g，7. 6mmol)并将反应混 合物于100°C搅拌lh。lh之后，将中间产品A1(0. 82g，4.lmmol)加入到反应混合物中并于 100°C继续搅拌18h。完毕，反应物料用水稀释，经乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤并经 无水Na2S04干燥。将有机相浓缩并将区域异构体经快速柱层析纯化（230-400大小网目）， 其中洗出物1 (非极性）（化合物46)为区域异构体1 (0. 65g，32. 8% )而洗出物2 (化合物 44)为区域异构体2 (0. 58g，29. 2% )。
[0419]化合物46:
[0420]LCMS:(方法B) 344. 0 (M+H)，RT. 6. 6min，99. 19 % (Max)
[0421]HPLC:(方法C)RT7.Omin，99. 50 % (Max)
[0422]iHNMR(300MHz，DMS0-d6):S8. 00-8. 02 (m，2H)，7. 65 (s，2H)，7. 27 (s，2H)，5. 15(d ，J= 4. 77Hz，1H)，4. 01-4. 20 (m，3H)，2. 71(brs，2H)，1. 83-1. 85 (m，1H)，1. 45 (s，9H)。
[0423]化合物44:
[0424]LCMS:(方法B) 344. 0 (M+H)，RT. 6. 6min, 99. 80 % (Max)
[0425]HPLC:(方法C)RT6. 99min, 99. 58% (Max)
[0426]iHNMROOOMHz,DMS0-d6) :S8. 02(d,J= 7. 86Hz, 2H), 7. 89(s, 2H), 7. 61 (s, 1H) ,7. 28(brs, 2H), 4. 93 (d,J = 5. 8Hz, 1H), 4. 47-4. 51 (m, 1H), 4. 30-4. 33 (m, 1H), 3, 96(br s, 2H), 3. 64 (s, 1H), 3. 15(brs, 2H)，1. 97-2. 03 (m, 1H), 1. 24 (s, 9H)。
[0427]化合物47&化合物48:
[0428] 使区域异构体2化合物44采用方法A经受手性制备纯化得到0.25g的异构体 1 (化合物47)和0. 25g的异构体2 (化合物48)。
[0429]化合物47 (异构体1)：
[0430]LCMS:(方法C) 403 (M+H)，RT. 3. 57min, 99. 02 % (Max)
[0431]HPLC:(方法B)RT15. 81min, 98. 37% (Max)
[0432]CHIRALHPLC:(方法B)-RT10. 83min, 99. 86% (Max)
[0433]iHNMRGOOMHz,DMS0-d6) :S8. 03(d,J= 8. 12Hz, 2H), 7. 90(s, 1H), 7. 61 (s, 1H) ,7. 28(brs, 1H), 4. 94 (d,J = 5. 8Hz, 1H), 4. 46-4. 55 (m, 1H), 4. 28-4. 35 (m, 1H), 3. 98(br s, 2H)，3. 64(brs, 1H)，3. 15 (brs, 1H)，2. 00-2. 05 (m, 1H)，1. 51-1. 57 (m, 1H), 1. 40 (s, 9H)。
[0434]化合物48 (异构体2)：
[0435]LCMS:(方法C) 403 (M+H)，RT. 3. 57min, 99. 12 % (Max)
[0436]HPLC:(方法B)RTl5. 82min, "? 86% (Max)
[0437]CHIRALHPLC:(方法B)-RT13. 96min, 88. 63% (Max)
[0438]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 8. 03 (d,J= 8. 52Hz, 2H), 7. 89 (s, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7. 28 (brs, 1H), 4. 93-4. 95 (m, 1H), 4. 46-4. 54 (m, 1H), 4. 28-4. 35 (m, 1H), 3. 99-4. 04 (m, 2H), 3. 63(brs, 1H)，3. 12(brs, 1H)，1. 98-2. 05 (m, 1H)，1. 51-1. 58 (m, 1H)，1. 40 (s, 9H)。
[0439]化合物69:
[0440] 在冷却至0°C之后向搅拌过的在二噁烷中化合物47(异构体1) (0. 09g)的溶液中， 加入HC1的二噁烷溶液并于室温搅拌过夜。完毕，将反应混合物浓缩以除去二噁烷并进行 乙醚洗涤得到HC1盐形式的化合物69 (0. 073g，93% )。
[0441]LCMS:(方法B) 303 (M+H)，RT. 2. 18min，99. 54 % (Max)
[0442]HPLC:(方法B)RT8. 73min, 99. 34% (Max)
[0443]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 9. 29 (s, 2H), 8. 01-8. 06 (m, 3H), (m, 1H), 7. 58(brs, 1H ),7. 34-7. 37 (m, 2H), 5. 24 (s, 1H), 4. 87-4. 94 (m, 1H), 4. 58-4. 61 (m, 1H), 3. 73-3. 79 (m, 1H), 3. 39-3. 43 (m, 3H)，2. 17-2. 19 (m, 1H)，1. 87-1. 92 (m, 1H)。
[0444] 对于所有涉及boc基团脱保护的化合物遵循同样的方案。
[0445]化合物49、化合物50、化合物51、化合物52、化合物53、化合物45的合成：
[0446]
[0447] 化合物51 : (3R，4R) -3- (3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）-1-新戊基哌啶-4-醇
[0448] 化合物50:(31?，41〇-1-(环丙基甲基）-3-(3,6-二氟-911-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0449]化合物49:(31?，41〇-3-(3,6-二氟-911-咔唑-9-基）-1-(4,4,4-三氟丁基）哌 啶-4-醇
[0450]化合物 53 :(3R，4R)-3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基）-1-((1-(三氟甲基）环丙 基）甲基）哌啶-4-醇
[0451]化合物45:(31?，41〇-3-(3,6-二氟-911-咔唑-9-基）-1-(3,3,3-三氟丙基）哌 啶-4-醇
[0452] 化合物52 : (3R，4R)-3-(3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）-1_苯乙基哌啶-4-醇
[0453]化合物49:
[0454] 向搅拌过的在甲醇（111^)中化合物69(0.048,0.13臟〇1)和4,4,4，-三氟丁醛 (20.02mg，0. 16mmol)的溶液中，加入一滴乙酸和氰基硼氢钠树脂（载荷能力：2.4mm〇l/g， 0. 082g，0. 199mmol)并于室温搅拌过夜。反应完毕，将反应混合物通过注射器垫料过滤，用 甲醇洗涤，浓缩并通过采用硅胶230-400网目的柱层析纯化得到化合物49(0. 03g，55% )。
[0455]LCMS:(方法B) 413 (M+H)，RT. 2. 64min，99. 67 % (Max)
[0456]HPLC:(方法A)RT11. 29min, 99. 78% (Max)
[0457]1HNMR(400MHz,DMS0-d6) : 8 8. 02(d,J= 8. 71Hz, 1H), 7. 62(brs, 1H), 7. 82(br s, 1H), 7. 27(brs, 2H), 4. 83 (d,J= 5. 63Hz, 1H), 4. 43-4. 49 (m, 1H), 4. 30-4. 38 (m, 1H), 2. 88 (d,J= 8. 19Hz, 3H)，2. 34-2. 66 (m, 2H)，2. 20-2. 31 (m, 3H)，1. 99-2. 05 (m, 1H)，1. 58-1. 71(m ，3H) 〇
[0458] 对于所有涉及还原胺化的化合物遵循同样的方案。
[0459]化合物 50: (0. 03g, 63. 8% ) 〇
[0460]LCMS:(方法B) 357 (M+H)，RT. 2. 49min, 97. 57 % (Max)
[0461]HPLC:(方法A)RT10. 70min，99. 67 % (Max)
[0462]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 7. 94-8. 09 (m, 2H), 7. 77-7. 85 (m, 1H), 7. 57-7. 70 (m, 1 H), 7. 18-7. 37 (m, 2H), 4. 82 (d,J= 5. 6Hz), 1H), 4. 46-4. 49 (m, 1H), 4. 32-4. 36 (m, 1H), 3. 01 -3. 04 (m, 2H), 2. 88-2. 91 (m, 1H), 2. 26-2. 48 (m, 3H), 1. 99-2. 03 (m, 1H), 1. 67-1. 70 (m, 1H), 0 ? 83-0. 88 (m, 1H)，0? 38-0. 43 (m, 2H)，0? 01-0. 05 (m, 2H)。
[0463]化合物 51:(0? 02g，40. 5 % )。
[0464]LCMS:(方法B) 373 (M+H)，RT. 2. 59min，98. 95 % (Max)
[0465]HPLC:(方法A)RT11. 17min, 98. 56% (Max)
[0466]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 7. 99-8. 03 (m, 2H), 7. 81-7. 82 (m, 1H), 7. 56-7. 58 (m, 1 H), 7. 24-7. 32 (m, 2H), 4. 79 (d,J= 5. 8Hz, 1H), 4. 42-4. 48 (m, 1H), 4. 30-4. 36 (m, 1H), 3. 16-3. 22 (m, 1H), 2. 74-2. 80 (m, 2H), 2. 60-2. 66 (m, 1H), 2. 07-2. 16 (m, 2H), 1. 94-1. 97 (m, 1H), 1. 65-1. 75(m, 1H), 0? 84(s, 9H)。
[0467]化合物 52:(0? 04g, 75 % )。
[0468]LCMS:(方法B) 407 (M+H)，RT. 2. 73min, 94. 07 % (Max)
[0469]HPLC:(方法A)RT11. 65min, 96. 00% (Max)
[0470]1HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 7. 61(brs, 1H) , 7. 82(brs, 1H) , 8. 03(br s, 2H) 7. 13-7. 26 (m, 6H), 4. 83 (d,J= 5. 6Hz, 1H), 4. 44-4. 50 (m, 1H), 4. 33-4. 39 (m, 1H), 2. 9 1-3. 00 (m, 3H), 2. 73-2. 88 (m, 2H), 2. 57-2. 71 (m, 1H), 2. 32-2. 41 (m, 1H), 1. 98-2. 03 (m, 1H), 1. 67-1. 70(m, 1H)。
[0471]化合物 45:(0? 03g, 60 % )。
[0472]LCMS:(方法B) 399 (M+H)，RT. 2. 64min, 95. 45 % (Max)
[0473]HPLC:(方法B)RT11. 05min, 97. 33% (Max)
[0474]'HNMR( 4 0 0MHz,DMS〇-d6 ) : 8 8 . 9 4 (brs, 1H) , 8 . 0 3 (br s, 1H), 7. 89-7. 91 (m, 1H), 7. 57(brs, 1H), 7. 28(brs, 1H), 4. 85-4. 86 (m, 1H), 4. 37-4. 56(m ，2H)，3. 01-3. 07 (m, 3H)，2. 90-2. 96 (m, 2H)，1. 97-2. 05 (m, 1H)，1. 70-1. 78 (m, 1H)。
[0475]化合物53: (0. 04g，56. 9 % )。
[0476]LCMS:(方法B) 423. 0 (M+H)，RT. 2. 80min，98. 8545 % (Max)
[0477]HPLC:(方法B)RT11. 86min, 99. 12% (Max)
[0478]1HNMR(400MHz,DMS〇-d6):8 8. 01-8. 03 (m, 2H), 7. 80(brs, 1H), 7. 55(br s, 1H), 7. 29(brs, 1H), 4. 82 (d,J= 5. 63Hz, 1H), 4. 33-4. 81 (m, 2H), 2. 73-2. 98 (m, 3H), 2. 66 -2. 87 (m, 1H), 2. 32-2. 38 (m, 1H), 1. 98-2. 02 (m, 1H), 1. 65-1. 68 (m, 1H), 1. 23-1. 25 (m, 2H), 0 .83-0. 98 (m, 2H)。
[0479] 化合物41、化合物42、化合物43、化合物63、化合物69、化合物70的合成：
[0480]
[0481] 化合物63:反式-1-苄基-3-(3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0482] 化合物41:反式-1-苄基-4-(3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）哌啶-3-醇
[0483]化合物 42:(3R，4R) -1-苄基-3- (3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0484]化合物 43:(3S，4S) -1-苄基-3- (3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0485]化合物 69:(3R，4R) -3- (3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0486]化合物 70:(3S，4S) -3- (3, 6-二氟-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0487] 中间产品A2(l_(三氟甲基）环丙烷-1-甲醛）可商购获得。
[0488]步骤1 :
[0489] 向在511^水中1-苄基-1，2,3,6-四氢吡啶（0.75§，4.3臟〇1)的溶液中，滴加三氟 乙酸（0. 33mL，4. 32mmol)并搅拌。向此反应混合物中，在30分钟的时间内一点一点地加入 N-氯代琥珀酰亚胺（0.69g，5.lmmol)并于45°C搅拌过夜。反应完毕，将反应混合物冷却至 12°C并加入甲苯，之后加入2. 7g的48%NaOH溶液，于40°C搅拌7h。反应完毕，将甲苯层分 离并将水层用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2S04干燥，浓缩得到3-苄 基-7-氧杂-3-氮杂二环[4. 1.0]庚烷中间产品A2(0. 7g，85. 4% )。
[0490]LCMS:(方法B) 190. 0 (M+H)，RT. 1. 36min，96. 4% (Max)
[0491] iHNMRQOOMHz，CDC13) :S7. 23-7. 31 (m，5H)，3. 49 (s，2H)，3. 23-3. 24 (m，2H)，3. 08 ( t,J=10. 40Hz, 1H),2. 71(d,J=12. 00Hz, 1H),.2. 26(d,J=4. 00Hz, 1H),2. 15-2. 18 (m, 1H )，2. 06(d,J=3. 60Hz, 2H)。
[0492] 步骤2 :向在无水二甲基亚砜（5mL)中3,6_二氟-9H-咔唑中间产品Bl(0.35g， 1. 72mmol)的溶液中在氮气氛下加入碳酸铯（0. 73g，2. 24mmol)并将反应混合物于100°C搅 拌lh。lh之后，将3-苄基-7-氧杂-3-氮杂二环[4. 1. 0]庚烷（0. 413g，1. 72mmol)加入到 反应混合物中并于l〇〇°C搅拌18h。完毕，反应物料用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水 溶液洗涤并经无水Na2S04干燥。将有机相浓缩并将区域异构体经快速柱层析纯化（230-400 大小网目），其中洗出物1(非极性）为区域异构体1(化合物41)为（0. 3g，44. 3% )而洗 出物2为区域异构体2 (化合物63) (0. 35g，51. 7% )。
[0493]化合物41:
[0494]LCMS:(方法B) 393. 0 (M+H)，RT. 2. 6min，97. 30 % (Max)
[0495]HPLC:(方法B)RT12. 05min, 99. 11 % (Max)
[0496]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 7. 69 (dd,J= 1. 60, 8. 00Hz, 2H), 7. 54 (s, 2H), 7. 32-7 .40 (m, 6H),7. 19-7. 19 (m, 2H),4. 60 (s, 1H),4. 24-4. 26 (m, 1H),3. 69 (s, 2H),3. 36 (s, 1H),3. 09 (d,J= 4. 12Hz, 1H),2. 72 (s, 1H),2. 28 (s, 1H),2. 18 (s, 1H),1. 87-1. 89 (m, 1H),1. 75 (s, 1H)〇
[0497]化合物63:
[0498]LCMS:(方法B) 393. 0 (M+H)，RT. 2. 62min, 98. 99 % (Max)
[0499]HPLC:(方法B)RT11. 73min，99. 22% (Max)
[0500]'HNMR(300MHz,DMS〇-d6) : 8 8. 00 (d,J= 9. 00Hz, 2H), 7. 79 (s, 1H), 7. 58 (s, 1H), 7. 19-7. 29 (m, 7H),4. 85 (dd,J= 3. 00,Hz, 1H),4. 36 (dd,J= 6. 00, 12. 00Hz, 2H),3. 51-3. 55(m ，2H)，2. 71-2. 87 (m, 3H)，2. 25-2. 29 (m, 2H)，1. 98-2. 01 (m, 1H)，1. 67-1. 71 (m, 1H)。
[0501]化合物42&化合物43：
[0502] 使区域异构体-2化合物68 (0. 35g)采用方法C经受手性制备纯化得到0. 12g的 异构体1 (化合物42)和0.llg的异构体2化合物43)。
[0503]化合物42：
[0504]LCMS:(方法B) 393. 0 (M+H)，RT. 2. 6lmin，98. 03 % (Max)
[0505]HPLC:(方法B)RT11. 70min, 99. 78% (Max)
[0506]手性HPLC:(方法C)RT7. 77min, 100% (Max)
[0507]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 8. 00 (s, 2H), 7. 79 (s, 1H), 7. 18-7. 19 (m, 7H), 4. 85 (s, 1H),4. 38-4. 40 (m, 1H),4. 35-4. 36 (m, 1H),3. 52-3. 56 (m, 2H),2. 81-2. 82 (m, 3H),2. 32 (t,J =4. 00Hz, 1H)，1. 98-2. 00 (m, 1H)，1. 65-1. 67 (m, 1H)。
[0508]化合物43：
[0509]LCMS:(方法B) 393. 0 (M+H)，RT. 2. 60min，99. 45 % (Max)
[0510]HPLC:(方法B)RT11.68min,93. 60% (Max)
[0511]手性HPLC:(方法C)RT15. 79min, 99. 91 % (Max)
[0512]^NMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 8. 00 (s, 1H), 7. 80 (s, 1H), 7. 59 (s, 1H), 7. 18-7. 19 ( m, 7H), 4. 84 (s, 1H), 4. 51-4. 62 (m, 1H), 4. 33-4. 34 (m, 1H), 3. 53-3. 56 (m, 2H), 2. 81-2. 82 (m, 3H)，2. 33 (t,J= 4. 00Hz, 1H)，2. 00 (dd,J= 4. 40, 10. 20Hz, 1H)，1. 65-1. 67 (m, 1H)。
[0513] 化合物69：
[0514] 向在无水甲醇（3mL)中化合物42(0. 012g，0. 31mmol)的溶液中加入Pd/C10% (o. 〇2g)并保持在112气氛（气泡）过夜。反应完毕，将反应混合物通过celite?过滤并 用甲醇洗涤，浓缩得到化合物69 (0. 05g，54. 3% )。
[0515]LCMS:(方法B) 303 (M+H)，RT. 2. 26min，96. 85 % (Max)
[0516]HPLC:(方法A)RT11.68min，95.52% (Max)
[0517]SOR:[a]D_15. 789。（c-0. 095，Me0H，T-23. 4°C)
[0518]1HNMR(400MHz,DMS0-d6) : 8 8. 02(d,J= 7. 6Hz, 2H), 7. 82(brs, 1H), 7. 61(br s, 1H), 7. 28(brs, 2H), 3. 32-3. 34 (m, 4H), 2. 95-3. 01 (m, 2H), 2. 74-2. 80 (m, 1H), 2. 01-2. 04 (m, 1H), 1. 52-1. 56(m, 1H) 〇
[0519]化合物 48 :0. 04g, 47. 2%
[0520]LCMS:(方法B) 303 (M+H)，RT. 2. 20min, 96. 09 % (Max)
[0521]HPLC:(方法A)RT9. 93min，98.67 % (Max)
[0522]SOR: [a]D+15. 152。(c-〇. 099,MeOH,T-23. 4°C)
[0523]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 9. 12 (s, 1H), 8. 63-8. 66 (m, 1H), 7. 95-8. 07 (m, 3H), 7. 52(brs, 1H), 7. 36(brs, 2H) 5. 18-5. 25 (d,J= 5. 68Hz, 1H), 4. 70-4. 77 (m, 1H), 4. 56-4. 60 ( m, 1H)，3. 72-3. 79 (m, 1H)，3. 42-3. 48 (m, 3H)，2. 18-2. 21 (m, 1H)，1. 76-1. 79 (m, 1H)。
[0524] 3, 6-二氯-9H-咔唑中间产品B2的合成：
[0525]
[0526] 向三颈、100mL装有隔板（septum)、机械搅拌器和温度计的圆底烧瓶中，加入味挫 (5. 0g，2. 9mmol)和二氯甲烧（50mL)。将悬浮液冷却至0°C。在强烈搅拌下，以使温度不超 过2°C的速度滴加硫酰氯（4. 8mL，5. 9mmol)。添加之后，撤掉冷却浴并将反应混合物再于 室温搅拌4h。将沉淀出的固体滤出，用二氯甲烷洗涤并干燥得到被痕量的3-氯咔唑污染 的4. 4g的生3, 6-二氯咔唑。将残留物悬浮于0. 1L的己烷并使其沸腾0. 5h以除去痕量的 3-氯咔唑。将悬浮液过滤，得到纯产物（3. 0g，42. 9% )。
[0527]1HNMR(400MHz,DMS0-d6) : 8 11. 58(s, 1H), 8. 28(d,J= 2. 0Hz, 2H) 7. 52 (d,J= 8. 6Hz, 2H)，7. 42 (dd,J= 8. 6Hz,J= 2. 0Hz, 2H)。
[0528] 化合物8、化合物66&化合物67的合成：
[0529]
[0530] 化合物8 :反式-3- (3, 6-二氯-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0531]化合物 66 : (3R，4R) -3- (3, 6-二氯-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0532]化合物 67 : (3S，4S) -3- (3, 6-二氯-9H-咔唑-9-基）哌啶-4-醇
[0533]化合物8:
[0534] 采用标准方案使区域异构体-2 (外消旋的）脱保护，得到HC1盐形式的化合物 8(0. 04g,94% )〇
[0535]LCMS:(方法B) 336 (M+H)，RT. 2. 50min，92. 90 % (max)
[0536]HPLC:(方法A)RT10. 71min, 96. 01 % (max)
[0537]化合物66&化合物67:
[0538] 使区域异构体-2 (0. 35g)经受采用方法D经受手性SFC纯化得到0. 13g的异构体 1和〇. 13g的异构体2。在各个单个异构体脱保护之后，得到化合物66和化合物67。
[0539]化合物 66(异构体 1) :0.Olg, 91%
[0540]LCMS:(方法B) 336 (M+H)，RT. 2. 54min，98. 24 % (max)
[0541]HPLC:(方法B)RT11. 12min, 98. 57% (max)
[0542]'HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 9. 37 (s, 2H), 8. 38 (s, 1H), 8. 04 (s, 1H), 7. 48-7. 57 (m, 3H),5. 26 (s, 1H),4. 93-4. 96