5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐。
【背景技术】
[0002] 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺（以下，也称为"化合物A"）是作为抑癌剂有用的化 合物（专利文献1)。为了提供稳定的化合物A，提出了将化合物A制成有机磺酸盐（专利 文献2)。
[0003] 现有技术文献
[0004] 专利文献
[0005] 专利文献1 :日本特开昭53-32124号公报
[0006] 专利文献2 :国际公开第2009/035168号小册子
【发明内容】
[0007] 发明所要解决的课题
[0008] 化合物A容易被氧化，容易着色为蓝色等，保存稳定性不能说是充分的。另一方 面，医药的原体为高纯度及在保持品质的同时在室温或其以上的温度下稳定、吸湿性低等 极其重要。
[0009] 本发明的课题是提供蓝色的着色得到抑制、纯度高、吸湿性低、保存稳定性优异的 化合物A的盐。
[0010] 用于解决课题的方案
[0011] 在这样的情况下，本发明人们进行了深入研宄，结果发现，化合物A的硫酸盐的蓝 色的着色得到抑制，纯度高，吸湿性低，保存稳定性优异，基于这些，完成本发明。用于解决 上述课题的具体的方案如下。
[0012] [1]化合物A的硫酸盐。
[0013] [2] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 5.0°、20. 3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。
[0014] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、20.3°及29.6°的衍射角度具有衍射峰。
[0015] [3] -种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为"β型结晶"），其在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、20.3°、27.4°、 28.0°、28. 8°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。
[0016] 另外，β型结晶可以根据上述的以2 Θ表示的5.0°、20. 3°及29. 6°的衍射角 度的衍射峰、或以 2Θ 表示的 5.0°、10·Γ、13.6°、14.3°、14.7°、20.3° 及 29.6° 的衍 射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下的特有的值。
[0017] [4] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表不的5. 0°、 20. 3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；在粉末X射线衍射图 案中，在以2 0表示的5.〇°、1〇.1°、13.6°、14.3°、14.7°、2〇.3°及29.6°的衍射角 度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 5.0。、10.1。、13.6。、14.3。、14.7。、20.3。、27.4。、28.0。、28.8。及29.6。的衍射角 度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0018] [5] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 13. 7°、17.0°、18.0°及20. Γ的衍射角度具有衍射峰。
[0019] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 10.0°、13.7°、14.6°、17.0°、18.0°、20.1°、24.4°及25.2°的衍射角度具有衍射峰。 [0020] [6] -种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为"α型结晶"），其在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 10.0°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、24.4°、 25.2°及28. Γ的衍射角度具有衍射峰。
[0021] 另外，α型结晶可以根据上述的以2Θ表示的13. 7°、17. 0°、18. 0°及20. Γ 的衍射角度的衍射峰、或以2Θ表示的1〇.〇°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、 24.4°及25. 2°的衍射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下 的特有的值。
[0022] [7] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的13. 7°、 17. 0°、18. 0°及20. Γ的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；在粉末X射 线衍射图案中，在以 2Θ 表示的 1〇.〇°、13·7°、14·6°、17·0°、18·0°、20·Γ、24.4° 及 25.2°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在粉末X射线衍射图案中，在 以 2Θ 表示的 10.0°、13.7。、14.6。、17.0。、18.0。、20·Γ、24.4。、25.2。及 28.Γ 的 衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0023] [8] -种化合物A的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的 10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰。
[0024] [9] 一种化合物A的硫酸盐的结晶（以下，也称为" γ型结晶"），其在粉末X射线 衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2°的衍射角度具有衍 射峰。
[0025] 另外，γ型结晶可以根据上述的以2 Θ表示的10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2° 的衍射角度的衍射峰，与其他的结晶形相区别。这些值为该结晶性形态下的特有的值。
[0026] [10] -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 Θ表示的 10. 3°、20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶；或在 粉末父射线衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2°的衍射 角度具有衍射峰的化合物A的硫酸盐的结晶。
[0027] [11] [2]或[3]中定义的结晶的制造方法，其包括在[5]或[6]中定义的结晶中加 入硫酸水溶液，并在l〇°C~65°C下进行悬浮搅拌的工序，优选相对于化合物A或其水合物 1摩尔使用低于4摩尔的硫酸。
[0028] [12] [5]或[6]中定义的结晶的制造方法，其包括将化合物A或其水合物在硫酸水 溶液中加热溶解后，进行缓慢冷却而使其晶析的工序。
[0029] [13] [8]或[9]中定义的结晶的制造方法，其包括在[5]或[6]中定义的结晶中加 入硫酸水溶液，并在l〇°C~65°C下进行悬浮搅拌的工序，优选相对于化合物A或其水合物 1摩尔使用4摩尔以上的硫酸。
[0030] 发明效果
[0031] 根据本发明，能够提供具有蓝色的着色得到抑制、纯度高和/或吸湿性低这样的 优异的性质、保存稳定性高的化合物A的硫酸盐。
[0032] 进而，根据本发明，能够提供具有蓝色的着色得到抑制、纯度高和/或吸湿性低这 样的优异的性质、保存稳定性高的化合物A的硫酸盐的结晶。
【附图说明】
[0033] 图1是表示β型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0034] 图2是表示β型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0035] 图3是表示α型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0036] 图4是表示α型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0037] 图5是表示γ型结晶的红外吸收光谱（ATR法）的一例的图。
[0038] 图6是表示γ型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0039] 图7是表示比较例1中得到的化合物A的结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
[0040] 图8是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的硫酸盐的α 型结晶的状态的照片。
[0041] 图9是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的硫酸盐的β 型结晶的状态的照片。
[0042] 图10是表示在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周后的化合物A的结晶的状 态的照片。
【具体实施方式】
[0043] 以下对本发明进行详述。本发明中使用"~"表示的数值范围表示包含"~"的前 后记载的数值分别作为最小值及最大值的范围。进而，本发明中关于组合物中的各成分的 量，在组合物中存在多种符合各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，是指组合物中存 在的该多种物质的总量。
[0044] 本发明的盐中，包含无水物、水合物。
[0045] 本发明的结晶中，包含含有无水物的结晶、含有水合物的结晶及附有附着水的结 晶。
[0046] 在本发明的结晶的粉末X射线衍射图案中，对具有峰的衍射角度所谓"以2 Θ表示 的X°的衍射角度"时，只要没有特别说明，是指"以2Θ表示的（(X-0.2)~（X+0.2))°的 衍射角度"。
[0047] 本发明的盐及其结晶具有（1)蓝色的着色得到抑制、（2)纯度高、（3)吸湿性低、 (4)保存稳定性优异这样的特征中的任一者（优选全