制备n-取代的1h-吡唑-5-甲酸化合物及其衍生物的方法

制备n-取代的1h-吡唑-5-甲酸化合物及其衍生物的方法
【专利说明】制备N-取代的1H-吡唑-5-甲酸化合物及其衍生物的方法
[0001] 本发明涉及一种制备N-取代的IH-吡唑-5-甲酸化合物及其衍生物，尤其是相应 的甲酰氯化合物（酰氯）的方法。本发明还涉及这些酰氯在制备为有用农药的邻氨基苯甲 酰胺衍生物中的用途。
[0002] N-取代的IH-吡唑-5-甲酸化合物以及相应的酰氯，尤其是取代的1-吡 啶-2-基-IH-吡唑-5-甲酰氯是用于在芳族氨基处带有1-吡啶-2-基-IH-吡唑-5-基 羰基取代基的邻氨基苯甲酰胺衍生物的重要中间体。该类化合物用作农药，尤其是杀虫剂， 例如公开于 TO 01/70671，WO 03/015518, WO 03/015519、WO 03/016284, WO 03/016300, WO 03/024222,WO 06/000336 ;W0 06/068669,WO 07/043677 和 WO 08/130021 中。
[0003] 为了制备取代的1-吡啶-2-基-IH-吡唑-5-甲酰氯，已经发现描述于TO 02/070483、W003/015519、WO 07/043677 和 WO 08/130021 中的方法是有用的。它基于 用正丁基锂或二异丙基氨基锂使1-吡啶-2-基-IH-吡唑化合物脱质子化，然后使所得 锂化物质与二氧化碳反应成相应的羧酸，随后使用脱水性氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯将 其氯化而得到对应酰氯。全部要求作为中间体形成该吡唑-5-羧酸的类似合成途径例 如描述于 Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1975, 3, 392-395 ;Heterocycles 1985,23,943-951 ；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005,15,4898-4906； WO 06/000336 ；W0 06/068669 ；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters2007, 17, 6274-6279 ;Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008,16,3163-3170 !Organic Reactions 1979,26;Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2008,18,4438-4441 以及 WO 08/011131 中。
[0004] 然而，这些现有技术的程序存在几个限制，这使得它们很难适合工业规模生产。例 如，将高度反应性有机锂碱如甲基锂、丁基锂、苯基锂或二异丙基氨基锂用于使吡唑类脱质 子化在该合成中为潜在有害的步骤，尤其若大规模进行的话。此外，这些有机锂碱非常昂贵 且要求非常低的反应温度，这本身已经导致过大的能量成本。额外地，已知程序要求的在少 于4个步骤中使1-吡啶-2-基-IH-吡唑化合物转化成相应的吡唑-5-甲酰氯将是高度希 望的，因为每一合成步骤是耗时耗能的且导致材料损失。
[0005] 本发明的目的是要提供制备N-取代的IH-吡唑-5-甲酸化物和N-取代的IH-吡 唑-5-甲酰氯化合物以及制备衍生于它们的邻氨基苯甲酰胺的吡唑羧酰胺的方法。这些方 法应实施起来简单，要求4或3个或更少的步骤且适合工业规模生产。它们应额外廉价和 安全且基于选择性反应，并且使用温和的反应条件在短反应时间内赋予所需产物。
[0006] 该目的由下文详细描述的方法实现。
[0007] 本发明第一方面涉及一种制备式（I-A)的N-取代的IH-吡唑-5-甲酸或其镁盐 的方法：
[0008]
[0009] 其中
[0010] R1选自氢、卤素、氰基、-SF 5、C1-C6烷基、C「C6氟代烷基、CBrF 2、C3-Ci^烷基、C 3-Cs 氟代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6氟代链烯基，其中后提到的6个基团可以被一个或多个基 团 Ra取代；-Si (Rf)2Rg，-0Rb，_SRb，-S(O) niRb, -S (O)nN(Rc) Rd，-N(Rcl)Rd1,可以被 1、2、3、4 或 5 个基团Re取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、0、S、NO、SO和SO 2的杂原子或杂原子基 团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中该杂环可以被一个或多 个基团IT取代；
[0011] R2各自独立地选自卤素 、SF 5、C1-C6烷基、C「C6氟代烷基、C 3-(：8环烷基、C 3-Cs氟代 环烷基、C2-C6链烯基、C 2-C6氟代链烯基，其中后提到的6个基团可以被一个或多个基团Ra 取代；-Si (Rf)2Rg，-0Rb，-SRb，-S(O) niRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rcl)Rd1,可以被 1、2、3、4 或 5 个基 团Re取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、0、S、NO、SO和SO 2的杂原子或杂原子基团作 为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，其中该杂环可以被一个或 多个基团IT取代；
[0012] Ra选自SF 5、C1-C6烷基、C fC6氟代烷基、C fC6烷氧基-C fC6烷基、C 3-(：8环烷基、 C3-C8氟代环烷基、C2-C6链烯基、C 2-C6氟代链烯基、-Si (Rf)2Rg、-0Rb、-SRb、-S(O) niR^ -S(O) AOOR'-NOr1)!^1，可以被1、2、3、4或5个基团IT取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、 0、S、NO、SO和302的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和 或完全不饱和杂环，其中该杂环可以被一个或多个基团IT取代；
[0013] 或者两个偕键合的基团Ra-起形成选自=CR hR1、= NR。1、= NORb和=NNR el的基 团；
[0014] 或者两个基团Ra与它们所键合的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8员饱和或部分 不饱和的碳环或含有1、2或3个选自N、0、S、NO、SO和50 2的杂原子或杂原子基团作为环 成员的杂环；
[0015] 其中在不止一个Ra的情况下，Ra可以相同或不同；
[0016] Rb选自C ^C6烷基、C ^C6氟代烷基、C 2_C6链烯基、C 2_C6氟代链烯基、C 3_(：8环烷基、 C3-C8氟代环烷基，其中后提到的6个基团可以任选带有1或2个选自如下的基团：C 氧基、C1-C6氟代烷氧基、C ^C6烷硫基、C ^C6氟代烷硫基、C ^C6烷基亚磺酰基、C ^C6氟代烷 基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C 1-C6氟代烷基磺酰基、-Si (Rf)2Rg、苯基、苄基、吡啶基和苯 氧基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有1、2或3个 选自C 1-C6烷基、C ^C6氟代烷基、C ^C6烷氧基和C「(:赢代烷氧基的取代基；
[0017] 其中在不止一个Rb的情况下，Rb可以相同或不同；
[0018] R% Rd相互独立地且在每次出现时独立地选自氰基、C「C6烷基、C「C6氟代烷基、 C2-C6链烯基、C 2-C6氟代链烯基、C 3-(：8环烷基、C 3-Cs氟代环烷基，其中后提到的6个基团可 以任选带有1或2个选自如下的基团=C 1-C6烷氧基、C ^C6氟代烷氧基、C ^C6烷硫基、C ^C6 氟代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-Si (Rf)2Rg、苯基、苄基、吡啶基和苯氧 基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有1、2或3个选 自C 1-C6烷基、C ^C6氟代烷基、C ^C6烷氧基和C「(:赢代烷氧基的取代基；
[0019] 或者RlP R d与它们所键合的氮原子一起形成可以另外含有1或2个选自N、0和 S的杂原子作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，其中该杂环 可以带有1、2、3或4个选自卤素、C 1-C4烷基、C「C4氟代烷基、C「(：4烷氧基和C「C 4氟代烷 氧基的取代基；
[0020] Rel为氢或具有对R °所给含义之一；
[0021 ] Rdl为氢或具有对R dK给含义之一；
[0022] IT选自卤素 、C ^C6烷基、C「C6氟代烷基、C 2_C6链烯基、C 2_C6氟代链烯基、C 3_(：8环 烷基、C3-C8氟代环烷基，其中后提到的6个基团可以任选带有1或2个选自C ^匕烷氧基的 基团；C1-C6烷氧基、C ^C6氟代烷氧基、C ^C6烷硫基、C ^C6氟代烷硫基、C ^(^烷基亚磺酰基、 C1-C6氟代烷基亚磺酰基、C「C6烷基磺酰基、C「C6氟代烷基磺酰基、-Si (R O2Rg、苯基、苄基、 吡啶基和苯氧基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有 1、2或3个选自C1-C6烷基、C ^C6氟代烷基、C ^C6烷氧基和C ^(^氟代烷氧基的取代基；
[0023] 其中在不止一个IT的情况下，IT可以相同或不同；
[0024] Rf、互独立地且每次出现时独立地选自C「C4烷基、C 3_(：6环烷基、C「(：4烷氧 基-C1-C 4烷基、苯基和苄基；
[0025] Rh、R1相互独立地且在每次出现时独立地选自氢、卤素 、SF 5、C1-C6烷基、C「(：6氟代 烷基、C 2-C6链烯基、C 2-C6氟代链烯基、C 3-Cs环烷基、C 3-Cs氟代环烷基，其中后提到的6个基 团可以任选带有1或2个选自C1-C 4烷基和C i-C4氟代烷基的基团；C ^C6烷氧基、C ^C6氟代 烷氧基、(；-(：6烷硫基、C「C6氟代烷硫基、C「〇3烷基亚磺酰基、C「C 6烷基磺酰基、-Si (R f)2Rg、 苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和 /或可以带有1、2或3个选自C 1-C6烷基、C ^C6氟代烷基、C ^C6烷氧基、C ^C6氟代烷氧基、 C1-C6烷氧羰基、（C ^C6烷基）氨基和二-(C ^C6烷基）氨基的取代基；
[0026] m为1或2,其中在几次出现的情况下，m可以相同或不同；
[0027] η为0、1或2 ;其中在几次出现的情况下，η可以相同或不同；
[0028] r 为 0、1、2、3 或 4;
[0029] 包括如下步骤：
[0030] i)使式（II)化合物与选自具有碳键合的镁的有机镁化合物与仲胺的组合以及仲 胺的氨基镁化合物的碱在卤化锂存在下反应；其中碱的用量足以实现式（II)化合物至少 80 %脱质子化：
[0031]
[0032] 其中变量R1、R2和r各自如上所定义；以及
[0033] ii)通过使步骤（i)中获得的产物与二氧化碳或二氧化碳等价物反应而对该产物 进行羧化，得到式（I-A)化合物的镁盐，任选进行水后处理得到作为游离酸的式（I-A)化合 物。
[0034] 在方法中制备式（I-A)的N-取代的IH-吡唑-5-甲酸的镁盐的情况下，镁盐包含 镁阳离子和羧酸根形式的式（I-A)化合物。优选镁阳离子为（Mg 2+)/2、(MgBr+)或（MgCl+)， 尤其是（Mg2+)/2。
[0035] 本发明的第二方面涉及一种制备式（I)的N-取代的IH-吡唑-5-甲酰氯的方法：
[0036]
[0037] 其中变量R1、R2和r各自如本文所定义，该方法包括：
[0038] a)通过本文所述的方法制备式（I-A)的N-取代的IH-吡唑-5-甲酸或其镁盐，和
[0039] b)通过用氯化试剂处理将式（I-A)化合物或镁盐转化为式（I)化合物。
[0040] 本发明的上述方法具有一系列优点，因为它克服了现有技术方法的上述缺点。例 如，本发明方法事实上能够在一个工艺步骤中制备式（I-A)的N-取代的IH-吡唑-5-甲酸 或其镁盐，因为在反应步骤（i)之后得到的脱质子化的中间体没有在先后处理或提纯就原 位转化成式（I-A)的产物或其镁盐。本发明方法进一步使得可经由式（I-A)的有用中间体 或其镁盐制备式（I)的N-取代的IH-吡唑-5-甲酰氯化合物。可分离酸I-A的中间体镁 盐或可在进行或不进行预后处理或纯化的情况下将其进一步直接转化为式I化合物或式 (I-A)的游离酸。式（I-A)的中间体可以在进行或不进行预后处理或纯化的情况下转化为 式I化合物。如果方法不具有后处理或纯化步骤，则式（I)的甲酰氯化合物的制备实际上在 一个方法步骤中完成。这防止了后处理或纯化中的损失，还节省了时间、资源和/或能量。 此外，在该转化完成后可以借助包括结晶和溶剂蒸发在内的简单程序容易地分离和提纯酰 氯I，以除去不希望的副产物。此外，该脱质子化步骤用廉价的碱进行，这允许在温和温度下 的选择性、高产率和快速转化，这些转化可以安全和平稳地以工业规模进行。
[0041] 本发明方法的优点在于，该方法允许使用温和温度和短反应时间，同时使用安全 和廉价的试剂，这在成本和安全方面是有利的。通常，产率高并且仅有很少副产物（如果有 的话）以少量形成，这节约了时间、资源和能量。由于这些性能，该方法因此适合在工业规 模上适用，这又是一个优点。
[0042] 本发明第三方面涉及一种制备式（VI)的硫亚胺化合物的方法：
[0043]
[0044] 其中
[0045] R1、R2和r各自如本文和权利要求书所定义；
[0046] R3和R4独立地选自卤素、氰基、叠氮基、硝基、-SCN、SF5、C 1-C6烷基、C ^C6卤代烷 基、C3-C8环烷基、C3-C 8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C 2-C6炔基、C 2-〇3卤 代炔基，其中后提到的8个基团可以被一个或多个基团Ra取代，-Si (Rf)2Rg，-0Rb1，-OS(O) nRbl, SRbl, -S(O)nRb1, -S(O)nN(Rcl)Rd1, -N(Rcl)Rd1, -N(Rcl)C( = 0)Ra, -C ( = 0)Ra, -C( = 0) ORbl，-C ( = S) Ra，-C ( = S) ORbl，-C ( = NRcl) Ra，-C ( = 0) N (IT1) Rdl，-C ( = S) N (IT1) Rdl，可以 被1、2、3、4或5个基团Re取代的苯基以及含有1、2或3个选自N、0、S、NO、SO和SO 2的杂 原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，其中 该杂环可以被一个或多个基团IT取代；
[0047] R5选自氢、氰基、C1-Ciq烷基、C1-C 1。卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、 C2-C1。链烯基、C X1。卤代链烯基、C ^C1。炔基、C ^C1。卤代炔基，其中后提到的8个基团可以 任选被一个或多个基团 Ra取代；-N (Rel)Rdl，-Si (Rf)2Rg, -ORbl，-SRbl，-S(O)niRb1, -S(O)nNOT1) Rdl，-C( = 0)Ra，-C( = 0)0Rbl，-C( = 0)N(Rcl)Rdl，-C( = S)Ra，-C( = S)0Rbl，-C( = S)N(Rcl) 1?'-(：(=嫩1)1^可以被1、2、3、4或5个基团『取代的苯基以及含有1、2或3个选自1 0、S、N0、SO和302的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和 或完全不饱和杂环，其中该杂环可以被一个或多个基团IT取代；
[0048] R6和R 7相互独立地选自氢、C。烷基、C。卤代烷基、C 3_(：8环烷基、C 3_CS卤代 环烷基、C2-C1。链烯基、C ^C1。卤代链烯基、C 2-C1Q炔基、C ^C1。卤代炔基，其中后提到的8个 基团可以任选被一个或多个基团Ra取代；
[0049] 或者R6和R7-起表示C 2_C7亚烷基、C 2_C7亚链烯基或C 6_(：9亚炔基链，它们与所键 合的硫原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10员饱和、部分不饱和或完全不饱和环，其中C 2-C7 亚烷基链中的1-4个CH2基团或者C 6-(：7亚链烯基链中的1-4个任意CH2或CH基团或者C 6-C9 亚炔基链中的1-4个任意CH2基团可以被1-4个独立地选自C = 0、C = S、0、S、N、N0、S0、 SO# NH的基团替代，并且其中在C 2-C7亚烷基、C 2-C7亚链烯基或C 6-C9亚炔基链中的碳和 /或氮原子可以被1-5个独立地选自如下的取代基取代：卤素、氰基A1-C6烷基、C1-C 6-R 烷基、C1-C6烷氧基、C ^C6卤代烷氧基、C ^C6烷硫基、C ^C6卤代烷硫基、C 3-(：8环烷基、C 3-cs 卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C 2-C6炔基、C2-C6卤代炔基；若存在不止一个 取代基，则所述取代基相互相同或不同；
[0050] Ra、Rel、Rdl、Re、Rf、R g、m和η各自如本文和权利要求书中所定义；
[0051] Rbl为氢或具有如本文和权利要求书中对R b所给含义之一；以及
[0052] t 为 0 或 1 ;
[0053] 该方法包括通过本文和权利要求书中所定义的方法提供式（I)化合物，随后进行 如下步骤：
[0054] c)使式（I)化合物与式（VII)化合物在碱存在下反应：
[0055]
[0056] 其中变量R3、R4、R5、R6、R7和t各自如上所定义，
[0057] 得到式（VI)化合物。
[0058] 在本发明上下文中，以上位概念使用的术语各自如下所定义：
[0059] 前缀Cx-Cy在具体情况下涉及可能碳原子的数目。
[0060] 术语"卤素"在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
[0061] 术语"部分或完全被卤代"被认为是指给定基团的氢原子中一个或多个，例如1、2、 3、4或5个或全部被卤原子，尤其是氟或氯替代。
[0062] 本文（以及在包含烷基的其他基团如烷氧基、烷基幾基、烧硫基、烷基亚横醜基、 烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基结构部分中）所用术语"烷基"在每种情况下表示通常具 有1-14个碳原子，经常具有1-10个碳原子，优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子， 尤其是1-3个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2, 2-二甲基 丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2_二甲基丁基、1，3_二甲基丁基、2, 2-二 甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、3, 3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙 基、1，2, 2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、 2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊 基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、1，2-二甲基己基、1-丙基 戊基、2-丙基戊基、正壬基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、2-乙基庚基、2-丙基己基、正癸基、 1-甲基壬基、1-乙基辛基、2-丙基庚基、2-丁基己基、正^^一烷基、1-甲基癸基、2-甲基癸 基、2-乙基壬基、2-丙基辛基、正十二烷基、1-甲基^^一烷基、2-甲基^^一烷基、2-乙基癸 基、2-丙基壬基、2- 丁基辛基等。
[0063] 本文所用术语"亚烷基"（或链烷二基）在每种情况下表示如上所定义的烷基，其 中在碳骨架的任何位置处的一个氢原子被另一键合位置替代，由此形成二价结构部分。
[0064] 本文（以及在包含卤代烷基的其他基团如卤代烷氧基和卤代烧硫基的卤代烷基 结构部分中）所用术语"卤代烷基"在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常具有 1-6个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子替代。优选的卤 代烷基结构部分选自C1-C4-代烷基，更优选C ^(^卤代烷基，更优选卤代甲基，尤其是C ^C2 氣代烷基，如氣甲基、二氣甲基、二氣甲基、1_氣乙基、氣乙基、2, 2_二氣乙基、2, 2, 2_二 氟乙基、五氟乙基等。
[0065] 本文（以及在氟代烷氧基、氟代烷硫基、氟代烷基亚磺酰基和氟代烷基磺酰基的 氟代烷基单元中）所用术语"氟代烷基"在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常 具有1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或全 部被氟原子替代。其实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，1-氟乙基、2-氟乙基、2, 2-二氟乙 基、2, 2, 2_二氣乙基、五氣乙基、3, 3, 3_二氣丙-1-基、1，1，1-二氣丙_2_基、七氣异丙基、 1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、4, 4, 4-三氟丁基、氟代叔丁基等。
[0066] 本文（以及在包含环烷基的其他基团如环烷氧基和环烷基烷基的环烷基结构部 分中）所用术语"环烷基"在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子、3-8个碳原子或3-6 个碳原子的单环或双环脂环族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双 环[2. I. 1]己基、双环[3. I. 1]庚基、双环[2· 2· 1]庚基和双环[2. 2. 2]辛基。
[0067] 本文（以及在包含卤代环烷基的其他基团如卤代环烷基甲基的卤代环烷基结构 部分中）所用术语"卤代环烷基"在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子、3-8个碳原 子或3-6个碳原子的单环或双环脂环族基团，其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子 被卤素，尤其是氟或氯替代。实例是1-和2-氟环丙基，1，2-、2, 2-和2, 3-二氟环丙基， 1，2, 2_二氣环丙基，2, 2, 3, 3_四氣环丙基，1-和2_氣环丙基，1，2_、2, 2_和2, 3_二氣环 丙基，1，2, 2_二氣环丙基，2, 2, 3, 3_四氣环丙基，1_、2_和3_氣环戊基，1，2_、2, 2_、2, 3_、 3, 3-、3, 4-、2, 5-二氣环戊基，1-、2-和 3-氣环戊基，1，2-、2, 2-、2, 3-、3, 3-、3, 4-、2, 5-二氣 环戊