1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.62 (d，J = 8. 0Hz, 2H), 7. 46 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 5. 16 (s, 2H), 2. 38 (tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, 1H), I. 96-1 .92 (m, 2H), I. 79-1. 75 (m, 2H), I. 67-1. 63 (m, 1H), I. 52-1. 42 (m, 2H), I. 34-1. 17 (m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 175. 7, 140. 3, 130. 2(q, Jc F= 32. 3Hz), 127. 9, 125. 5(q, J c F = 4. 0Hz)，124. 0(q，Jcf= 272.7Hz) ,64.9, 43. 1,29.0, 25. 7, 25. 4. 19F NMR (377MHz，CDCl3) δ-62. 6. HRMS(EI)calcd for C15H17F302[M] + :286. 1181 ;Found:286. 1180。
[0041] 实施例 14 核磁及高分辨：? NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 59-7. 57 (m，4H)，7. 45-7. 40 (m，4H)，7· 35 (tt, J = 7· 2, I. 2Hz，1H)，5· 14 (s，2H)，2· 37 (tt, J = 11. 2, 3. 6Hz，1H)，I. 97-1 .93 (m, 2Η), I. 78-1. 74 (m, 2Η), I. 66-1. 61 (m, 1Η), 1. 53-1. 43 (m, 2Η), 1. 33-1. 17 (m, 3Η). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 141. 0, 140. 6, 135. 3, 128. 7, 128. 4, 127. 4, 127. 2, 127. 1，65. 6 ,43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C20H22O2 M+ ： 294. 1620 ；Found:294. 1617〇
[0042] 实施例 15 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 40 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 5. 16 (s, 2H), 3. 92 (s, 3Η), 2. 38 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, IH )，L 96-1. 92 (m, 2Η)，L 78-1. 74 (m, 2Η)，L 67-1. 63 (m, 2Η)，L 52-1. 42 (m, 2Η)，1· 34-1. 17 (m ，3Η) · 13C NMR (ΙΟΙΜΗζ，CDCl3) δ 175. 7, 166. 7, 141. 4, 129. 8, 129. 7, 127. 4, 65. 1，52. 1，43. 1 ,28. 9, 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C16H20O4 [M] +:276. 1362 ；Found:276. 1363〇
[0043] 实施例 16 核磁及高分辨=1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7· 33 (s, 4H)，5· 10 (s, 4H)，2· 35 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 2H)，I. 95-1. 90 (m, 4H)，I. 77-1. 7 3(m，4Η)，1· 66-1. 62(m，2Η)，1· 51-1. 41(m，4Η)，L 33-1. 16(m，6Η). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 175. 9, 136. 2, 128. I, 65. 5, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4. HRMS (ESI) calcd for C22H34NO4[Μ+[ NHJ+] :376. 2482 ；Found:376. 2482〇
[0044] 实施例 17 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7· 84-7. 80 (m, 4H), 7· 50-7. 43 ( m, 3Η), 5. 26 (s, 2Η), 2. 38 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 2Η), L 97-1. 93 (m, 2Η), L 77-1. 73 (m, 2Η), 1 ? 65-1. 61 (m, 1Η), L 53-1. 43 (m, 2Η), L 33-1. 16 (m, 6Η). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 13 3. 7, 133. 1, 133. 0, 128. 3, 127. 9, 127. 7, 127. 1, 126. 2, 126. 1, 125. 7, 66. 0, 43. 2, 29. 0, 25. 7 ，25.4.HRMS(EI)calcd for ClsH2002[M] + :268. 1463 ;Found:268. 1459。
[0045] 实施例 18 核磁及高分辨：1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)3 7.98((1，了 = 8抱，1!1)，7.89-7· 8 (m, 2H), 7. 57-7. 49 (m, 3H), 7. 46-7. 42 (m, 1H), 5. 55 (s, 2H), 2. 35 (tt, J= 11. 2, 3. 6Hz, 2H) ，I. 94-1. 90 (m，2H)，I. 75-1. 70 (m，2H)，I. 62-1. 58 (m，1H)，I. 51-1. 41 (m，2H)，I. 29-1. 14 (m, 3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 0, 133. 7, 131. 7, 131. 6, 129. 1，128. 7, 127. 2, 126. 4, 125 .9, 125. 2, 123. 6, 64. 3, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C18H20O2 [M]+: 268. 1463 ； Found:268. 1462。
[0046] 实施例 19 核磁及高分辨,H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 34 (m, 4H), 7. 31-7. 26 (m, IH ),5.87 (q, J = 6. 8Hz, 1H), 2. 32 (tt, J= 11.2,3. 6Hz, 2H), L 95-1. 88 (m, 2H), L 77-1. 72 (m ,2H), I. 65-1. 61 (m, 1H), I. 52 (d, J = 6. 8Hz, 2H), I. 47-1. 37 (m, 2H), I. 33-1. 15 (m, 3H). 13C NMR(101MHz，CDC13)S175.3，142.0，128.4，127.7，125.9,71.7,43.3,28.9,25.7,25.4,22· 3. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M] + : 232. 1463 ;Found: 232. 1471。
[0047] 实施例 20 核磁及高分辨,H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 34 (m, 4H)，7. 31-7. 26 (m, IH )，5· 87 (q，J = 6. 8Hz，1H)，2· 32 (tt，J = 11. 4, 3. 6Hz，2H)，I. 95-1. 88 (m，2H)，I. 77-1. 72 (m ，2H)，I. 65-1. 62 (m，1H)，I. 52 (d，J = 6. 4Hz，2H)，I. 47-1. 37 (m，2H)，I. 33-1. 15 (m，3H) · 13C NMR(101MHz，CDC13)Sl75.3，142.0，128.4，127.7，125.9,71.7,43.3,28.9,25.7,25.4,22· 3. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M]+ : 232. 1463 ；Found:232. 1458〇
[0048] 实施例 21 核磁及高分辨,H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 34 (m, 4H), 7. 31-7. 26 (m, IH ),5.87 (q, J = 6. 8Hz, 1H), 2. 32 (tt, J= 11. 4, 3. 6Hz, 2H), L 95-1. 88 (m, 2H), L 77-1. 72 (m ,2H), I. 65-1. 62 (m, 1H), I. 52 (d, J = 6. 4Hz, 2H), I. 47-1. 37 (m, 2H), I. 33-1. 15 (m, 3H). 13C NMR(101MHz，CDC13)Sl75.3，142.0，128.4，127.7，125.9,71.7,43.3,28.9,25.7,25.4,22· 3. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M]+ : 232. 1463 ；Found:232. 1470〇
[0049] 实施例 22 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 32-7. 28 (m, 2H)，7. 24-7. 21 ( m, 3H), 4. 28 (t, J = 7. 0Hz, 2H), 2. 93 (t, J = 7. 0Hz, 2H), 2. 27 (tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, 1H), I. 8 8-1. 84 (m, 2H), I. 75-1. 71 (m, 2H), I. 64-1. 60 (m, 1H), I. 45-1. 36 (m, 2H), I. 31-1. 15 (m, 3H).13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 0, 137. 9, 128. 9, 128. 4, 126. 4, 64. 6, 43. I, 35. I, 28. 9, 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M]+ : 232. 1463 ；Found:232. 1462〇
[0050] 实施例 23 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4· 11 (q, J = 7· 2Hz, 2Η)，2· 28 (tt, J = 11. 4, 3· 6Hz, 1Η)，I. 92-1. 88 (m, 2Η)，I. 77-1. 74 (m, 2Η)，I. 66-1. 6 l(m，1Η)，L 48-1. 39 (m，2Η)，L 33-1. 17 (m，6Η). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 1，60. 0, 43. 2 ,29.0,25.7,25.4, 14. 2. HRMS (EI) calcd for C9H16O2[M] + : 156. 1150 ；Found:156. 1154〇
[0051] 实施例 24 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.06 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 2. 28 (tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, 1H), I. 92-1. 88 (m, 2H), I. 77-1. 73 (m, 2H), I .66-1. 57 (m, 3H), I. 48-1. 35 (m, 4H), I. 33-1. 17 (m, 3H), 0. 93 (t, J = 7. 4Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 2, 63. 9, 43. 3, 30. 7, 29. 0, 25. 8, 25. 4, 19. I, 13. 7. HRMS(EI)calcd for C11H20O2[M] + : 184. 1463 ；Found :184. 1465 〇
[0052] 所有实施例所使用的环烷烃化合物、醇化合物和产物以及分离收率如表1所示： 表1环烷烃化合物与醇化合物的羰基化反应
[0053]
[0054] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种环烷基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应器中加 入钯盐、膦配体、环烷烃化合物、有机溶剂、醇化合物和过氧化物，混合均匀，然后将反应器 放入高压反应爸中，在一氧化碳气氛、90~120°C条件下反应16~24小时，随后分离并纯 化，即得到环烷基甲酸酯化合物，其反应式为：其中，f-H为环烷烃化合物，R20H为醇化合物。2. 根据权利要求1所述的环烷基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的环烷 烃化合物、醇化合物、钯盐、膦配体和过氧化物的摩尔量之比为50~70 :1 :0. 01~0. 05 : 0. 02 ~0. 10 :1. 8 ~2. 0。3. 根据权利要求1或2所述的环烷基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的 钯盐为氯化钯、醋酸钯或三（二亚苄基丙酮）二钯。4. 根据权利要求1或2所述的环烷基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的 有机溶剂为1，2-二氯乙烷或乙腈。5. 根据权利要求1或2所述的环烷基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的 环烷烃化合物为环己烷或环戊烷。6. 根据权利要求1或2所述的环烷基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的 醇化合物为苯甲醇、2-甲基苯甲醇、3-甲基苯甲醇、4-甲基苯甲醇、4-甲氧基苯甲醇、4-氟 苯甲醇、4-氯苯甲醇、4-溴苯甲醇、4-三氟甲基苯甲醇、4-苯基苯甲醇、4-羟甲基苯甲酸甲 酯、1，4_苯二甲醇、2-萘甲醇、1-萘甲醇、1-苯基乙醇、（S)-(-)-l-苯乙醇、（R)-(+)-l-苯 乙醇、2-苯基乙醇、乙醇或正丁醇。7. 根据权利要求1或2所述的环烷基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的 反应器为聚四氟乙烯管。
【专利摘要】本发明公开了一种环烷基甲酸酯化合物的制备方法。在钯盐和过氧化物的存在下，将环烷烃化合物与醇化合物溶于有机溶剂中，并将体系置换成一氧化碳气氛反应16~24小时，反应温度90~120℃，经过分离纯化得到环烷基甲酸酯化合物。本发明所用反应物都廉价易得，反应条件非常简单，原子经济性很高，并且可以选择性非常高地实现环烷烃化合物与醇化合物的氧化羰基化反应，从而得到环烷基甲酸酯化合物。本方法可以简单地制备出具有广泛应用的治疗胃肠道痉挛和肠易激综合征的药物双环维林的前体。本发明在药物、天然产物等的合成中有很多的应用潜力。
【IPC分类】C07C69/75, C07C69/74, C07C69/76, C07C67/36
【公开号】CN105017017
【申请号】CN201510338896
【发明人】雷爱文, 卢立军
【申请人】武汉大学
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年6月17日