丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及丙戊酸钠缓释片剂及其制备工艺和用途。
【背景技术】
[0002] 丙戊酸及其衍生物属于一线抗癫痫药物，被机体吸收后均以丙戊酸的形式发挥作 用，拥有广泛的抗痫谱，可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发 作、失神性发作和婴儿痉挛等。如今丙戊酸及其衍生物的治疗领域还在进一步扩大，除了抗 癫痫外，经FDA通过的适应症还包括双相性情感障碍和偏头痛。
[0003] 临床上，丙戊酸及其相关盐的有效血药浓度通常在40~100 μ g/ml范围内，但由 于其具有较短的生物半衰期，因此，使用该药物治疗时通常需要一日多次给药(例如每日三 次)以维持足够的血药浓度。但是，由于给药过于频繁，会造成患者服药的顺应性下降，从而 影响治疗的效果。因此对丙戊酸及其衍生物的缓释制剂开发具有非常重要的现实意义。
[0004] 但是，丙戊酸的不同的盐在吸湿性和稳定性上具有非常大的差异，丙戊酸镁和双 丙戊酸钠吸湿性极小，有报道称一份丙戊酸镁样品原水分3. 14%，放置4年后测定水分仅为 3. 72% ;而丙戊酸钠却具有极强的吸湿性，丙戊酸钠在相对湿度53%的环境中，放置一晚，该 丙戊酸钠样品会完全溶化，吸收水分达43%。正是由于丙戊酸钠的强吸湿性和不稳定的特点 导致其固体制剂开发难度非常大，所以目前丙戊酸钠在制剂开发上，被用于制备液体制剂 (如注射剂或口服液）的报道非常多，而固体制剂的报道却非常少。市场上大都开发吸湿性 低、稳定性好的双丙戊酸钠或丙戊酸镁的缓控释片：
[0005] 经检索发现，仅两篇专利文献报道了以丙戊酸钠为原料制备缓释制剂：其中， US5019398公开了丙戊酸钠缓释片，但文中的丙戊酸钠缓释制剂，所能达到的缓释时间仅为 8小时，释放速度过快；另外，CN97198537中公开的丙戊酸钠缓释微球，其所采用的制备工 艺非常复杂，生产过程中辅料需要高温熔融，同时在特定条件下进行喷雾制剂，此工艺不仅 对生产条件要求高，还会导致丙戊酸钠在高温溶解过程中不稳定、产生杂质。
[0006] 从现有公开技术情况来看，已知的丙戊酸或其衍生物缓释制剂还有以下不足：
[0007] 1、生产工艺苛刻，环境条件要求严格。由于丙戊酸钠的强吸湿性，用于制备固体制 剂时对生产条件要求非常苛刻（需要严格控制环境温度与湿度)，湿度必须至少控制在20% 左右，如此苛刻的生产条件，会导致生产环节能耗显著增加和工艺难度显著增加，而高能耗 会导致高成本，非常不利于工业化大生产；
[0008] 2、处方繁杂，辅料种类多、用量大。现有技术基本为了达到较好的释药效果，常常 需要使用多种阻释材料配伍来调节药物的释药性能，这就会导致制剂的处方复杂或是用量 较多，引入杂质的机会更多，增加制剂成本和制剂难度；
[0009] 3、释药时间达不到24小时，一日仍需多次服用。现有技术中，并没有24小时的丙 戊酸钠缓释片剂的文献报道，有公开文献报道的仅为8小时释药；
[0010] 4、释药效果不理想，释药均匀度较差。现有工艺的缓释片的药物释放均匀度不够 理想，血药浓度波动较大，不利于临床治疗； toon] 我们知道，对于缓释骨架片而言，其释药过程包含药物从水化凝胶层向外扩散和 凝胶溶蚀两个步骤。在研究时我们发现，凝胶层溶蚀的程度和速度取决于所用凝胶材料的 整体性能，同时也与药物和其他辅料的溶解性相关，这些综合因素决定着骨架片的释药行 为和释药机制，而其中还涉及到型号不同的HPMC由于所含基团数目的差别，会具有不同的 水化速度，另外，药物和其他辅料的性质不同还会造成在不同骨架中的释药速度差别很大， 这是药物和各种辅料综合作用的结果。所以对于辅料和阻释材料的种类、型号、用量的选择 是需要经过合理的实验设计、筛选、论证后才能确定。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种能在24小时内平稳释药的丙戊酸钠缓释片剂及其制 备工艺和用途。
[0013] 本发明提供的丙戊酸钠缓释片剂，它是由丙戊酸及丙戊酸钠作为活性成分，加上 药学上常用的辅料，配伍高粘度级羟丙甲基纤维素制备而成。
[0014] 所述的丙戊酸的用量为总片重的15. 0%-27. 2%，优选为18. 6%-23. 6% ;丙戊酸钠的 用量为总片重的34. 6%-62. 4%，优选为42. 7%-54. 1%。
[0015] 所述的高粘度级羟丙甲基纤维素粘度范围80000~120000mPa *s，型号为K100M， 其用量为总片重的12. 0%-19. 2%，优选12. 0%-17. 1%。
[0016] 所述的药学上常用的辅料由填充剂、助流剂、润滑剂组成。其中，填充剂为总片 重的2. 4%-19. 2%，优选4. 5%-16. 0% ;助流剂为总片重的0. 9%-8. 3% ;润滑剂为总片重的 0· 2%-0· 5%〇
[0017] 其中，填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢 钙、预胶化淀粉中一种或任意组合，优选微晶纤维素。
[0018] 其中，助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、玉米淀粉中的一种或任意组合；优选微粉硅 胶。
[0019] 其中，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、聚乙二醇、月桂 醇硫酸钠、氢化植物油中的一种或任意组合，优选滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠 中的任意一种。
[0020] 进一步地，所述制剂由如下重量配比之一的原辅料制备而成：
[0021] 丙戊酸钠 34.6%~62.4% 丙戊酸 15.0%~27.2% HPMC K100M 12.0%~19.2% 微晶纤维素 2.4%~19.2% 微粉硅胶 0.9%~8.3% 润滑剂 0.2%~0.5%;: 优选地， 丙戊酸钠 42.7%~54.1 % 丙戊酸 18.6%~23.6% HPMC K100M 12.0%~17.1 % 微晶纤维素 4.5%~16.0% 微粉硅胶 0.9%~8:.3% 润滑剂 0.2%~0.5%。
[0022] 本发明还提供了上述缓释制剂的制备工艺，包括如下步骤：
[0023] ( 1)按配比称取丙戊酸钠和辅料；
[0024] (2)取丙戊酸钠、羟丙甲基纤维素、填充剂混合均匀，然后向该混合物中加入丙戊 酸和适宜溶剂，混合均匀制粒；
[0025] (3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后，压片，即得缓释片。
[0026] 进一步地，步骤（2)中所述溶剂选自乙醇、异丙醇、水中的任意一种或任意组合，优 选乙醇，更优选95%乙醇。
[0027] 本发明还提供了上述缓释制剂在制备治疗癫痫、双向性情感障碍和偏头痛药物中 的用途。
[0028] 根据需要，本发明的缓释制剂还可进一步包薄膜衣，制备成为包衣制剂。
[0029] 本发明通过不同辅料种类和比例的研究后，创造性地单独使用高粘度级的羟丙甲 纤维素作为丙戊酸钠缓释片的阻滞剂，不仅克服了羟丙甲纤维素 K100M由于粘度太高在丙 戊酸钠缓释制剂处方中并不被优选或单独使用的技术偏见，还使用具有强吸湿性的丙戊酸 钠制造出了能够24小时平稳释药的丙戊酸钠固体制剂。
[0030] 本发明的缓释制剂的有益效果如下：
[0031] (1)本发明缓释制剂的制备工艺简单，对生产环境、设备条件要求低，辅料种类和 用量少，降低了生产成本，非常适于工业生产。丙戊酸钠是一种强吸湿性化合物，如需制备 成固体制剂，在生产过程中常常需要对生产环境的温度和湿度做严格的控制。而本发明的 缓释制剂，在制备过程中无需专门控制生产环境的温度和湿度，也能够生产制备得到合格 的丙戊酸钠缓释制剂，巧妙地克服了现有技术制剂处方复杂、对生产条件要求苛刻而造成 生广成本尚、能耗尚和引入杂质机会多的缺陷。
[0032] (2)本发明创造性地单独使用了羟丙甲纤维素 K100M，克服了现有技术中高粘度羟 丙甲纤维素 K100M无法单独适用于24小时内缓释的丙戊酸钠制剂的技术偏见。
[0033] (3 )本发明的缓释制剂能够在24小时内持续释放药物。本发明克服了现有技术中 丙戊酸钠无法制备成为固体制剂，缓释效果也仅为8小时左右，无法达到24小时的技术难 题。患者服用本发明的缓释制剂时，一天仅需服药一次，增加了患者服药的顺应性。
[0034] (4)本发明的缓释制剂释药速度稳定、持续。本发明相比于现有的其它缓释制剂具 有更平稳的血药浓度，大大降低了副作用，增加了用药的安全性，且从本发明的释药曲线图 可以看出，本发明的缓释制剂克服了现有技术中缓释制剂释药速度不平稳、释药不完全的 缺陷。
[0035] 本发明对涉及到的纤维素衍生物类中的羟丙甲基纤维素（HPMC)品种型号作如 下说明：HPMC K4M的粘度范围为3000~5600mPa · s ;HPMC KlOM的粘度范围为8000~ 12000mPa · s ;HPMC K15M 的粘度范围为 11250 ~21000mPa · s ;HPMC K100M 的粘度范围为 80000 ~120000mPa · s〇
[0036] 以下通过【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领 域技术