新型喹诺酮衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及通式（I)的新型化合物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它 们的药用盐、含有它们的药物组合物、它们的制备方法、这些化合物在药品中的应用以及在 它们的制备中涉及的中间体。
[0002]
【背景技术】
[0003] 缺氧诱导因子（HIF)是异源双链，具有α和β亚基。β亚基通常过量存在，而α 亚基则是在功能性二聚体的形成中的限制性因素。HIF-α亚基结合于在核中的β亚基， 并，借助于辅因子的合作，结合于称作缺氧响应元件的DNA序列，因而诱导靶基因的表达。 存在€ [亚基的三种同种型：!1正-1€[、!1正-2€[和!1正-3€ [。通过脯氨酰羟化酶（?册）的氧 敏感家族，称作PHDl、PHD2和PHD3,借助于在两个脯氨酸残基处的羟基化来调节HIF的活 性。在这些脯氨酸残基的一个或两个处的羟基化允许HIF-α的结合：首先由希-林肿瘤抑 制蛋白（PVHL)，然后由遍在蛋白连接酶，其导致快速遍在蛋白化和蛋白酶体降解。通过抑制 HIF(FIH)的因子，氧依赖性羟化酶，通过在C端天冬酰胺残基处的羟基化，也调节HIF-a亚 基。抑制HIF的因子会阻止转录辅激活因子的募集，从而阻断HIF的活性。
[0004] 在含氧量正常（normoxic)(氧合）条件下，HIF-I a被快速降解，而在缺氧条件下， HIF-Ia被稳定（由于PHD和FIH活性的缺氧介导减小）并被易位进入核，其中它与组成型 表达的HIF-I β二聚化，从而诱导若干基因的表达，包括葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶、血管 生成生长因子，以及涉及细胞凋亡和细胞增殖的若干分子如促红细胞生成素（EPO)、转铁蛋 白、内皮素-1、iNOS、血红素加氧酶1、VEGF、IGF和IGF结合蛋白。
[0005] 氧敏感PHD家族也依赖于亚铁离子、抗坏血酸和柠檬酸环状中间体，2-酮戊二酸 (2-oxoglutarate) (20G)的存在。因此，HIF活性取决于氧浓度、可进入的铁和葡萄糖代谢 (经由它的通过FIH和PHD的调节）。
[0006] 因此，HIF脯氨酰羟化酶和HIF天冬酰羟化酶的抑制可以提供用于HIF的氧非依 赖性激活的有效的方法。这样的通过药理方法的HIF激活导致如上文所描述的基因的增强 的表达，其实现多种功能以从缺氧/缺血性条件恢复。因此，在各种疾病病症中如各种类型 的贫血以及在病症如急性肾损伤、心肌梗死、卒中、肝缺血再灌注损伤、外周血管疾病和肝 脏和肾脏移植中由缺氧/缺血引起的组织损伤中，HIF激活可提供显著的治疗益处。
[0007] Hb (血红蛋白）是在红细胞（RBC)中的含铁金属蛋白，其传送氧。起因于贫血的 降低的Hb水平可以导致在各种器官中的缺氧，因而，引起患者严重的临床并发症，如严重 疲劳、呼吸困难、心脏问题、神经损伤、受损的精神功能以及甚至死亡。贫血的原因是多因素 的：失血、增加的RBC破坏（例如，溶血性贫血）、和减少或有缺陷的RBC生产（例如，铁缺 乏和镰状细胞贫血）。由于在肾脏中促红细胞生成素（EPO)的降低的生产，80%的患有慢性 肾病（CKD)的患者发展贫血。EPO是必不可少的生长因子，其刺激红细胞生成，并维持它们 的生存能力。患有类风湿性关节炎、慢性炎症和感染性疾病、慢性心脏衰竭、和癌症，或正在 接受化疗的患者，由于EPO生产的不足，经常贫血。
[0008] 对于慢性疾病中的贫血（包括慢性肾病的贫血）的目前的治疗是铁补充以及用 EPO或它的类似物加以治疗。除EPO和它的类似物的高成本之外，这种方式还存在若干缺 点。首先，这些都必须皮下或静脉注射，从而使得给予更困难。其次，存在显著比例的耐抗 用EPO或它的类似物进行的疗法的患者。用HIF-羟化酶抑制剂对贫血的治疗可以绕过EPO 抗性，通过作用于铁代谢，并且避免相关于EPO的超生理水平的增加的死亡和心血管事件。
[0009] 因此期望这样的化合物，其提供用于抑制HIF羟化酶并从而激活HIF、导致各种基 因（包括ΕΡ0、血管内皮生长因子（VEGF)、肾上腺髓质素（adrenomodulin)等）的增强的表 达的方式，可用于治疗各种病症，包括不同类型的贫血和相关于缺血/缺氧的病症。
[0010] EP661269披露了以下通式的取代的杂环咪唑羧酰胺以及它们用作脯氨酰-4-羟 化酶的抑制剂和用作胶原生物合成的抑制剂的用途。
[0011] ' * Mi
[0012] W02004108681披露了异喹啉衍生物以及它们用于增加内源性促红细胞生成素的 用途。
[0013] W02007070359披露了以下通式的基于喹诺酮的化合物，其表现出脯氨酰羟化酶抑 制性活性，以及它们的用途。
[0014]
[0015] W02008076425披露了以下通式的基于氮杂喹诺酮的化合物，其表现出脯氨酰羟化 酶抑制性活性，以及它们的用途。
[0016]
[0017] W02011007856披露了以下化学式的某些三唑并吡啶衍生物，作为脯氨酰羟化酶抑 制剂和促红细胞生成素生产诱导剂。
[0018]
[0019] W02012106472披露了以下基于萘啶（napthyridine)衍生物的化合物，作为HIF羟 化酶的抑制剂。
[0020]
[0021] W02013043621披露了取代的某些嘧啶化合物，其可用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂 来治疗贫血和类似病症并具有以下通式。
[0022]
[0023] 然而，这些化合物均没有实现市场化并且基于对这样的化合物的显著未满足的医 疗需求（基于如以上所讨论的它们的潜在的有益效果），有必要确定可以作为脯氨酰羟化 酶抑制剂的另外的化合物。在本文中我们披露了新型化合物，其预期作为这样的抑制剂。
【发明内容】
[0024] 本发明披露了如由通式（I)定义的新型化合物，其抑制HIF羟化酶，从而增加缺氧 诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF)的稳定性和/或活性，因而可用于其中缺血、 缺氧和/或贫血发挥作用的任何疾病状态。
【具体实施方式】
[0025] 本发明的主要目的是提供由通式（I)表示的新型取代的化合物、它们的互变异构 形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、以及含有它们或它们的适当的混合物的药物组合 物。
[0026] 在本发明的一种实施方式中，提供了方法，用于制备由通式（I)表示的新型化合 物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐。
[0027] 在本发明的另一种实施方式中，提供了药物组合物，该组合物包含通式（I)的化 合物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、或它们结合适宜的载体、溶 剂、稀释剂和通常用于制备这类组合物的其它介质的混合物。
[0028] 在又一种实施方式中，提供了本发明的化合物或它们的适宜的药用盐在药品中使 用的应用。
[0029] 本发明的描述
[0030] 因此，本发明涉及通式（I)的化合物，
[0031]
[0032] 其中
[0033] R1表示氢、可选取代的（C ^Cltl)烷基、（C2-Cltl)链烯基（(C2-C ltl)alkenyl)、 (C2-Cltl)炔基、（C3-C 8)环烷基、（C5-C8)环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、环烷基烷基 (cycloalkanylalkyl)、杂芳烷基、杂环烷基；
[0034] R2表示氢、可选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和酰基；
[0035] 馬和R4各自独立地表示氢、可选取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；或R 3 和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、或杂环基，其中杂环基可以进一步包含选自 0、N和S的一个或多个杂原子；
[0036] R5选自由-OR 6、-C00R6、-NR7C0R6和-NR 7S02R6组成的组，其中每个R 6和R 7在每次 出现时独立地选自由氢、选自烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基的可选取代的基团组成 的组；
[0037] 'A'表示5-7元饱和或不饱和的碳环或杂环体系，其中杂环可以包含选自N、0或 S(O)n^A-个或多个杂原子；
[0038] 表示'A'的所述环可以进一步被一个或多个取代基所取代，其中上述取代基选自 由R8表示的取代基的组；
[0039] 馬在每次出现时独立地表示由氢、羟基、氰基、卤基、硝基、氧基、亚氨基、卤代烷 基、或可选取代的基团组成的组，上述可选取代的基团选自（C1-Cltl)烷基、（C2-C ltl)链烯 基、（C2-Cltl)炔基、（C3-C8)环烷基、（C 5-C8)环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环烷 基、烷基磺酰氧基、-C0R 9、-C(O)C0R9、-C00R9、-0R9、-S(O)JV -NR9R1。、-CONR9R1。、-N(R 9) CORltl、-N (R9)⑶ORltl、-NR9NR1(lC0R 9、-0CH2C0R9、-N (R9) CH2CORltl、-N (R9) C (O)CORltl、-C(O) CONR9R1。、-OCONR9R1。、-N (R9) CONR9R1。、-P(O) (ORltl) 2、-SO2NR9R1。、-N (R9) SO2R1。衍生物，其中 1?9和R 1(|在每次出现时独立地表不氣、羟基、烷氧基、卤代烷基、可选取代的（C1-Cltl)烷基、 (C 2-Cltl)链烯基、（C2-Cltl)炔基、（C 3-C8)环烷基、（C5-C8)环烯基、可选取代的氨基、芳基、杂 芳基、杂环基、芳烷基、杂环烷基，前提是，任何取代并不形成任何S-S或〇-〇键；或在可行情 况下，馬和R K1与它们所连接的原子一起可以形成可选地包含0-2个另外的杂原子的5-8元 环，上述杂原子选自 _ 〇-、-NR7-和S (0)m-，其中R7是如先前所定义；
[0040] 当R^R8的任何一种被进一步取代时，取代基可以选自氢、羟基、氰基、卤基、硝 基、氧基、亚氨基、卤代烷基、（C 1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)链烯基、（C 2-Cltl)炔基、（C3-C8)环烷 基、（C 5-C8)环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环烷基、烷基磺酰氧基、-C0R9、-C(O) COR9, -COOR9, -OR9, -S (O)mR9, -NR9R10, -CONR9R10, -N(R9) COR10, -N(R9) COOR10, -NR9NR10COR9, -〇 CH2COR9、-N (R9) CH2COR1?、-N (R9) C (0) COR1?、-C (0) CONR9R1?、-OCONR9R1?、-N (R9) CONR9R1?、-P (0) (ORltl) 2、-SO2NR9Rltl、-N (R9) SO2Rlt^i生物；
[0041] 其中每个馬和R 1(|是如先前所定义；
[0042] 'm'表示0-2的整数以及'η'表示1-6的整数。
[0043] 在一种实施方式中，如在本文中以前使用的，（C1-Cltl)烷基链可以进一步可选地包 含选自0、s或N的1-4个杂原子或基团NRaRb、S(0)m、羰基或亚氨基羰基（-C = NH);其中 RaRb的任何一种独立地选自H、（C1-Cltl)烷基、（C3-C ltl)环烷基，前提是，形成的烷基链并不 包括S-S或0-0键；
[0044] 进一步优选的实施方式是下文披露的那些实施方式。
[0045] 优选的札可以选自（C ^Cltl)烷基、（C2-Cltl)链烯基、（C2-C ltl)炔基、（C3-C8)环烷基、 环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂环烷基；
[0046] 在&上的优选的取代基可以选自氢、羟基、氰基、卤基、硝基、氧基、亚氨基、卤代 烷基、（C 1-Cltl)烷基、（C2-Cltl)链烯基、（C 2-Cltl)炔基、（C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、杂芳 基、芳烷基、杂环烷基、-C0R 9、-C(0)C0R9、-C00R9、-0R9、-S(O)JV -NR9Rltl、-C0NR9R1Q、-N(R 9) CORltl、-N (R9)⑶ORltl、-NR9NR1(lC0R 9、-0CH2C0R9、-N (R9) CH2CORltl、-N (R9)⑶NR9R1(I、-P(O) (ORltl) 2、-SO2NR9Rltl、-N (R9) SO2Rlt^i生物；
[0047] 其中每个馬和R 1(|是如先前所定义；
[0048] 优选的R2可以选自氢、可选取代的烷基、环烷基和酰基；
[0049] 优选的馬和R4可以选自氢、可选取代的烷基、环烷基，或1?3和1? 4与它们所连接的 碳原子一起形成环烷基、或杂环；
[0050] 优选的R5可以选自由-OR 6、-NR7C0R6和-NR 7S02R6组成的组；优选的R 6和R 7可以 独立地选自由氢、可选取代的烷基、环烷基和杂环基组成的组；
[0051] 优选的R8可以选自由氢、羟基、氰基、卤基、卤代烷基、（C ^Cltl)烷基、 (C2-C10)链烯基、（C2-C 10)炔基、（C3-C8)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、 杂环烷基、-COR 9、-COOR9、-OR9、-S (0) J9、-NR9R1Q、-CONR9R1Q、-N (R9) CORici、-N (R9) COOR1。、-OCH2COR9、-N (R9) CH2COR1。、-N (R9) CONR9R1。、-SO2NR9R1。、-N (R9) SO2R1。衍生物组成的组；
[0052] 优选的RJPRici可以选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷基、可选取代的（C 1-Cltl)烷基、 (C2-Cltl)炔基、（C 3-C8)环烷基、可选取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂环烷基，
[0053] 在进一步的实施方式中，上述基团、自由基可以选自：
[0054] -单独或连同其它基团一起使用的"烷基"是指包含一至六个碳（原子）的直链或 支链基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、 正己基等；
[0055] -单独或连同其它基团一起使用的"链烯基（alkenyl) "选自包含2至6个碳原子 的基团，更优选这样的基团，其选自乙烯基、烯丙基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊 烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基等；"链烯基"包括直链和支链的二烯和三 烯;
[0056] -单独或连同其它基团一起使用的"炔基"选自包含2至6个碳原子的直链或支 链基团，更优选噻吩基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、 2_戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基等。术语"炔基"包括二炔和三炔；
[0057] -单独或连同其它基团一起使用的"环烷基"、或"脂环族"选自包含3至6个碳原 子的环状基团，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
[0058] -单独或连同其它基团一起使用的"环烯基"优选选自环丙烯基、1-环丁烯基、 2_环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯 基等；
[0059] -单独或连同其它基团一起使用的"烷氧基"选自这样的基团，其包含如上文所定 义的烷基直接连接于氧原子，更优选这样的基团，其选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等；
[0060] - "卤代烷基"选自如上文所定义的烷基，适当地被一个或多个卤素取代；如氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单或多卤基取代的甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基或己基；
[0061] -单独或连同其它基团一起使用的"芳基"或"芳族"基团选自适当的芳族体系，其 包含一个、两个或三个环，其中上述环可以以侧挂方式被连接在一起或可以被稠合，更优选 基团选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满（indane)、联苯基等；
[0062] -单独或连同其它基团一起使用的"杂环基"或"杂环"基因选自适宜的芳族或非 芳族基团，其包含选自〇、N或S的一个或多个杂原子。非芳族基团可以是饱和的、部分饱和 的或不饱和的单、双或三环基团，其包含选自氮、硫和氧的一个或多个杂原子，更优选选自 吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌啶基、4-氧哌啶基、 2-氧哌嗪基、3-氧哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧吗啉基、氮杂基、二氮杂草基、硫氮杂 罩基（oxapinyl)、硫氮杂基（thiazepinyl)、噁挫烷基、噻挫烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二 氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并 喃啶酮基、氮杂喹挫啉酮基（azaquinazolinoyl)、噻吩并喃啶酮基、喹挫酮基、喃啶酮基、苯 并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；芳族基团可以选自 适当的单个或稠合的单、双或三环芳族杂环基团，其包含选自〇、N或S的一个或多个杂原 子，更优选地基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、 异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲 哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并 噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯 并三挫基、2,3-二氮杂萘基&111:1^132711；[1)、1，5-二氮杂萘基（仙。111:1171丨(1;[1171)、嗓呤基、 咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等；
[0063]-在一种实施方式中，杂环基团，只要适用，可以由适当数目的碳原子组成并且包 括选自由N、0、和S(O)mGn = 0-2)组成的组的1-4个杂原子（如上文所定义的），其中杂环 基团可以进一步被1-2个羰基或1-2个亚氨基羰基或选自如前面所定义的R 8的一个或多 个基团所取代；
[0064]-如在本文中所使用的，〃碳环〃或〃碳环残基〃是指任何稳定的单环或双环或三 环，其中任一种可以是饱和的、部分不饱和的、或芳族的。上述碳环的实例包括但不限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3. 3. 0]二环辛烷、[4. 3. 0]二环 壬烷、[4. 4.0]二环癸烷（萘烷）、[2. 2. 2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、 或四氢萘基（四氢萘）；
[0065]-单独或连同其它基团一起使用的"杂芳基"或"杂芳族"基团选自适当的单个或 稠合的单、双或三环芳族杂环基团，其包含选自〇、N或S的一个或多个杂原子，更优选地上 述基团选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、 噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂 叼丨噪基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻 吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、 2, 3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯 并噻唑基等；
[0066]-单独或连同其它基团一起使用的"酰基"选自包含1至8个碳原子的基团，更优 选地选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等， 其可以被取代；
[0067]-单独或连同其它基团一起使用的"芳烷基"选自这样的基团，其包含如上文所定 义的芳基直接连接于如上文所定义的烷基，更优选这样的基团，其选自苄基、苯乙基等； [0068]-单独或连同其它基团一起使用的"杂环烷基"选自这样的基团，其包含如上文所 定义的杂环基直接连接于如上文所定义的烷基；
[0069]-单独或连同其它基团一起使用的"环烷基烷基"选自这样的基团，其包含如上文 所定义的环烷基直接连接于如上文所定义的烷基；
[0070] -单独或连同其它基团一起使用的"杂芳烷基"选自这样的基团，其包含如上文所 定义的杂芳基直接连接于如上文所定义的烷基；
[0071] -单独（-C = 0-)或连同其它基团（如上述烷基，例如"烷基羰基"）一起使用的 "氧基"或"羰基"是指被上述烷基取代的羰基（-C = 〇-)如酰基或烷酰基；
[0072] -单独或组合使用的"烷基磺酰氧基"是指直接连接于氧原子的烷基磺酰基，其中 如上文所定义的适宜的烷基连接于磺酰基；
[0073] -单独或连同其它基团一起使用的"单取代氨基"表示被一个基团取代的氨基，上 述基团选自（C1-C 6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳烷基（如前面所定义的），更 优选地上述基团选自甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等；
[0074] -单独或连同其它基团一起使用的'二取代的氨基"表示被两个基团取代的氨基， 上述基团可以是相同或不同的并选自（C1-C 6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、或芳烷 基（如上文所定义的），更优选地上述基团选自二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、苯 基甲基氣基等；
[0075] 适宜的基团和在基团上的取代基可以选自在本说明书的任何地方描述的那些基 团和取代基。
[0076] 按照本发明的优选的化合物包括但不限于：
[0077] 2-(1-(苄氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0078] 2-(1-(环丙基甲氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0079] 1_(环丙基甲氧基）-4_羟基-N-(2_(甲基亚磺酰氨基）-2_氧乙 基）-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺；
[0080] 2-(4-羟基-2-氧-1-((4-(三氟甲基）苄基）氧基）-1，2-二氢-1，8-二氮杂 萘-3-甲酰胺基）乙酸；
[0081] 2-(1，4-二羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0082] 2-(1-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺 基）乙酸；
[0083] 2-(4-羟基-2-氧-1-((2-(三氟甲基）噻唑-4-基）甲氧基）-1，2_二氢喹 啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0084] 2-(1-(烯丙氧基）-4_羟基-2-氧-6-苯氧基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0085] 2-(1-(烯丙氧基）-4-羟基-2-氧-6-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0086] 2-(4-(烯丙氧基）-7-羟基-5-氧-4, 5-二氢噻吩并[3, 2-b]吡啶-6-甲酰胺基） 乙酸；
[0087] 2-(4-羟基-1-甲氧基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0088] 2-(4-羟基-2-氧-1-( (4-(三氟甲基）苄基）氧基）_1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺 基）乙酸；
[0089] 2-(4-羟基-2-氧-1-( (2-(三氟甲基）苄基）氧基）_1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺 基）乙酸；
[0090] 2-(4-羟基-2-氧-1-(吡啶-2-基甲氧基）-1，2_二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0091] 2-(1-(烯丙氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0092] 2-(1-((2,6-二氟苄基）氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0093] 2-(1-(苄氧基）-7_氯-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0094] 2-(7-氯-4-羟基-2-氧-1-( (4-(三氟甲基）苄基）氧基）_1，2-二氢喹啉-3-甲 酰胺基）乙酸；
[0095] 2-(1-(烯丙氧基）-7-氯-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0096] 2-(7-氯-1-( (2, 6-二氟苄基）氧基）-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺 基）乙酸；
[0097] 2-(4-羟基-2-氧-1-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0098] 2-(1-((3,5_二甲基苄基）氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基） 乙酸；
[0099] 2-(1-((4-氟苄基）氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0100] 2-(1-((4-氰基苄基）氧基）-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0101] 2-(4-羟基-1-异丙氧基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0102] 2-(1-((2-氰基苄基）氧基）-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0103] 2-(1-(烯丙氧基）-4-羟基-2-氧-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0104] 2-(4-羟基-1-异丁氧基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0105] 2- (1-(环丙基甲氧基）-4-羟基-6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基） 乙酸；
[0106] 2-(1-(烯丙氧基）-6-氯-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0107] 2-(1-(烯丙氧基）-5-氟-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0108] 2- (1-(环丙基甲氧基）-4-羟基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺基） 乙酸；
[0109] 2-(1-(烯丙氧基）-4-羟基-6-甲氧基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0110] 2-(4-羟基-6-甲氧基-2-氧-1-(丙-2-炔-1-氧基）-1,2-二氢喹啉-3-甲酰 胺基）乙酸；
[0111] 2-(5-(环丙基甲氧基）-8-羟基-6-氧-5, 6-二氢吡啶并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺基）乙酸；
[0112] 2_ (5_ ((2, 6_二氣苄基）氧基）_8_羟基_6_氧_5, 6_二氛吡啶并[2, 3_b] [!比 嗪-7-甲酰胺基）乙酸；
[0113] 2- (1-(环丙基甲氧基）-4-羟基-2-氧-6-苯氧基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基） 乙酸；
[0114] 2-(4-羟基-2-氧-1-(戊烷-3-基氧基）_1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0115] 2-(4-(烯丙氧基）-7-羟基-3-甲基-5-氧-4, 5-二氢噻吩并[3, 2-b]吡啶-6-甲 酰胺基）乙酸；
[0116] 2-(7-羟基-3-甲基-5-氧-4-丙氧基-4, 5-二氢噻吩并[3, 2-b]吡啶-6-甲酰 胺基）乙酸；
[0117] 2-(4, 7-二羟基-3-甲基-5-氧-4, 5-二氢噻吩并[3, 2-b]吡啶-6-甲酰胺基） 乙酸；
[0118] 2- (4- ((2, 6-二氟苄基）氧基）-7-羟基-3-甲基-5-氧-4, 5-二氢噻吩并[3, 2-b] 吡啶-6-甲酰胺基）乙酸；
[0119] 2-(4-羟基-1-(2-(甲硫基）乙氧基）-2_氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0120] 2-(1-(环己基甲氧基）-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙酸；
[0121] (S)-2-(l_(环丙基甲氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）丙酸；
[0122] 2_ (8_ ((2, 6_二氟苄基）氧基）_5_羟基_7_氧_7, 8-二氢吡啶并[2, 3_d]喃 啶-6-甲酰胺基）乙酸；
[0123] (S) -2- (1-(环丙基甲氧基）-4-羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）-2-苯 乙酸；
[0124] 2-(1-(烯丙氧基）-4_羟基-7-吗啉代-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基）乙 酸；
[0125] 2-(1-(环丙基甲氧基）-4_羟基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-