一种丙戊酸钠化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种丙戊酸钠化合物，具体提供了该丙戊酸钠化合物的晶型IV，属 药物领域。
【背景技术】
[0002] 丙戊酸钠属于饱和的脂肪酸钠盐，化学名为2-丙基戊酸钠，是临床上应用非常广 泛的一线广谱抗癫痫药物，可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性 发作、失神性发作和婴儿痉挛等，还可用于癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗。此外， 有报道称该药物对于躁狂症和抑郁症等疾病的治疗也具有非常好的疗效。
[0003] 丙戊酸钠的作用机制与抑制电压敏感性钠离子通道有关。它通过抑制γ-氨基丁 酸代谢，增加脑内的γ -氨基丁酸聚积，达到抑制病灶神经元过度放电以及异常放电扩散 的效果。
[0004] 目前，上市的丙戊酸钠主要为口服固体制剂和注射剂。但是，临床中患者需要服用 丙戊酸钠的情况多是在癫痫急性发作或手术状态，而此时只能够给予患者以注射的方式给 药，所以研究开发出一种质量稳定可以直接满足于注射用药或者冻干制剂的丙戊酸钠具有 非常重要的意义。
[0005] 对于注射用品而言，由于其未经肝脏的首过效应就直接进入血液循环，因此对于 其杂质含量和溶解性必须进行严格地控制。如果注射用品溶解缓慢或者溶解不完全，不仅 会使病人在注射时感觉到明显的疼痛，还会造成实际药物浓度偏低，达不到治疗所需要的 阈值，同时，还很容易引发血管阻塞、静脉炎、血栓、局部组织供血不足、坏死等问题。
[0006] 此外，丙戊酸钠在用于注射剂的时候，还应特别关注其稳定性。这是由于丙戊酸钠 在贮存和运输的过程中极易吸潮，导致主药降解，杂质增多。而对于注射用品来说，其杂质 含量是需要严格控制的，否则不仅会影响药效，还会给病人带来危险，引发医疗事故。
[0007] 本发明丙戊酸钠化合物在不使用任何赋型剂的条件下既保证了该冻干产品的外 观性状、改善了水溶性，同时还降低了吸湿性，减少了内毒素和细菌的含量，显著提高了药 品的稳定性，保障了临床用药安全。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种水溶性好、吸湿性低、内毒素低、稳定性高的丙戊酸钠 化合物。
[0009] 本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。
[0010] 进一步地，本发明提供的丙戊酸钠化合物，其特征在于它是以晶型IV的形式存在。
[0011] 本发明化合物采用Cu Ka辐射源进行X射线粉末衍射时，X-射线粉末衍射 中在衍射角度 2 0=6.1° ±0.2°、6.4° ±0.2°、7.8° ±0.2°、17.0° ±0.2°、 18.2。±0.2。、24.8。±0.2。、25.2。±0.2。、26.7。±0.2。、27.5。±0.2。有特征 吸收峰；
[0012] 进一步地，本发明化合物的X-射线粉末衍射中还在衍射角度2 θ =8. 4° ±0.2°、 16.4° ±0.2°、17·6° ±0.2°、18·9° ±0.2°、20·8° ±0.2°、21·3° ±0.2°、 22. 5° ±0.2°、23. 5° ±0.2°有特征吸收峰；其结构式为：
[0013]
[0014] 更进一步地，该化合物的X-射线粉末衍射图谱中，2 Θ衍射角度特征峰的相对强 度值为：
[0015]
[0016] 本发明所述的丙戊酸钠化合物的制备方法，步骤如下：
[0017] Α、预处理：取丙戊酸钠粗品，溶于注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/mL的活 性炭充分搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过〇. 22 μ m微孔滤膜， 之后分装于西林瓶中；
[0018] B、预冻：将步骤（1)中的瓶子全部放入-20°C~-KTC的冻干机中，保持0~2小 时，继续降温至-50°C~-40°C，保持2~3小时；
[0019] C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-30°C~-KTC，保持20~ 40小时；然后逐渐升高板层温度至-KTC~0°C，保持3~15小时；然后继续升高板层温度 至0°C~15°C，保持2~6小时；
[0020] D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35°C，保持4~8小 时，即得丙戊酸钠。
[0021] 其中，在步骤A中，所述的丙戊酸钠水溶液的浓度为：120mg/mL~200mg/mL。
[0022] 其中，在步骤B中，第一次降温的温度优选-18°C~-12°C，最优选-15°C ;第二次 降温的温度优选_48°C~_42°C，最优选_45°C。
[0023] 其中，在步骤C中，第一次升温的温度优选-25°C~-15°C，最优选-20°C;第二次升 温的温度优选-8°C~-2°C，最优选-5°C ;第三次升温的温度优选5°C~KTC ;最优选8°C。
[0024] 本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述丙戊酸钠作为活性成分，添加或不 添加药学上可接受的辅料制备而成；
[0025] 其中所述药物组合物为口服制剂或注射制剂；
[0026] 进一步地，所述的注射制剂是粉针剂。
[0027] 本发明提供了上述丙戊酸钠在治疗癫痫、躁狂、抑郁症疾病中的用途。
[0028] 本发明还提供了上述丙戊酸钠在制备用于治疗癫痫、躁狂、抑郁症疾病的药物中 的用途。
[0029] 本发明说明书中所述的丙戊酸钠化合物均是指以结晶状态晶型IV形式存在的丙 戊酸钠化合物。以下通过【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明， 本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属 于本发明所附权利要求的范围。
[0030] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
【附图说明】
[0031] 图1实施例1的方法制备得到的晶型IV X-射线粉末衍射图谱
[0032] 图2实施例2的方法制备得到的晶型IV X-射线粉末衍射图谱
[0033] 图3实施例3的方法制备得到的晶型IV X-射线粉末衍射图谱
[0034] 图4实施例4的方法制备得到的晶型IV X-射线粉末衍射图谱
[0035] 图5实施例5的方法制备得到的晶型IV X-射线粉末衍射图谱
[0036] 图6实施例6的方法制备得到的晶型IV X-射线粉末衍射图谱
[0037] 图7实施例7的方法制备得到的晶型IV X-射线粉末衍射图谱
【具体实施方式】
[0038] 在下述实施例中，所述的丙戊酸钠样品来源于现有技术CN102241582B，所述的丙 戊酸钠粗品市购得到或者按照现有技术制备得到，例如中国医药工业杂志1999, 30 (9)现 有技术的方法制备得到。
[0039] 实施例1
[0040] 本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
[0041] A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于15L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0. 22 μ m微 孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
[0042] B、预冻：将步骤（1)中的瓶子全部放入-18°C的冻干机中，保持2小时，继续降温 至-45°C，保持2小时；
[0043] C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-30°C，保持40小时；然后 逐渐升高板层温度至〇°C，保持15小时；然后继续升高板层温度至15°C，保持5小时；
[0044] D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35°C，保持8小时，即 得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图1。
[0045] 实施例2
[0046] 本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
[0047] A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于17L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0. 22 μ m微 孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
[0048] B、预冻：将步骤（1)中的瓶子全部放入-KTC的冻干机中，保持1小时，继续降温 至-40°C，保持3小时；
[0049] C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-KTC，保持20小时；然后 逐渐升高板层温度至_5°C，保持10小时；然后继续升高板层温度至KTC，保持2小时；
[0050] D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35°C，保持4小时，即 得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图2。
[0051] 实施例3
[0052] 本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
[0053] A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于20L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0. 22 μ m微 孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
[0054] B、预冻：将步骤（1)中的瓶子全部放入-50°C的冻干机中，保持3小时；
[0055] C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至_25°C保持30小时；然后 逐渐升高板层温度至-KTC，保持3小时；然后继续升高板层温度至5°C，保持6小时；
[0056] D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35°C，保持6小时，即 得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图3。
[0057] 实施例4
[0058] 本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
[0059] A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于25L注射用水中，待充分溶解后，加入0. l%g/ mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0. 22 μ m微 孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
[0060] B、预冻：将步骤（1)中的瓶子全部放入-48 °C的冻干机中，保持2小时；
[0061] C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-15°C，保持40小时；然后 逐渐升高板层温度至_8°C，保持15小时；然后继续升高板层温度至8°C，保持6小时；
[0062] D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35°C，保持8小时，即 得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线