吡唑衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法、以及含有该 化合物作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。特别是，本发明涉及一种作为痛风、高尿酸 血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心 血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身 免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药有效的吡唑衍生物（pyrazole derivative)〇
【背景技术】
[0002] 黄嘌呤氧化酶是在核酸代谢中催化由次黄嘌呤向黄嘌呤转化、再向尿酸转化的 酶。
[0003] 针对黄嘌呤氧化酶的作用，黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸合成来降低血中尿 酸值。即，黄嘌呤氧化酶抑制剂对高尿酸血症和由其引起的各种疾病的治疗有效。另一方 面，高尿酸血症持续而导致尿酸盐晶体沉着，结果引起的病态有被称作痛风的痛风性关节 炎、痛风结节。另外，高尿酸血症还作为与肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病等有关的生活习 惯病或代谢综合征的因素而受到重视，最近通过流行病学调查明确了 ：高尿酸血症是肾损 害、尿道结石、心血管疾病的危险因素（高尿酸血症·痛风的治疗指南第2版）。另外，黄 噪呤氧化酶抑制剂因其活性氧簇（活性氧类别，reactive oxygen species)产生抑制活性 而被期待着在活性氧簇参与的疾病的治疗中的有效性、例如在基于血管功能改善作用的心 血管疾病治疗中的有效性（Circulation. 2006; 114: 2508-2516)。
[0004] 在临床上，作为高尿酸血症的治疗药，使用别嘌醇、非布索坦，但别嘌醇被报道 有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死症、肝损害、肾功能损害等副作用（Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppul. 1: 197-201)〇
[0005] 作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，例如有人报道了苯基吡唑衍生物（专 利文献1~3)、三芳基羧酸衍生物（专利文献4~7)等、中央的芳环为苯环的吡唑衍生物。 而且，有人报道了 6-吲哚吡唑衍生物（专利文献8)等、中央双环性的杂环的吡唑衍生物。
[0006] 在非专利文献1和非专利文献2中，报道了中央具有吡啶环的吡唑羧酸衍生物。 [0007] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :特开昭59-95272号公报； 专利文献2 :国际公开第98/18765号； 专利文献3 :特開平10-310578号公报； 专利文献4 :国际公开第2007/043457号； 专利文献5 :国际公开第2007/097403号； 专利文献6 :国际公开第2008/126770号； 专利文献7 :国际公开第2008/126772号； 专利文献8 :国际公开第2011/043568号； 非专利文献 非专利文献 l:Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006年，第 16卷（21)， 5616-5620 页； 非专利文献2 :Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006年，第 16卷（21)， 5687-5690 页。
【发明内容】
[0008] 发明所要解决的课题 本发明所要解决的课题在于提供新型的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。而且， 本发明的课题在于提供具有优异的尿酸降低作用的化合物。另外，本发明的又一课题在于 提供作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬 化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、 炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药有效的化合 物。
[0009] 用于解决课题的手段 发明人对具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物进行了深入研究，结果发现：下述式 (I)
所表示的化合物、即为三环性的三芳基结构，在中央的环上具有被带有一个氮原子的 氰基取代的吡啶环的吡唑衍生物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性、而且具有伴有优异的尿酸降 低作用的新型黄嘌呤氧化酶抑制活性、并且具有能够实现特别优异的长时间的尿酸降低作 用的持续的黄嘌呤氧化酶抑制活性，从而完成了本发明。并且发现：该吡唑衍生物能够成为 痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功 能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠 病或自身免疫性疾病等的良好的治疗药或预防药，从而完成了本发明。
[0010] 本发明涉及以下的式（I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中， A表示碳原子数6~10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同或彼 此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳 原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH 2-0-R2、-0-R2、-0-碳原子数1~6的卤代烷基、-0-苄 基、-0-苯基、-0-C0-R 2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-C02-R 2、-C0-R2、-CO-NR3R4' -NH-S02-R2、-CO-芳 基、-S-R2、-SO 2-碳原子数1~6的烷基、和-SO2-苯基的1~3个的基团Q取代， X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子，其余的2个表示CR5， R表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R1表示氢原子、氨基或碳原子数1~6的烷基， R2表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1~6的烷基，在此，R3和R 4成为一体、 可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环， R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1~6的烷基。
[0011] 而且，本发明涉及药物组合物，其包含上述式（I)所表示的化合物或其药学上可 接受的盐、以及药学上可接受的载体。
[0012] 而且，本发明涉及黄嘌呤氧化酶抑制剂，其含有上述式（I)所表示的化合物或其 药学上可接受的盐作为有效成分。
[0013] 而且，本发明涉及含有上述式（I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有 效成分的、痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉 硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾 病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药。
[0014] 并且，本发明涉及可用作上述式（I)所表示的化合物的制备中间体的、以下的式 (II)所表示的化合物：
式中， A表示碳原子数6~10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同或彼 此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳 原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH 2-0-R2、-0-R2、-0-碳原子数1~6的卤代烷基、-0-苄 基、-0-苯基、-0-C0-R 2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-C02-R 2、-C0-R2、-CO-NR3R4' -NH-S02-R2、-CO-芳 基、-S-R2、-SO 2-碳原子数1~6的烷基、和-SO2-苯基的1~3个的基团Q取代， X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5， R表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R1表示氢原子、氨基或碳原子数1~6的烷基， R2表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1~6的烷基，在此，R3和R 4成为一体、 可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮杂环， R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1~6的烷基， R6表示羧基的保护基， W表示齒原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氰基。
[0015] 并且，本发明涉及可用作上述式（I)所表示的化合物的制备中间体的、以下的式 (III) 所表示的化合物：
式中， X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5， R表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R1表示氢原子、氨基或碳原子数1~6的烷基， R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1~6的烷基， R6表示羧基的保护基， V表示齒原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、羟基或苄氧基， W表示齒原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氰基。
[0016] 并且，本发明涉及可用作上述式（I)所表示的化合物的制备中间体的、以下的式 (IV) 所表示的化合物： 式中，
A表示碳原子数6~10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同或彼 此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳 原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH 2-0-R2、-0-R2、-0-碳原子数1~6的卤代烷基、-0-苄 基、-0-苯基、-0-C0-R 2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-C02-R 2、-C0-R2、-CO-NR3R4' -NH-S02-R2、-CO-芳 基、-S-R2、-SO 2-碳原子数1~6的烷基、和-SO2-苯基的1~3个的基团Q取代， X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5， R2表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1~6的烷基，在此，R3和R 4成为一体、 可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环， R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1~6的烷基， X2表示齒原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
[0017] 发明效果 本发明提供具有高的黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法。而且本发明 的化合物特别是作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖 尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼 吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药 有效。
【具体实施方式】
[0018] 以下，说明本说明书中单独或组合使用的用语。只要没有特别记载，则各取代基的 说明在各部位是通用的。需要说明的是，任意一个变数在任意的构成要素中分别存在时，其 定义在各构成要素中是独立的。另外，关于取代基和变数的组合，只要这样的组合会形成化 学上稳定的化合物则可被允许。
[0019] "黄嘌呤氧化酶"通常以"广义"和"狭义"来使用，"广义"是指催化由次黄嘌呤向 黄嘌呤转化、再向尿酸转化的氧化反应的酶，"狭义"是指作为催化同反应的酶之一的氧化 酶型黄嘌呤氧化还原酶，但在本发明中，只要没有特别说明，则"黄嘌呤氧化酶"是指催化由 次黄嘌呤向黄嘌呤转化、再向尿酸转化的氧化反应的酶的总称。在担负该反应的黄嘌呤氧 化还原酶中，存在氧化酶型和脱氢酶型这两种类型，这两种类型均包含在本发明的黄嘌呤 氧化酶中。在"黄嘌呤氧化酶抑制活性"、"黄嘌呤氧化酶抑制剂"等中，只要没有特别说明， 贝IJ "黄嘌呤氧化酶"也具有与上述定义相同的意义。
[0020] 在本发明中，"芳基"是指在芳族烃的环上所结合的氢原子脱离1个而产生的基团。 作为碳原子数6~10的芳基，例如可以举出：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、和奧基 等。
[0021] 在本发明中，"杂芳基"是指含有选自氧原子、硫原子和氮原子的1~5个杂原子 的、具有3~10元的单环或双环性的芳族性的杂环系。"具有3~10元的单环或双环性 的芳族性的杂环系"是指从具有选自氧原子、硫原子和氮原子的1~5个杂原子的、3~10 元的单环或双环性的芳族杂环上除去氢原子而获得的1价的基团。而且，为双环性的杂芳 基时，若一方的环为芳环或芳族杂环，则另一方的环可以不是芳族的环结构。对于所述杂 芳基中的各杂原子的个数或它们的组合，只要是能够构成规定的元数的环、且能够化学稳 定地存在即可没有特别限定。作为所述杂芳基，例如可以举出：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒 嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、1，3-二氧杂茚满基、异噁唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、异苯 并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并 噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、呋咱基、噻二唑基、二氢苯并呋喃 基、二氢异苯并呋喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢蝶啶基、苯并噁 唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔 啉基、喹唑啉基、噌啉基、和四唑基等。
[0022] 在本发明中，"卤原子"是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0023] 在本发明中，"烷基"是指1价的饱和的直链或支链状脂肪族烃基。作为碳原子数 为1~6的烷基，例如可以举出：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、 2-甲基戊基、1-甲基戊基、3, 3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲 基丁基、1，3-二甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、异己基等。
[0024] 在本发明中，"亚烷基"是指碳原子数为1~6个的2价的饱和的直链或支链状脂 肪族烃基。作为碳原子数1~6的亚烷基，例如可以举出：亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚 丙基、正亚戊基、正亚己基等。
[0025] 在本发明中，"环烷基"是指环状的饱和烃基。作为碳原子数3~7的环烷基，例如 可以举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基等。
[0026] 在本发明中，"卤代烷基"是指被1个以上的卤素取代的烷基。作为碳原子数1~ 6的卤代烷基，例如可以举出：三氟甲基、二氟甲基等。
[0027] 在本发明中，"单环式含氮饱和杂环"是指包含1个氮原子、且可包含由氮原子、硫 原子和氧原子构成的1个杂原子的5~8元饱和或一部不饱和的单环式杂环，例如可以举 出：吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、四氢吡啶 环等。
[0028] 在上述"单环式含氮饱和杂环"中，作为环原子的硫原子可被氧化形成氧化物或二 氧化物、或者氮原子可被氧化形成氧化物。
[0029] 在本发明中，"羧基的保护基"是指例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS(有机合成中的保护基），第三版，JohnWiley&Sons，Inc.中记载的普通的 羧基保护基，例如可以举出：甲基、乙基、异丙基、庚基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲 氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
[0030] 上述式（I)中，A表示碳原子数6~10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无 取代，或者相同、可被选自卤原子、-CN、-NO 2、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环 烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH2-0-R 2、-0-R2、-0-碳原子数1~6的卤代烷 基、-0-苄基、-0-苯基、-O-CO-R 2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-C02-R 2、-CO-R2、-C0-NR3R4、-NH-SO 2-R2、 -CO-芳基、-S-R2、-SO2-碳原子数1~6的烷基、和-SO 2-苯基的1~3个的基团Q取代。
[0031] "芳基"和"杂芳基"的具体例子为如上述的定义，作为A的优选的"芳基"或"杂芳 基"，可以举出：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 三嗪基、三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等，更优选苯基、噻吩基。
[0032] A为无取代，或者相同或彼此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1~6的 烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2、-0-R 2、-0-碳 原子数 1 ~6 的卤代烷基、-〇-苄基、-〇-苯基、-o-co-r2、-nr3r4、-nh-co-r 2、-co2-r2、-co-r2、 -C0-NR 3R4、-NH-S02-R2、-C0-芳基、-S-R 2、-S02-碳原子数 1 ~6 的烷基、和-SO2-苯基的 1 ~ 3个的基团Q取代。A为被Q取代时，Q的个数优选为1或2个。A优选为无取代，或者被选 自卤原子、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、 苯基、-0-R 2、和-〇-碳原子数1~6的卤代烷基的基团Q取代。A更优选为无取代，或者被 选自卤原子、甲基和甲氧基的基团Q取代。作为卤原子优选氟原子。
[0033]