喹诺酮衍生物的制作方法
【专利说明】喹诺酮衍生物
[0001] 本发明涉及抗菌喹诺酮衍生物、含有该衍生物的医药组合物及该化合物在制造用 于治疗细菌感染的医药中的用途。该化合物有效抵抗各种人类及兽类病原体（尤其包括革 兰氏阳性（Gram-positive)及革兰氏阴性（Gram-negative)需氧及厌氧细菌及分枝杆菌 (mycobacteria)，且尤其多种药物抗性革兰氏阴性细菌）的有用抗微生物剂。
[0002] 抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机 制。现代医学及社会经济行为因产生病原体微生物在（例如）人工关节中缓慢生长的情形 及因支持（例如）免疫受损患者中的长期宿主贮存而加剧抗性出现的问题。
[0003] 在医院环境中，愈来愈多数量的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、 肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae)、肠球菌（Enterococcus spp.)、肠杆菌 科（Enterobacteriacea)、鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumanii)及绿胺杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)的菌株（主要感染源）正变得对多种药物具有抗性且因此难以 (若并非不可能）治疗。革兰氏阴性有机体尤其如此，其中该情形正变得令人担忧，此乃因 几十年来一直未批准新颖药剂且研发渠道似乎空缺。
[0004] 因此，医学业内急需针对革兰氏阴性抗性细菌、尤其抗第三代头孢菌素 (cephalosporins)及碳青霉稀（carbapenem)的克雷伯氏肺炎杆菌（Klebsiella pneumonia)及多种药物抗性绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌的新颖抗菌化合物。
[0005] W02004/087145、W02006/081289、W02008/006648、WO 2010/045987 及 W02010/084152阐述了抗菌化合物，其包含经由间隔基连接至喹啉、喹啉-2-酮及其氮杂电 子等排体（azaisostere)的二环[!比啶片段
[0007] 若干公开文件涉及具有7-氟喹诺酮或7-氟萘啶酮片段的化合物（例如 参见 international Journal of Antimicrobial Agents 2010,35 (4),405-409 ； Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008, 16(4), 1784-1795 ；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2012,22 (7), 2428-2433 ；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2012, 22(18), 5971-5975 ；W0 2011/094260 ；W0 2011/034971 ；W0 2010/025906； WO 2010/019208 ；W0 2009/064792 ；US 8, 222, 407 ；US 6, 777, 420 ；W0 2002/102792 ；W0 1996/004286 ;W02013/029548 ;W02013/142628)。
[0008] W02013/068948揭示包含噁唑啶部分的抗菌化合物。
[0009] 本发明提供组合喹诺酮或萘啶酮基元（motif)及该二环吡啶片段的新颖抗菌化 合物。
[0010] 1)本发明的第一实施例系关于式I化合物
[0011]
[0012] 其中
[0013] R1代表（CfC3)烷基（尤其甲基或乙基），或R1代表（C3-C 5)环烷基（尤其环丙基） (其中在第一子实施例中，R1代表甲基或乙基、尤其甲基；且在第二子实施例中，R 1代表环丙 基）；
[0014] U代表 CHSn;
[0015] V代表0或S (尤其S);且
[0016] A代表附接至或插入有选自环己-1，4-二基、哌啶-1，4-二基及哌嗪-1，4-二基的 六元环状基团的由一元、二元或三元饱和直链基团组成的连接基团；其中该连接基团（即 包含直链基团及六元环状基团二者的基团）含有总共两个或三个氮原子，其中该等氮原子 通过至少两个碳原子彼此分开。
[0017] 2)第二实施例涉及根据实施例1)所述的式I化合物；其中
[0018] R1代表甲基或乙基；或R 1代表环丙基
[0019] (尤其R1代表甲基或环丙基）
[0020] (其中在第一子实施例2a中），R1代表甲基；且
[0021] 在第二子实施例2b中），R1代表环丙基）；
[0022] U 代表 CH 或 N ;
[0023] V代表0或S (尤其S);且
[0024] A代表选自以下基团的基团：
[0026] 其中
[0027] D代表键或CH2;且
[0028] E 代表键、012或 CH 2CH2;
[0029] (其中，在子实施例中，A尤其是选自基团A1及/或A 4)。
[0030] 在此专利申请中，以虚线描绘的键显示所描绘的基团的附接点。在两个附接点的 情形下，应自左至右阅读分子或基团。例如，下文所描绘的基团A 2
[0032] 意指二价4- (2-氨基-乙基）-哌啶-1-基，其中具有一个氢原子的左末端氮原子 是附接至式I化合物的萘啶酮/喹诺酮环，而哌啶环的氮原子是附接至〇1 2基团从而连接至 式I化合物的3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噁嗪-6-基/3-氧代-3, 4-二 氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基部分。
[0033] 为避免任何疑问，环己-1，4-二基部分在用于基团A1时：
[0035] 定义为具有反式[或（Ir, 4r)]的相对固定的构型。
[0036] 本发明的各种实施例呈现于下文中：
[0037] 3)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的式I化合物，其中V代表S。
[0038] 4)另一实施例涉及根据实施例1)或2)的式I化合物，其中V代表0。
[0039] 5)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一项的式I化合物，其中U代表N。
[0040] 6)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一项的式I化合物，其中U代表CH。
[0041] 7)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自 以下基团中的基团：
[0042]
[0043] (其中，在子实施例中，A尤其选自基团A1及/或A4;尤其A是A1 2或A43)。
[0044] 8)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自 以下基团中的基团：
[0046] (尤其A代表基团A1 2)。
[0047] 9)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自 以下基团中的基团：
[0050] 10)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自 以下基团中的基团：
[0052] 11)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表：
[0054] 12)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表选自 以下基团中的基团：
[0057] 13)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项的式I化合物，其中A代表：
[0059] 14)根据实施例1)的具体式I化合物选自由以下组成的群：
[0060] 反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7- (4- {[ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-甲基}-环己基氨基）-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0061] 反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7- {4- [ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-环己基氨基}-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0062] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(2-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-哌啶-1-基}-乙基）-l，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0063] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基）-l，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0064] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-乙基}-哌啶-1-基）-l，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0065] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{2-[l-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-哌啶-4-基]-乙基氨基}-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0066] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7- (4- {[ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [ 1，4] 噻嗪-6-基甲基）-氨基]-甲基}-哌啶-1-基）-l，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0067] 反式-1-环丙基-6-氟-4-氧代-7- (4- {[ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噁嗪-6-基甲基）-氨基]-甲基}-环己基氨基）-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0068] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7- (4- {[ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [ 1，4] 噻嗪-6-基甲基）-氨基]-甲基}-哌啶-1-基甲基）-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0069] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-{4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1,4] 噻嗪-6-基甲基）-氨基]-哌啶-1-基}-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；及
[0070] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基）-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸。
[0071] 15)根据实施例1)的其他具体式I化合物选自由以下组成的群：
[0072] 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(4-{2-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噁嗪-6-基甲基）-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基）-l，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0073] 反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7- (4- {[ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-甲基}-环己基氨基）-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0074] 反式-6-氟-1-甲基-4-氧代-7- (4- {[ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噁嗪-6-基甲基）-氨基]-甲基}-环己基氨基）-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0075] 反式-1-乙基-6-氟-4-氧代-7- (4- {[ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基甲基）-氨基]-甲基}-环己基氨基）-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；
[0076] 6-氟-1-甲基-4-氧代-7- (4- {2- [ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [ 1，4] 噁嗪-6-基甲基）-氨基]-乙基}-哌啶-1-基）-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；及
[0077] 6-氟-1-甲基-4-氧代-7- (4- {2- [ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [ 1，4] 噻嗪-6-基甲基）-氨基]-乙基}-哌啶-1-基）-1,4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸。
[0078] 16)因此，本发明涉及如实施例1)中所定义的式I化合物，或考虑到其相应依赖 关系进一步受实施例2)至15)中任一项的特征限制的该化合物；其医药上可接受的盐；及 该化合物作为医药的用途，其尤其用于预防或治疗如说明书中所述的细菌感染，尤其用于 预防或治疗由革兰氏阴性细菌（尤其例如鲍氏不动杆菌、伯克霍尔德氏菌（Burkholderia) (例如，洋葱伯克霍尔德氏菌（Burkholderia cepacia))、梓檬酸杆菌（Citrobacter spp·)、 产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae)、大肠杆菌 (Escherichia coli)、产酸克雷伯氏杆菌（Klebsiella oxytoca)、克雷伯氏肺炎杆菌、黏质 沙雷氏菌（Serratia marcescens)、嗜麦芽寡养单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia) 及绿脓杆菌）引起的细菌感染：例如尿路感染；全身性感染（菌血症及败血症）；外科感染； 腹内感染及肺感染（包括患有囊肿性纤维变性的患者中的肺感染）。因此，尤其以下与式 (I)化合物相关的实施例是可能的且意在以个别化形式且以个别化形式具体公开于此：
[0079] 1、2、3+1、3+2、4+1、4+2、5+1、5+2、5+3+1、5+3+2、5+4+1、5+4+2、6+1、6+2、6+3+1、 6+3+2、6+4+1、6+4+2、7+1、7+2、7+3+1、7+3+2、7+4+1、7+4+2、7+5+1、7+5+2、7+5+3+1、 7+5+3+2、7+5+4+1、7+5+4+2、7+6+1、7+6+2、7+6+3+1、7+6+3+2、7+6+4+1、7+6+4+2、8+1、 8+2、8+3+1、8+3+2、8+4+1、8+4+2、8+5+1、8+5+2、8+5+3+1、8+5+3+2、8+5+4+1、8+5+4+2、 8+6+1、8+6+2、8+6+3+1、8+6+3+2、8+6+4+1、8+6+4+2、9+1、9+2、9+3+1、9+3+2、9+4+1、9+4+2、 9+5+1、9+5+2、9+5+3+1、9+5+3+2、9+5+4+1、9+5+4+2、9+6+1、9+6+2、9+6+3+1、9+6+3+2、 9+6+4+1、9+6+4+2、10+1、10+2、10+3+1、10+3+2、10+4+1、10+4+2、10+5+1、10+5+2、10+5+3+1、 10+5+3+2、10+5+4+1、10+5+4+2、10+6+1、10+6+2、10+6+3+1、10+6+3+2、10+6+4+1、10+6+4+2、 11+1、11+2、11+3+1、11+3+2、11+4+1、11+4+2、11+5+1、11+5+2、11+5+3+1、11+5+3+2、 11+5+4+1、11+5+4+2、11+6+1、11+6+2、11+6+3+1、11+6+3+2、11+6+4+1、11+6+4+2、12+1、 12+2、12+3+1、12+3+2、12+4+1、12+4+2、12+5+1、12+5+2、12+5+3+1、12+5+3+2、12+5+4+1、 12+5+4+2、12+6+1、12+6+2、12+6+3+1、12+6+3+2、12+6+4+1、12+6+4+2、13+1、13+2、13+3+1、 13+3+2、13+4+1、13+4+2、13+5+1、13+5+2、13+5+3+1、13+5+3+2、13+5+4+1、13+5+4+2、 13+6+1、13+6+2、13+6+3+1、13+6+3+2、13+6+4+1、13+6+4+2。
[0080] 在上文列表中，数字是指根据上文所提供的实施例编号的实施例，而" + "指示对另 一实施例的依赖性。不同的个别化实施例由顿号分开。换言之，例如，" 8+3+1"指依赖于实 施例3)且依赖于实施例1)的实施例8)，即实施例"8+3+1"对应于进一步受实施例3)及 8)的特征限制的实施例1)的化合物。
[0081] 除非另外明确阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲一 致地适用于如实施例1)至16)中任一项及（已作必要的修正）整个说明书及申请专利范 围所定义的式（I)化合物。应充分了解，术语的定义或优选定义独立于（及结合）如本文 所定义的任一或所有其他术语的任一定义或优选定义来定义且可置换相应的术语。
[0082] 术语"烷基"单独或组合使用时指含有1至4个碳原子的饱和直链或具支链烃基。 术语"（C 1-Cx)烷基"（X为整数）指含有1至X个碳原子的烷基。例如，（C1-C 4)烷基含有1 至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及 叔丁基。优选甲基及乙基。最优选甲基。对于取代基R1，术语（C1-C3)烷基尤其意指甲基或 乙基；优选甲基。
[0083] 术语"环烷基"单独或组合使用时是指含有3至7个碳原子的饱和环状烃基团。术 语"（C3-Cx)环烷基"（X是整数）是指含有3至X个碳原子的环烷基。例如，（C3-C 5)环烷基 含有3至5个碳原子。环烷基的代表性实例包括环丙基、环丁基及环戊基。对于取代基R1， 术语（C3-C 5)环烷基优选地意指环丙基。
[0084] 与细菌菌株相关的术语"喹诺酮抗性"或"二甲氧苯青霉素抗性 (methicillin-resistant) "在本文中使用时涉及细菌菌株，环丙沙星（ciprofloxacin) 或二甲氧苯青霉素相应地抵抗该细菌菌株的最小抑制浓度（该最小抑制浓度是利用阐 述于''Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically'，，认可标准，第 7 版，