环烷基甲酸酯化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种环烷基甲酸酯化合物的制备方法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 环烷基甲酸酯化合物是一类非常重要的羰基化合物，其骨架广泛存在于许多具有 生物活性的天然产物和药物中。因其特殊的生理活性和药性，一直以来都是有机化学家和 药物化学家的研究热点。环烷基甲酸酯化合物可用于治疗胃肠道痉挛、肠易激综合征、原发 性高血压及心力衰竭等疾病的药物。环烷基甲酸酯化合物的传统制备方法包括卤代环烷烃 化合物与醇化合物的羰基化反应或是环烷基甲酸化合物与醇化合物的酯化反应等等。尽管 这些方法能够制备得到目标产物，但是反应所使用的起始原料比较复杂，条件也比较繁琐， 反应的原子经济性普遍比较低，选择性也不是很好。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的问题在于提供一种简单、原子经济性高并且适用范围广的环烷 基甲酸酯化合物的制备方法。
[0004] 本发明所提供的技术方案具体如下：
[0005] -种环烷基甲酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤：在反应器中加入钯盐、膦配 体、环烷烃化合物、有机溶剂、醇化合物和过氧化物，混合均匀，然后将反应器放入高压反应 釜中，在一氧化碳气氛、90~120°C条件下反应16~24小时，随后分离并纯化，即得到环烷 基甲酸酯化合物，其反应式为：
[000^
[0007] 其中，R1-H为环烷烃化合物，R2OH为醇化合物。
[0008] 所述的环烷烃化合物、醇化合物、钯盐、膦配体和过氧化物的摩尔量之比为50~ 70 :1 :0. 01 ~0. 05 :0. 02 ~0. 10 :1. 8 ~2. 0。
[0009] 所述的钯盐为氯化钯、醋酸钯或三（二亚苄基丙酮）二钯。
[0010] 所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷或乙腈。
[0011] 所述的环烷烃化合物为环己烷或环戊烷。
[0012] 所述的醇化合物为苯甲醇、2-甲基苯甲醇、3-甲基苯甲醇、4-甲基苯甲醇、4-甲 氧基苯甲醇、4-氟苯甲醇、4-氯苯甲醇、4-溴苯甲醇、4-三氟甲基苯甲醇、4-苯基苯甲醇、 4-羟甲基苯甲酸甲酯、1，4_苯二甲醇、2-萘甲醇、1-萘甲醇、1-苯基乙醇、（S)-(-)-1-苯乙 醇、（R)-(+)-1-苯乙醇、2-苯基乙醇、乙醇或正丁醇。
[0013] 所述的反应器为聚四氟乙烯管。
[0014] 与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
[0015] 本发明所用反应物都廉价易得，反应条件非常简单，原子经济性很高，并且可以选 择性非常高地实现环烷烃化合物与醇化合物的氧化羰基化反应，从而得到环烷基甲酸酯化 合物。本方法可以简单地制备出具有广泛应用的治疗胃肠道痉挛和肠易激综合征的药物双 环维林的前体。本发明在药物合成，天然产物等的合成中有很多的应用潜力。
【具体实施方式】
[0016] 下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制 本发明。本发明所用原料均为已知化合物，可由市场购得，或可采用本领域已知的方法合 成。
[0017] 实施例1
[0018] 在聚四氟乙烯管中加入氯化钯（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、环己烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙烧（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和过氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均匀，然后将聚四氟乙烯管放入高压反应釜中，体系置换为5个大气压的一氧化碳气氛，在 IKTC下反应20小时；停止反应，柱层析得产品环己甲酸苄酯化合物。（使用其他的常规分 离纯化的方法也可以得到产品。）
[0019] 实施例2
[0020] 在聚四氟乙烯管中加入醋酸钯（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、环己烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙烧（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和过氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均匀，然后将聚四氟乙烯管放入高压反应釜中，体系置换为5个大气压的一氧化碳气氛，在 120°C下反应18小时。停止反应，柱层析得产品环己甲酸苄酯化合物。
[0021] 实施例3
[0022] 在聚四氟乙烯管中加入三（二亚苄基丙酮）二钯（0. 005mmol)、三苯基膦 (0. 02mmol)、环己烧（1.5mL)、l，2_ 二氯乙烧（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和过氧化二叔丁 基（0. 36_〇1)，将聚四氟乙烯管放入高压反应釜中，体系置换为5个大气压的一氧化碳气 氛，在KKTC下反应16小时。停止反应，柱层析得产品环己甲酸苄酯化合物。
[0023] 实施例4
[0024] 在聚四氟乙烯管中加入氯化钯（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、环己烷 (I. 5mL)、乙腈（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和过氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合均勾，然后 将聚四氟乙烯管放入高压反应釜中，体系置换为5个大气压的一氧化碳气氛，在90°C下反 应24小时。停止反应，柱层析得产品环己甲酸苄酯化合物。
[0025] 实施例5
[0026] 在聚四氟乙烯管中，加入氯化钯（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、环戊烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙烧（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和过氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均匀，然后将聚四氟乙烯管放入高压反应釜中，体系置换为5个大气压的一氧化碳气氛，在 IKTC下反应22小时；停止反应，柱层析得产品环戊甲酸苄酯化合物。
[0027] 实施例 6-24
[0028] 实施例6-24中除了使用的醇化合物不同外，其他反应条件相同，具体为：在聚四 氟乙稀管中，加入氯化钯（0.0 lmmol)、三苯基膦（0. 02mmol)、环己烧（1.5mL)、l，2_二氯乙 烧（0. 5mL)、醇化合物（0. 20mmol)和过氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合均勾，然后将聚四氟 乙烯管放入高压反应釜中，体系置换为5个大气压的一氧化碳气氛，在IKTC下反应24小 时。停止反应，柱层析得产品环己甲酸酯化合物。
[0029] 性能测试
[0030] 所有实施例所得到的产品都通过核磁共振谱和高分辨质谱得到了印证。具体如 下：
[0031] 实施例 1-4 核磁及高分辨,H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 38-7. 29 (m，5H), 5. 11 (s， 2H), 2. 35 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 1H), I. 95-1. 91 (m, 2H), I. 77-1. 73 (m, 2H), I. 65-1. 62 (m, 1H), I. 5卜I. 41(m, 2H), I. 33-1. 16(m, 3H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 175. 9, 136. 3, 128. 5 ,128. 0, 127. 9, 65. 9, 43. 2, 29. Ο, 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C14H18O2 [M] +:218. 1307 ； Found:218. 1303。
[0032] 实施例 5 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7· 39-7. 30 (m, 5H), 5· 12 (s, 2H)， 2· 79 (q，J = 8Hz，1Η)，L 95-1. 86 (m，2Η)，L 85-1. 77 (m，2Η)，L 75-1. 65 (m，2Η)，L 61-1. 53 ( m，2Η) · 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 6, 136. 3, 128. 5, 128. 0, 128. 0, 66. 0, 43. 8, 30. 0, 25. 8 .HRMS (EI) calcd for C13H16O2 [M]+ : 204. 1150 ；Found:204. 1149〇
[0033] 实施例 6 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 32-7. 30(m, 1H), 7. 25-7. 18 (m, 3H), 5. 11 (s, 2H), 2. 39-2. 31 (m, 4H), I. 94-1. 91 (m, 2H), I. 77-1. 73 (m, 2H), I. 65-1. 63 (m, 1H), I. 50-1. 41 (m, 2H), I. 32-1. 16(m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 136. 9, 13 4. I, 130. 3, 129. 0, 128. 3, 125. 9, 66. 4, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 18. 9. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M] +:232. 1463 ;Found :232. 1459。
[0034] 实施例 7 核磁及高分辨：? NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 25 (m, 1H)，7. 15-7. 12 (m, 3H)，5· 07 (s，2H)，2· 39-2. 31 (m，4H)，I. 95-1. 91 (m，2H)，I. 77-1. 73 (m，2H)，I. 65-1. 62 (m ，lH)，1.5hl.41(m，2H)，1.32-1.16(m，3H).13CMMR(101MHz，CDCl 3)Sl76.0，138.1，136 .I, 128. 8, 128. 7, 128. 4, 125. 0, 65. 9, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 21. 4. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M] +:232. 1463 ；Found :232. 1465 〇
[0035] 实施例 8 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 24 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 16 (d, J = 7. 6Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 2. 37-2. 30 (m, 4H), I. 94-1. 90 (m, 2H), I. 76-1. 72 (m, 2H), I. 65-1. 62 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 32-1. 15 (m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 0, 137. 9, 133. 2, 129. 2, 128. I, 65. 8, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 2L 2. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M]+ : 232. 1463 ；Found:232. 1461 〇
[0036] 实施例 9 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 28 (d，J = 8. 4Hz, 2H), 6. 88 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 5. 04 (s, 2H), 3. 80 (s, 3H), 2. 32 (tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, IH )，I. 92-1. 89 (m, 2H)，I. 76-1. 72 (m, 2H)，I. 64-1. 62 (m, 1H)，I. 49-1. 39 (m, 2H)，I. 31-1. 15 (m ，3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 0, 159. 4, 129. 8, 128. 4, 113. 8, 65. 7, 55. 2, 43. 2, 29. 0， 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C15H20O3 [M]+ : 248. 1412 ；Found:248. 1407〇
[0037] 实施例 10 核磁及高分辨：? NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 35-7. 30 (m, 2H), 7. 07-7 .01 (m, 2H), 5. 07 (s, 2H), 2. 34(tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, 1H), I. 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 73( m, 2H), I. 66-1. 62(m, 1H), I. 49-1. 40(m, 2H), I. 33-1. 16(m, 3H). 13C 匪R(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 162. 5 (d, Jc F= 247. 5Hz) 132. I (d, J c F= 3. 0Hz) , 129. 9 (d, J c F = 8. 1Hz)，115. 4 (d, Jcf= 22.2Hz) ,65. 2, 43. I, 28. 9, 25. 7, 25. 4. 19F 匪R (377MHz, CDCl3) δ-114. 0. HRMS(EI)calcd for C14H17FO2[Μ]+ :236. 1213 ；Found:236. 1216〇
[0038] 实施例 11 核磁及高分辨=1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 33(d，J = 8. 4Hz, 2H), 7. 27 (d, J = 9. 2Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 2. 34 (tt, J = 11.2,3. 6Hz, 1H), L 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 72 (m, 2H), I. 66-1. 61 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 33-1. 16 (m, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175. 7, 134. 8, 133. 9, 129. 3, 128. 7, 65. 0, 43. I, 29. 0, 25. 7, 25. 4. HRM S(EI)calcd for C14H17ClO2[M]+ :252. 0917 ；Found:252. 0921 〇
[0039] 实施例 12 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.48 (d，J = 8. 4Hz, 2H), 7. 22 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 5. 05 (s, 2H), 2. 34 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 1H), L 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 72 (m, 2H), I. 66-1. 61 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 33-1. 16 (m, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175. 7, 135. 3, 131. 6, 129. 6, 122. 0, 65. 0, 43. I, 28. 9, 25. 7, 25. 4. HRM S(EI)calcd for C14H17BrO2[M]+ :296. 0412 ；Found:296. 0417〇
[0040] 实施例 13 核磁及高分辨=