混合 物通过将以适宜的方式粉碎化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选地与粘合剂例如 羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基-聚乙烯吡咯烷酮，溶出阻滞剂例如石蜡，吸收加 速剂例如季盐，和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。粉末混合物可通 过用粘合剂例如糖楽?、淀粉糊、阿拉伯胶楽?（acadiamucilage)或纤维素或聚合物材料的溶 液将其湿润和挤压它通过筛来制粒。作为制粒的替代方法，可将粉末混合物迅速通过压片 机，得到不均匀形状的团块，将其破碎形成颗粒。颗粒可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉 或矿物油来润滑以免粘住片剂铸模。然后挤压润滑的混合物得到片剂。本发明的化合物可 与自由流动的惰性赋形剂结合然后直接挤压得到片剂而不实施制粒或干压步骤。可存在由 虫胶封闭层、糖层或聚合材料和蜡光泽层构成的透明或不透明保护层。可将染料加入到这 些包衣中以便能区分不同的剂量单位。
[0077] 口服液体例如溶液、糖浆剂和酏剂，可以剂量单位的形式制备使得给定的量包含 预先指定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物与适宜的矫味剂一起溶解于含水溶液中制 备，而酏剂采用无毒的醇载体制备。悬浮液可通过将化合物分散于无毒的载体中来配制。同 样可加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味 添加剂例如薄菏油或天然甜味剂或糖精、或其它人造甜味剂等。
[0078] 如果期望，用于经口给药的剂量单位制剂可在微囊中囊化。制剂还可例如通过将 颗粒物质包衣或包埋于聚合物、蜡等中制备使得释放延长或延迟。
[0079] 式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学官能衍生物也可以脂质体递送系统例如小 单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或 磷脂酰胆碱形成。
[0080] 式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学官能衍生物也可使用单克隆抗体作为单独 的载体递送，其中化合物分子与载体偶联。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合 物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、 聚羟乙基门冬酰胺苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基基团取代。化合物还可与一类 适于实现药物控释的可生物降解的聚合物偶联，其中可生物降解的聚合物为例如聚乳酸、 聚-e-己内醋、聚羟基丁酸、聚原酸醋（polyorthoesters)、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基 丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
[0081]配制适合于透皮给药的药物制剂可以独立的贴剂形式给药用于与接受 者的表皮长时间、密切接触。因此，例如，活性成分可由贴剂通过Pharmaceutical Research, 3 (6)，318 (1986)中一般描述的尚子电渗法递送。
[0082]适宜局部给药的药物化合物可配制成软膏、霜剂、悬浮液、洗液、粉剂、溶液、糊剂、 凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0083]为了治疗眼或其它外部组织例如嘴和皮肤，制剂优选以局部的软膏或霜剂的形式 应用。在配制得到软膏的情况下，活性成分可与石蜡霜基或与水混溶的霜基一起使用。作 为替代，活性成分可与水包油霜基或与油包水基质一起配制得到霜剂。
[0084]适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于适 宜的载体特别是含水溶剂中。
[0085]适合于局部施用于口腔内的药物制剂包括锭剂（lozenges)、软锭剂（pastilles) 和嗽口水。
[0086] 适合于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。
[0087] 适合于经鼻给药的药物制剂，其中载体物质为固体，包含粒度例如在20-500微米 范围内的粗粉，其以采取用鼻吸的方式给药，即通过经鼻道自含有粉末的容器迅速吸入，其 中粉末保持在鼻子附近。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式给药的适宜制剂包括活性成分在 水或油中的溶液，其中鼻喷雾剂或滴鼻剂以液体作为载体物质。
[0088] 适合于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉尘或烟雾，其可通过各种类型的含 气雾剂的加压分配器、雾化器或吹入器产生。
[0089] 适合于阴道给药的药物制剂可以子宫托（pessaries)、卫生栓（tampons)、霜剂、 凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式给药。
[0090] 适合于肠胃外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（借助 于这些物质使制剂与受治疗的接受者的血液等渗）的含水和非含水无菌注射溶液剂；含水 和非含水无菌悬浮液（其可包含悬浮介质和增稠剂）。制剂可在单剂量或多剂量容器例如 密封的安瓿和小瓶中给药，并以冷冻干燥（冻干）状态贮存，使得仅在临用前立即加入无菌 载体液体例如注射用水是必要的。根据处方制备的注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂、颗粒 和片剂制备。
[0091] 不言而喻，除以上特别提及的组分之外，制剂还可包含本领域中对特定类型的制 剂常用的其它试剂；因此，例如，适于经口给药的制剂可包含矫味剂。
[0092] 治疗有效量的式I化合物依赖许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗 的确切的病症、及其严重程度、制剂的特性及给药方法，且最终由治疗医生或兽医确定。然 而，本发明化合物的有效量通常在每天0. 1至l〇〇mg/kg接受者（哺乳动物）体重的范围内， 特别典型地在每天1至l〇mg/kg体重的范围内。因此，对于重70kg的成年哺乳动物的每天 实际量通常在70至700mg之间，其中该量可以每天单剂量的形式或通常以每天一系列的部 分-剂量（例如，两剂、三剂、四剂、五剂或六剂）给药，使得总日剂量相同。其盐或溶剂合 物或生理学官能衍生物的有效量可以本发明化合物本身的有效量的部分来确定。可以设想 相似的剂量适于治疗上面提及的其它病症。
[0093] 此类型的联合治疗可通过同时、相继或分开调配治疗的单个组分来实现。此类型 的组合产品使用本发明的化合物。
[0094] 本发明还涉