专利名称：双丙戊酸钠肠溶片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有双丙戊酸钠，用于治疗癫痫、躁狂症及预防偏头疼的肠溶片及其制备方法，属于药品技术领域。
背景技术：
双丙戊酸钠是新一代的丙戊酸类衍生物，在临床上主要用于治疗癫痫、躁狂症及预防偏头疼。癫痫病是人类最古老的疾病之一，具WHO统计，目前全球癫痫病患者约有5000万人，其中80%的人在发展中国家，中国约有600万人，且每年有38万新发现的癫痫患者，以儿童和青少年居多，对人类的危害较大，到目前为止，治疗癫痫的最佳手段还是长期应用抗癫痫药物。
药物治疗癫痫已有百余年的历史，1978年以前上市的抗癫痫药物成为常用抗癫痫药物(传统或经典抗癫痫药物)，苯妥英钠、丙戊酸、卡马西平。苯妥英钠因其严重的不良反应已退出一线药物，1993年以后上市的称为新抗癫痫药物，目前在国内上市的仅有奥卡西平、拉莫三嗪及托毗酯。癫痫有多种类型，不同发作类型需要不同的药物。由于丙戊酸钠对各种类型的发作都有效，当癫痫类型不能确定时，丙戊酸钠是一种安全有效的选择。双丙戊酸钠是新一代丙戊酸类衍生物，是由等摩尔的丙戊酸和丙戊酸钠组成的低分子聚合物，其抗惊厥活性与丙戊酸钠相同。由于丙戊酸钠极易吸潮，在制成制剂或制剂的稳定性方面存在严重的问题，双丙戊酸钠与丙戊酸钠相比，吸潮性有了明显的改善，从而在制备工艺及制剂稳定性方面有了更大的优越性。双丙戊酸钠1983年获准用于治疗癫痫，随后，在1995年和1996年经美国食品及药物管理局(FDA)批准用于治疗躁狂型双极情感障碍症和预防偏头疼。目前双丙戊酸钠在国内还未生产销售，国外上市的双丙戊酸钠制剂有肠溶片和缓释片两种剂型，为了满足我国市场需求，我们开发研制了双丙戊酸钠肠溶片。经过大量的实验，我们优选出了更为合理的处方及工艺，解决了制剂制作困难及制剂易吸潮不稳定等问题。一是选用合适的充填剂，使物料混合后的临界相对湿度(CRH)最大，即混合后的物料的吸湿性最小，从而制成制剂后不易吸潮；二是用PVPK3tl的乙醇溶液做粘合齐IJ，使得颗粒被PVPK3tl包裹，避免了主药与空气接触而吸潮，增加了制剂稳定性，提高了颗粒流动性，使得制作过程更容易操作；三是包肠溶衣后，避免了光照与空气的接触，增加了制剂的稳定性，又避免了主药在胃内被胃酸破坏，提高了药效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以双丙戊酸钠为主药的一种肠溶片剂及其制备方法。本发明的双丙戊酸钠肠溶片，其特征在于双丙戊酸钠肠溶片包括内层活性片芯，中间隔离包衣层，外层肠溶型薄膜包衣层，其特征在于所述内层活性片芯由双丙戊酸钠活性成分及药用赋形剂组成，所述的双丙戊酸钠含量为50. 0-90. 0% ;所述的赋形剂中的稀释剂含量为10. 0%-50. 0%，崩解剂为0-5. 0%，润滑剂为O. 5-7. 0%，粘合剂适量；所述的中间隔离包衣层由遮光剂、防潮剂、滑石粉、HPMC或/和PEG6000构成，其中所述的HPMC的含量为6-12%,PEG6000为0_5%，滑石粉为1_5%，遮光剂含量为1_3%，防潮剂为O. 5-2% ;所述的外层肠溶衣层由遮光剂、防潮剂、滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG6000构成，其中甲基丙烯酸共聚物含量为4-12%，PEG6000为0_2%，滑石粉为1_5%，遮光剂含量为1_3%，防潮剂为
O.5-2% ;所述的百分比均为重量比。本发明所述的稀释剂包括淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或一种以上。本发明所述的崩解剂包括羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮中的一种或一种以上。本发明所述的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、三硅胶镁及微粉娃胶中的一种或一种以上。 本发明所述的粘合剂为0-15%PVPk3(l的乙醇溶液或0_15%PVPk3(l的乙醇溶液。本发明所述的隔离衣层的包衣剂的溶剂为50%醇水，固含量为8-10% ;肠溶衣层的包衣剂为80%醇水，固含量为6-10%。本发明所述的双丙戊酸钠肠溶片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将各组分按比例定量混合均匀，用粘合剂适量制湿粒，于50-60°C干燥，过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，包隔离衣层，肠溶衣层即得。本发明所述的隔离衣层增重为片芯的2-4% ;肠溶衣层增重为片芯的6-10%。本发明具有组方合理、工艺简单，生产周期短，效率高，成本低，易生产，对生产设备无特殊要求；制剂稳定性好，生物利用度高，临床疗效好等特点。
具体实施例方式 下面将结合实例对本发明作详细的介绍本发明所述的双丙戊酸钠肠溶片及其制备方法，其特征在于将主药、稀释剂和/或崩解剂按比例定量混合均匀，用粘合剂适量制湿粒，于50-60°C干燥，过16目筛整粒，加入润滑剂，混合均勻，压片，包隔离衣层，肠溶衣层即得。实施例I
片芯双丙戊酸钠(以双丙戊酸计)250g
预胶化淀粉50g
5%PVPk30的50%乙醇溶液适量适量
微粉娃胶1%
硬脂酸镁_3%_
隔离衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92g
肠溶衣肠溶性薄膜包衣预混剂25. 6g
80% 乙醇_2Mg—
制成1000片
实施例2
片芯双丙戊酸钠(以双丙戊酸计)250g
预胶化淀粉50 g
5%PVPk30的50%乙醇溶液适量适量
微粉娃胶1%滑石粉3%
硬脂酸镁_2%_
隔离衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92g—
肠溶衣肠溶性薄膜包衣预混剂 25. 6g
80% 乙醇_2Mg—
制成1000片
实施例3
片芯双丙戊酸钠(以双丙戊酸计)250g
乳糖50g
5%PVPk30的50%乙醇溶液适量适量
滑石粉3%
_硬脂酸镁_2%_
隔离衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92ε
肠溶衣肠溶性薄膜包衣预混剂 25. 6g
80% 乙醇_2Mg_
制成1000片
实施例4 片芯双丙戊酸钠(以双丙戊酸计)250g
微晶纤维素50g
8%PVPk30的50%乙醇溶液适量适量
微粉娃胶1%
滑石粉3%
硬脂酸镁_1%_
隔离衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92g
肠溶衣肠溶性薄膜包衣预混剂 25. 6g
80% 乙醇_2Mg_
制成1000片
实施例5
片芯双丙戊酸钠(以双丙戊酸计)250g
预胶化淀粉38 g
竣甲 疋粉纳12g
10%PVPk30的50%乙醇溶液适量适量
微粉娃胶1%
滑石粉2%
_硬脂酸镁_1%_
隔离衣胃溶型薄膜衣8g50% 乙醇_92g 肠溶衣肠溶性薄膜包衣预混剂25. 6g
80% 乙醇_294g_
制成1000片
权利要求
1.一种双丙戊酸钠肠溶片，包括内层活性片芯，中间隔离包衣层，外层肠溶型薄膜包衣层，其特征在于所述内层活性片芯由双丙戊酸钠活性成分及药用赋形剂组成，所述的双丙戊酸钠含量为50. 0-90. 0% ;所述的赋形剂中的稀释剂含量为10. 0%-50. 0%，崩解剂0-5. 0%，润滑剂O. 5-7. 0%，粘合剂适量；所述的中间隔离包衣层由遮光剂、防潮剂、滑石粉、HPMC或/和PEG6000构成，其中所述的HPMC的含量为6_12%，PEG6000为0_5%，滑石粉为1_5%，遮光剂为1_3%，防潮剂为O. 5-2% ;所述的外层肠溶衣层由遮光剂、防潮剂、滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG6000构成，其中甲基丙烯酸共聚物含量为4-12%，PEG6000为0_2%，滑石粉为1_5%，遮光剂含量为1_3%，防潮剂为O. 5-2% ;所述的百分比均为重量比。
2.根据权利要求I所述的双丙戊酸钠肠溶片，其特征在于，所述的稀释剂包括淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或一种以上。
3.根据权利要求I所述的双丙戊酸钠肠溶片，其特征在于，所述的崩解剂包括羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或一种以上。
4.根据权利要求I所述的双丙戊酸钠肠溶片，其特征在于，所述的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、三硅胶镁、微粉硅胶中的一种或一种以上。
5.根据权利要求I所述的双丙戊酸钠肠溶片，其特征在于，所述的粘合剂为0-15%PVPk30的乙醇溶液或0-15%PVPk3(l的无水乙醇溶液。
6.根据权利要求I所述的双丙戊酸钠肠溶片，其特征在于，所述的隔离衣层的包衣剂的溶剂为50%醇水，固含量为8-10% ;肠溶衣层的包衣剂为80%醇水，固含量为6-10%。
7.根据权利要求1-6所述的双丙戊酸钠肠溶片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将各组分按比例定量混合均匀，用粘合剂适量制湿粒，于50-60°C干燥，过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，包隔离衣层，肠溶衣层即得。
8.根据权利要求7所述的双丙戊酸钠肠溶片的制备方法，其特征在于，所述的隔离衣层增重为片芯的2-4% ;肠溶衣层增重为片芯的6-10%。
9.根据权利要求I所述的双丙戊酸钠肠溶片，其特征在于，所使用的所有辅料均为市售药用规格。
全文摘要
本发明涉及医药用的一种双丙戊酸钠肠溶片剂及其制备方法。特点是解决了双丙戊酸钠易吸潮不易制作口服固体制剂的问题，且降低了其口服固体制剂的吸潮性，提高了稳定性，使得其药效更好，不良反应更少。本发明所述双丙戊酸钠肠溶片的片芯是以双丙戊酸钠作为活性成分和其他药用赋型剂制成，在所述片芯外包有胃溶型隔离层、外层肠溶型薄膜衣保护层。本发明之双丙戊酸钠肠溶片，用聚维酮的乙醇溶液作粘合剂，明显降低了制剂的吸潮性，用高附着的防潮遮光包衣剂进行包衣，增加了本品的稳定性。本发明具有组方合理、工艺简单，生产周期短，效率高，成本低，易生产；制剂稳定性好，临床疗效好，不良反应少等特点。
文档编号A61K9/32GK102908329SQ20111022110
公开日2013年2月6日 申请日期2011年8月3日 优先权日2011年8月3日
发明者孟爱红, 穆子齐, 苏贵勇, 范兴山 申请人:山东方明药业集团股份有限公司