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[0103] HPLC保留时间：9. 76分钟 Obs Mass (M++H) ：291, 0875 Pred Mass (M++H) ：291. 0877 化学式（M) =C16HiqN4O2
[实施例76-84] 将上述的1-(5, 6-二溴吡啶-IH-吡唑-4-甲酸乙酯作为原始原料，与实施例75同样， 合成了化合物编号76~84的化合物。
[0104] [实施例85] 1-(6-氰基-5-苯基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸（化合物编号 迎）的合成（合成方法（D)) (1)使2. 73g 2-氰基-3-羟基吡啶悬浮于60mL乙腈/水=5/1的混合溶液中，使之 冷却至(TC后，缓慢加入4. 85g N-溴代琥珀酰亚胺，在氮环境下、使反应溶液搅拌了 2小时。 向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压 浓缩，由此获得了 5. 39g 6-溴-2-氰基-3-羟基吡啶的粗产物。
[0105] (2)使5.39g 6-溴-2-氰基-3-羟基吡啶、4.71g碳酸钾悬浮于60mL二甲基甲 酰胺中，加入4. 66g苄基溴，在60°C下加热了 12小时。使反应混合液冷却至室温后，加入 60mL水，利用常规方法进行纯化，获得了 4. 73g 3-苄氧基-6-溴-2-氰基吡啶。 IM'5?:??;??,. vs I., 24 Π K' Γ 士 I ftHz) , 3 &-·? 4 4 ? $ H\ .?； δ T U Η;
[0106] (3)使2. 64g 3-苄氧基-6-溴-2-氰基吡啶、1.44g IH-吡唑-4-甲酸乙酯、98mg 碘化铜和2. 29g碳酸钾悬浮于20mL甲苯中，加入236mg反式-N, Ν' -二甲基环己烷-1，2-二 胺，在氮环境下、在l〇〇°C下加热了 12小时。使反应混合液冷却到室温后，加入水，用乙酸 乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行了干燥、减压浓缩。将所获得的粗产物通过 硅胶柱层析进行分离纯化，由此获得了 1.30g 1-(5-苄氧基）-6-氰基吡啶-2-基）-IH-吡 唑-4-甲酸乙酯。
[0107] (4)使I. 39g 1-(5-苄氧基）-6-氰基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸乙酯悬浮 于30mL四氢咲喃/乙醇=1/1的混合溶液中，加入409mg钯/碳（10% wt)后，在氢环境 下、在室温下搅拌了 14小时。将反应混合液过滤，将滤液进行减压浓缩，由此获得了 1.02g 1-(6-氰基-5-羟基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸乙酯。
[0108] (5)使46mg 1-(6-氰基-5-羟基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸乙酯悬浮于ImL 二氯甲烧中，加入35mg N, N-二异丙基乙胺，冷却至0°C后，加入76mg三氟甲磺酸酐，在氮 环境下、在室温下搅拌了 4小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐 水清洗有机层，然后进行了干燥、减压浓缩。将所获得的粗产物通过硅胶柱层析进行分离 纯化，由此获得了 45. 3mg 1-(6-氰基-5-((三氟甲基）磺酰基氧基）吡啶-2-基）-IH-吡 唑-2-甲酸乙酯。 p：：?：c：：：:ir.si Ι：：?3：;ρ：ιτι1: i f lie., Hs), S. { ? Hi ' a. 390. H, Cti J ^ B. OH：?) : 8, 9 6
[0109] (6)使46. 8mg I- (6-氰基-5-((三氟甲基）磺酰基氧基）吡啶-2-基）-IH-吡 唑-2-甲酸乙酯、17. 6mg苯硼酸和7. Smg氯化钯-1，Γ -双（二苯基膦）二茂铁-二氯甲 烷络合物悬浮于1.0 mL 1，2-二甲氧基乙烷中，加入0.12mL IM碳酸钾水溶液，在氮环境下、 在80°C下加热了 3小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有 机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了 1-(6-氰基-5-苯基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲 酸乙酯的粗产物。
[0110] 使上述的粗产物悬浮于I. 5mL四氢呋喃/甲醇=2/1的混合溶液中，加入0. 24mL 2M氢氧化钠水溶液，在50°C下加热了 4小时。使反应混合液冷却至室温后，加入0. 24mL 和2mL的2M盐酸，用乙酸乙酯进行提取、并进行了减压浓缩。将所获得的粗产物通过反相 HPLC进行纯化，由此获得了 18. 8mg 1-(6-氰基-5-苯基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸。 ' I N K ? 4 ο O M;^ :、> M > ' > c J 6 以;；' 二（、；< i ! ? B i;, mi-：, M：： l:'，:o：-：?.,： Wm^ ：?ν：>Ι'.-^.·?：，- ：'#::!'?：?.| ?： > ? 〇 、！ h w , ?., ,.??ν S:t： .:4)';,, ：i I'. i："S ：s：)：：'
[0111] HPLC保留时间：10. 40分钟 Obs Mass (M++H) ：291. 0874 Pred Mass (M++H) ：291. 0877 化学式（M) =C16HiqN4O2
[实施例86-96] 将在上述的实施例85的（5)中获得的1-(6-氰基-5-((三氟甲基）磺酰基氧基）吡 啶-2-基）-IH-吡唑-2-甲酸乙酯作为原料，与实施例85同样，合成了化合物编号86~96 的化合物。
[0112] [实施例 97-107] 将上述的参考例化合物作为原始原料，与实施例1同样，合成了化合物编号97~107 的化合物。
[0113] [实施例 108] 对于按照上述实施例的方法合成的化合物，测定了黄嘌呤氧化酶抑制活性。
[0114] (1)试验化合物的调制 将试验化合物溶解于DMS0(Sigma公司制造）中使达到20mM的浓度，之后调制成使用 时的目标浓度进行使用。
[0115] (2)测定方法 将文献记载的方法（Method Enzymatic Analysis, 1，521-522，1974)进行部分变更 后实施了本发明化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性评价。通过测定氧化酶型黄嘌呤氧化还 原酶活性进行了本评价。即，将事先用20mM的氢氧化钠溶液调制成IOmM的黄嘌呤（Sigma 公司制造）溶液用IOOmM的磷酸缓冲液调制成30 #M，以75 #L/孔添加在96孔板中。以 1.5 ^L/孔添加用DMSO稀释至最终浓度的100倍的各试验化合物，混合后使用酶标仪 SPECTRA max Plus384 (Molecular Devices 公司制造）测定了 290nm 的吸光度。接着，将氧 化酶型黄噪呤氧化还原酶（来自酪乳、Calbiochem公司制造）用IOOmM的磷酸缓冲液调制 成30. 6mU/mL，以73. 5 ^L/孔进行了添加。混合后迅速测定了 290nm的吸光度变化达5分 钟。以添加 DMSO来代替试验化合物溶液时的酶活性作为100%，计算试验化合物的抑制率， 与用量应答曲线拟合，计算了对氧化酶型黄嘌呤氧化还原酶的50%抑制浓度。
[0116] 其结果见下表。其中，表中的记号（+、++、+++)表示如下所述的抑制活性值： 10.0 nM ^ IC50: + 5. OnM ^ IC50< 10.0 nM ：++ 1.0 nM ^ IC50< 5. OnM ：+++
[0117] [实施例 109] 血中尿酸降低作用（正常大鼠） 使用进食针（feeding needle)对7~8周龄的Crl j :0)1系雄性大鼠（日本Charles River株式会社）强制给予了悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中的试验化合物。在给予后6 小时、16小时、24小时，从心脏采血，之后分离了血清。使用尿酸测定试剂盒（才一卜七7 SUA :積水力;，按照尿酸酶法，利用吸光度计（日立自动分析装置7180)测定血中 尿酸值，通过下式求出了尿酸降低率。
[0118] 尿酸降低率（％) =(对照动物的尿酸值一给予试验化合物的动物的尿酸值）X 100/对照动物的尿酸值 在本试验中，确认到：本发明化合物的优异的血中尿酸降低作用。例如，化合物编号1、 5、10、14、19、21和33的化合物，在111^/1^的用量下、口服给予6小时后，显示出70%以上 的尿酸降低率。
[0119] 上述结果显示出：本发明化合物具有强效的血中尿酸降低作用。
[0120] [实施例 110] 血中尿酸降低作用（正常大鼠） 使用进食针（feeding needle)对8~9周龄的Sprague-Dawley系雄性大鼠（日本 Charles River株式会社）强制给予了悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中的试验化合物。在 给予后6小时、24小时，从尾静脉采血，之后分离了血浆。使用尿酸测定试剂盒（L型Wako UA · F :和光纯药工业），按照尿酸酶法，利用吸光度计测定血中尿酸值，通过下式求出了尿 酸降低率。
[0121] 尿酸降低率（％ ) =(对照动物的尿酸值一给予试验化合物的动物的尿酸值）X 100/对照动物的尿酸值 化合物编号1的化合物在lmg/kg的用量下、在给予后6小时和24小时，显不出70% 以上的尿酸降低率。而且，化合物编号97和98的化合物在10mg/kg的用量下、在给予后6 小时和24小时，显示出50%以上的尿酸降低率。该结果显示出：本发明化合物具有强效且 持续的血中尿酸降低作用。
[0122] [实施例 111] 血中尿酸降低作用（卷尾猴（7寸才n〇) 使用一次性导管和注射器，将悬浮于〇. 5%甲基纤维素溶液中的试验化合物自卷尾猴 的鼻腔强制给予到胃内。在给予后4小时、24小时，从隐静脉采血，之后分离了血浆。使用 尿酸测定试剂盒（L型Wako UA _F :和光纯药工业），按照尿酸酶法，利用吸光度计测定血中 尿酸值，通过下式求出了尿酸降低率。
[0123] 尿酸降低率（％ ) =(对照动物的尿酸值一给予试验化合物的动物的尿酸值）X 100/对照动物的尿酸值 化合物编号1的化合物在lmg/kg的用量下、在给予后4小时和24小时，显示出50%以 上的尿酸降低率。
[0124] 该结果显示出：即使对于卷尾猴，本发明化合物也具有强效且持续的血中尿酸降 低作用。
[0125] [实施例 112] 血中尿酸降低作用（比格犬） 对于化合物编号1，确认到比格犬体内的血中尿酸降低作用。对比格犬（北山labes) 口服强制给予了悬浮于0. 5%甲基纤维素溶液中的试验化合物。在给予后24小时，从桡侧 皮静脉采血，之后分离了血浆。血中尿酸值使用LC-MS/MS法进行测定，通过下式求出了尿 酸降低率。
[0126] 尿酸降低率（％ ) =(对照动物的尿酸值一给予试验化合物的动物的尿酸值）X 100/对照动物的尿酸值 化合物编号1在3mg/kg的用量下、在给予后24小时，显示出50%以上的尿酸降低率。
[0127] 该结果显示出：本发明的化合物对狗具有持续的血中尿酸降低效果。
[0128] 根据上述的结果，可以期待：本发明化合物即使以1天1次或其以上的间隔给予也 发挥强效的尿酸降低作用。而且，在临床上，使尿酸值持续降低对于高尿酸血症以及起因于 高尿酸血症的各种疾病、特别是慢性疾病的治疗或预防是重要的，可以期待：本发明对于所 述疾病发挥优异的效果。
[0129] 产业实用性 本发明的上述式（I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐具有黄嘌呤氧化酶抑制 活性，可以用作在临床上可作为黄嘌呤氧化酶抑制剂来应用的、特别是痛风、高尿酸血症、 肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾 病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾 病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药。
【主权项】
1. 式（I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：式中， A表示碳原子数6~10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同或彼 此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳 原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH 2-0-R2、-0-R2、-0-碳原子数1~6的卤代烷基、-0-苄 基、-0-苯基、-0-C0-R 2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-C02-R 2、-C0-R2、-CO-NR3R4' -NH-S02-R2、-CO-芳 基、-S-R2、-SO 2-碳原子数1~6的烷基、和-SO2-苯基的1~3个的基团Q取代， X、Y、和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y、和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5， R表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R1表示氢原子、氨基或碳原子数1~6的烷基， R2表示氢原子或碳原子数1~6的烷基， R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1~6的烷基，在此，R3和R 4成为一体、 可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环， R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1~6的烷基。2. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Z表示CR5, Y表示氮原 子。3. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y和Z表示CR5, X表示氮原 子。4. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y表示CR5, Z表示氮原 子。5. 权利要求1~4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5表示氢原 子。6. 权利要求1~5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R和R 1表示 氢原子。7. 权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为无取 代的碳原子数6~10的芳基，或者相同或彼此不同、表示可被选自卤原子、-CN、-N0 2、 碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、苯 基、-CH2U 2、U2、碳原子数1~6的卤代烷基、苄基、苯基、K0-R2、-NR 3R 4、-順-〇)-1?2、-(：02-1?2、-(：0-1? 2、-〇)-冊31?4、-順-502-1?2、-(：0-芳基、-5-1? 2、-502-碳原子数1~6 的烷基、和-SO2-苯基的1个或2个的基团Q取代的碳原子数6~10的芳基。8. 权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为无取代的苯基，或者相 同或彼此不同、表示可被选自卤原子、-CN、-N0 2、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的 环烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH2-0-R2、-0-R2、-0-碳原子数1~6的卤代烷 基、-O-苄基、-O-苯基、-0-C0-R2、-NR3R4、-NH-CO-R 2、-C02-R2、-C0-R2、-C0-NR3R 4、-NH-SO2-R2 、-CO-芳基、-S-R2、-S02-碳原子数1~6的烷基、和-SO2-苯基的1个或2个的基团Q取代 的苯基。9. 权利要求1~6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为无取代的 杂芳基，或者相同或彼此不同、表示可被选自卤原子、-CN、-NO 2、碳原子数1~6的烷基、碳 原子数3~7的环烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH2-0-R 2、-0-R2、-0-碳原子数 1 ~6 的卤代烷基、-〇-苄基、-〇-苯基、-o-co-r2、-nr3r4、-nh-co-r 2、-co2-r2、-co-r2、-co-nr 3R4、-NH-S02-R2、-C0-芳基、-S-R 2、-S02-碳原子数1~6的烷基、和-SO2-苯基的1个或2个 的基团Q取代的杂芳基。10. 权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为无取代的噻吩基，或者 相同或彼此不同、表示可被选自卤原子、-CN、-NO 2、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7 的环烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、苯基、-CH2-0-R 2、-0-R2、-0-碳原子数1~6的卤代 烷基、-0-苄基、-0-苯基、-0-C0-R 2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-C02-R 2、-C0-R2、-C0-NR3R4、-NH-SO 2-R2、-C0-芳基、-S-R2、-S02-碳原子数1~6的烷基、和-SO 2-苯基的1个或2个的基团Q取 代的噻吩基。11. 权利要求1~10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为无取 代。12. 权利要求1~10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q选自卤 原子、碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、苯 基、-0-R 2、和-0-碳原子数1~6的卤代烷基。13. 权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q选自卤原子、甲基和甲 氧基。14. 选自以下（1)~（107)的任一种化合物或其药学上可接受的盐： (1) 1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸， (2) 1-[4-氰基-5-(4-