(s)-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸奎宁环-3-基酯的盐形式的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新颖的⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎 宁环-3-基酯的盐形式，其可用作葡萄糖基神经酰胺合酶（glucosylceramide synthase) (GCS)的抑制剂且可单独或与酶替代疗法一起用于治疗代谢性疾病例如溶酶体贮积病 (lysosomal storage disease)并可用于治疗癌症。
【背景技术】
[0002] 葡萄糖基神经酰胺合酶（GCS)是在以葡萄糖基神经酰胺为基础的糖鞘脂（GSL) 的生物合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即经由UD P -葡萄 糖（UDP-Glc)将葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡萄糖基神经酰胺的关键转移。GCS是 位于高尔基体顺面膜囊/中间膜囊中的跨膜III型整合蛋白。据信糖鞘脂（GSL)是 多种细胞膜事件的动力学所不可或缺的，所述细胞膜事件包括细胞相互作用、信号传 导和运输。已显不GSL结构的合成（参见Yamashita等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96 (16)，9142-9147)是胚胎发育和一些组织的分化所需要的。神经酰胺在鞘脂代谢中 发挥重要作用且已显示GCS活性的下调对鞘脂模式具有显著影响，其中糖鞘脂的表达是减 少的。鞘脂（SL)在生理学及病理学心血管状况中具有生物调节作用。具体地，鞘脂及其调 节酶就在新生大鼠心脏中对慢性缺氧的适应性响应而言似乎发挥作用（参见El Alwanit 等人，Prostaglandins&Other Lipid Mediators 2005, 78 (1-4) ,249-263) 〇
[0003] 已提出将GCS抑制剂用于治疗多种疾病（参见例如W02005068426)。所述治疗包 括治疗糖脂贮积病（例如泰-萨克斯病（Tay-Sachs)、桑德霍夫病（SandhofT)、GM2活化因 子缺乏症（G M2Activator deficiency)、GM1 神经节苷脂积病（GM1-gangliosidosis)和法 布里病（Fabry))、与糖脂蓄积相关的疾病（例如戈谢病（Gaucher);美格鲁特（Zavesca) 作为GCS抑制剂已被批准用于治疗1型戈谢病患者，参见Treiber等人，Xenobiotica 2007, 37 (3)，298-314)、引起肾脏肥大或增生的疾病例如糖尿病性肾病；引起高血糖症或高 胰岛素血症的疾病；其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引 起的感染性疾病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的感染性疾病、其中葡萄糖 基神经酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中发生过度糖脂合成的疾病（例如动脉粥样硬 化、多囊性肾病和肾脏肥大）、神经元障碍、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性 疾病或障碍（例如类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和脓毒症）及糖尿病和肥胖症（参见 W02006053043)〇
[0004] 具体地，已显示GCS的过度表达参与多重抗药性并破坏由神经酰胺诱导的凋亡。 例如，Turzanski 等人，Experimental Hematology 2005, 33 (1),62-72 已显不神经酰胺在 急性骨髓性白血病（AML)细胞中诱导凋亡且P-糖蛋白（p-gp)赋予对由神经酰胺诱导的凋 亡的抗性，其中对神经酰胺-葡萄糖基神经酰胺途径的调节对TF-I细胞中的该种抗性具有 显著贡献。因此，GCS抑制剂可通过在患病细胞中诱导凋亡来用于治疗增殖性障碍。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：18· 095。
[0006] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：18· 095 和 17. 493。
[0007] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：18· 095 和 19. 516。
[0008] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的2 Θ 峰：18· 095、17. 493 和 19.516。
[0009] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：18· 095、17. 493、19. 516 和 20. 088。
[0010] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：18· 095、17. 493、19. 516 和 20. 088 和 17. 125。
[0011] 本发明还涉及（S)-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式B，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：24. 355。
[0012] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式B，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：24· 355 和 21. 167。
[0013] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式B，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：24. 355、2L 167 和 27. 343。
[0014] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式B，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：24· 355、21· 167、27· 343 和 16. 111。
[0015] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式B，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：24· 355、21· 167、27· 343、16· 111 和 17. 185。
[0016] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式B，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测 量的 2 Θ 峰：24· 355、21· 167、27· 343、16· 111、17· 185 和 20. 243。
[0017] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯（S)-2-羟基琥珀酸盐的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用 CuKa辐射测量的2 Θ峰：17. 162。
[0018] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯（S) -2-羟基琥珀酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用 CuKa辐射测量的2 Θ峰：17· 162和18. 028。
[0019] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯（S) -2-羟基琥珀酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用 CuKa辐射测量的2 Θ峰：17. 162和14. 280。
[0020] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯（S) -2-羟基琥珀酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用 CuKa辐射测量的 2 Θ 峰：17· 162、18. 028 和 14. 280。
[0021] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯（S) -2-羟基琥珀酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用 CuKa辐射测量的 2 Θ 峰：17· 162、18. 028、14. 280 和 18. 153。
[0022] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯（S) -2-羟基琥珀酸盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用 CuKa辐射测量的 2 Θ 峰：17· 162、18. 028、14. 280、18. 153 和 23. 422。
[0023] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯HCl盐的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测量的 2 Θ 峰：18·087〇
[0024] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯HCl盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测量 的 2 Θ 峰：12· 818。
[0025] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯HCl盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测量 的 2 Θ 峰：25. 722。
[0026] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯HCl盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测量 的 2 Θ 峰：12· 818 和 25. 722。
[0027] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯HCl盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测量 的 2 Θ 峰：12· 818、25· 722 和 13. 040。
[0028] 本发明还涉及⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯HCl盐的结晶形式A，其中所述X射线粉末衍射图含有下列使用CuK a辐射测量 的 2 Θ 峰：12· 818、25· 722、13· 040 和 28. 910。
[0029] 附图简沐
[0030] 图 1
[0031] 在Bruker D8_Advance衍射仪上进行的⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基） 丙-2-基）氨基甲酸奎宁环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A的衍射图。
[0032] 图 2
[0033] 在Bruker D8_Advance衍射仪上进行的⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基） 丙-2-基）氨基甲酸奎宁环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式B的衍射图。
[0034] 图 3
[0035] 在Bruker D8_Advance衍射仪上进行的⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基） 丙-2-基）氨基甲酸奎宁环-3-基酯（S)-2-羟基琥珀酸盐的结晶的衍射图。
[0036] 图 4
[0037] 在Bruker D8_Advance衍射仪上进行的⑶-(2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基） 丙-2-基）氨基甲酸奎宁环-3-基酯HCl盐的结晶形式的衍射图。
【具体实施方式】
[0038] 本发明的第一个方面涉及（S)-(2-(2_(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨 基甲酸奎宁环-3-基酯苹果酸盐的结晶形式A，其特征在于下列用2 Θ和相对强度（其 中相对强度>0.52 % )表示的X射线粉末衍射图（表1)。所述测量如下进行：仪器： Bruker D8-Advance 衍射仪，类型：Bragg-Brentano ;源 CuKa 1，波长=1..5406A;发生器： 35kV - 40mA ;检测器：PSD/Vantec ;Anton Paar TTK450 室；Si 样品架；角范围：2。至 40。 以2- Θ B