一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法
【专利摘要】本发明属于抗生素类药物半合成【技术领域】，具体为一种对羟基青霉素V酸及其盐的化学合成方法。该方法以对羟基苯氧乙酸为原料，经过混酐制备、缩合反应、酸化析晶等步骤合成了对羟基青霉素V酸；对羟基青霉素V酸经成盐反应制备了对羟基青霉素V盐。该发明为研究口服药物青霉素V酸及其盐的杂质研究提供了可靠的化合物，为定量标定青霉素V酸及其盐提供了方便，为青霉素V酸或其盐的安全使用提供了有效保障，该方法工艺简单，适合工业化生产。
【专利说明】一种对羟基青霉素 V酸及其盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗生素类药物半合成【技术领域】，具体涉及一种对羟基青霉素 V酸及其 盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 青霉素 V钾(钠）盐是一种非常重要的原料药和医药中间体：作为药品，青霉素 V 钾是临床应用比较广泛的口服青霉素类抗生素，对多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、螺 旋体和放线菌均有抗菌活性；该药物作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速破裂 溶解。作为医药中间体，青霉素 V钾是裂解生产6-氨基青霉烷酸（6- APA)和7-氨基去乙 酰氧基头孢烷酸（7- ADCA)等半合成抗生素中间体的重要原料，国内外广泛应用于半合成 青霉素和头孢菌素的生产，是当今β-内酰胺抗生素市场的基石。
[0003] 目前，青霉素 V钾(钠）盐的生产基本上是采用发酵法。生产青霉素 V钾(钠）盐 的方法包括发酵、酸化提取、脱色过滤、结晶、过滤、洗涤干燥等工序。然而，在青霉素 V钾 (钠）盐的生产过程中，会产生一系列的相关物质--杂质群，这些杂质群不仅给提取增加 了难度，而且影响了该药物的产品质量。对于药品而言，产品的质量直接关系到病人的用药 安全，提高药品的质量则成为该领域科研技术人员不断追求的目标。因此，有必要进一步对 青霉素 V钾的杂质群进行研究，以提高该药物的产品质量。
[0004] 对羟基青霉素 V酸及其盐做为青霉素生产过程中的一个常见杂质，干扰着口服药 物青霉素 V钾(钠）质量，给质量研究造成了困难。目前市场上对羟基青霉素 V酸或其盐的 售价都在以克计万元左右，价格昂贵，而且很难买到。目前现有公开报道的资料中并没有关 于该化合物的合成方法的研究，本发明提供了对羟基青霉素 V酸及其盐的合成方法，将此 产品应用于青霉素 V钾(钠）的质量研究中，为质量研究提供了物质基础，该方法工艺简单， 适合工业化生产。
[0005] 对轻基青霉素 V酸分子式为C16H18N206S，分子量为366. 39,其结构式如下：
【权利要求】
1. 一种对羟基青霉素 V酸的制备方法，包括以下步骤： a) 将对羟基苯氧乙酸在有机碱与助溶剂存在下溶解在非质子溶剂中，与混酐化反应试 剂反应生成混酐，生成混酐的温度为-35°C?15°C ; b) 混酐与6-APA的有机盐发生缩合反应，得缩合反应液； c) 向缩合反应液中加入碱性溶液，调节PH8?9,加入非质子溶剂，分液，收集水相； d) 向水相中加入酸，调节pH 1?2,析出晶体，过滤，干燥，得到对羟基青霉素 V酸。
2. 如权利要求1所述的对羟基青霉素 V酸的制备方法，其中： 助溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、无水丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺中任意 一种或它们的混合溶剂；所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中任意一种或 它们的混合溶剂。
3. 如权利要求1所述的对羟基青霉素 V酸的制备方法，其中a)步中所述混酐化反应试 剂为特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸甲酯中的任意一种。
4. 如权利要求1所述的对羟基青霉素 V酸的制备方法，其中b)步中6-APA的有机盐为 将6-APA悬浮于水中，然后向其中加入有机碱，搅拌溶解制得。
5. 如权利要求1或4所述的对羟基青霉素 V酸的制备方法，有机碱为二乙胺、三乙胺、 异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中任意一种。
6. 如权利要求2所述的对羟基青霉素 V酸的制备方法，所述助溶剂为N，N-二甲基甲酰 胺或N，N-二甲基乙酰胺，所述非质子溶剂为氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷中任意一种。
7. -种由对羟基青霉素 V酸制备对羟基青霉素 V盐的制备方法，所述方法由权利要求 1制得对羟基青霉素 V酸，对羟基青霉素 V酸溶解在低元醇的有机碱溶液中经成盐步骤制 得。
8. 如权利要求7所述的对羟基青霉素 V盐的制备方法，所述低元醇为甲醇、乙醇、正丙 醇、异丙醇中任意一种或它们的混合溶剂；有机碱为二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、二 异丙基乙胺中任意一种。
9. 如权利要求7所述的对羟基青霉素 V盐的制备方法，成盐步骤中加入钠盐、钾盐、钙 盐或镁盐。
10. 如权利要求9所述的对羟基青霉素 V盐的制备方法，成盐步骤中加入的钠盐为异辛 酸钠；成盐步骤中加入的钾盐为异辛酸钾；成盐步骤中加入的钙盐为氯化钙；成盐步骤中 加入的镁盐为氯化镁。
【文档编号】C07D499/14GK104230955SQ201310238004
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月17日 优先权日:2013年6月17日
【发明者】朱秀良, 刘贺钦, 胡军平, 封玉彬, 陆晓菡, 祝仕清, 王亚娟, 张丽蓉, 栋 郭, 顾明霞 申请人:华北制药集团新药研究开发有限责任公司