头孢克肟三水合物的结晶方法
【专利摘要】本发明提供了一种头孢克肟三水合物的结晶方法，包括以下步骤：(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后在其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将所述混合溶剂升温至20℃-45℃，用2重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4；(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4；(4)滴加完成后，降温析晶。本发明的头孢克肟三水合物的结晶方法工艺简单，耗时短，收率高。所得产品流动性好，质量高，明显提高了产品的稳定性。
【专利说明】头孢克肟三水合物的结晶方法
【技术领域】
[0001]本申请涉及药物化学结晶【技术领域】。更具体地，本申请涉及头孢克肟三水合物的结晶方法。
【背景技术】
[0002]头孢克肟为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β内酰胺酶稳定，抗菌谱广。对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏阴性杆菌如流感杆菌(包括产酶株)、卡他莫拉菌(包括产酶株)、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌(包括产酶株)均具良好抗菌作用。
[0003]头孢克肟的化学名称为:(6R，7R) -7 [ [ (Z) _2_ (2_氨基_4_噻唑基)_2_ [(羧甲氧基)亚氨基]乙酸基]氨基]-3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式为C16H15N5O7S2.3Η20,分子量为507.50，其结构式为:
[0004]
【权利要求】
1.一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将头孢克厢在水中形成悬浮液，然后向其中加入碱使头孢克厢完全溶解，形成碱溶液； (2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1:1，将上述混合溶剂升温至20°C -45°C，优选30°C -40°C，用2重量％-15重量％，优选8重量％_15重量％的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4，优选 2.5-3.2 ； (3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量％-15重量％，优选8重量％-15重量％的酸控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2 ； (4)滴加完成后，降温析晶。
2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述头孢克肟与水的质量比为1:3-1:10，优选1:6.6-1:10。
3.根据权利要求 1或2所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺，优选为碳酸氢钠或碳酸钠。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机溶剂为极性质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的任意混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的结晶方法，其特征在于，所述极性质子溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述极性非质子溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、DMF或DMSO。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)中的所述酸为盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸，优选为盐酸。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将所述碱溶液与所述酸同步滴加至所述混合溶剂中，在滴加过程中控制溶液的PH为2-4，优选 2.5-3.2。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在滴加过程中控制溶液的PH波动在0.2以内。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，滴加完成后，所述有机溶剂与所用水的体积比为1:1.5至1:3.5，所用水为步骤(1)中的水以及步骤(2)中所述混合溶剂中的水以及步骤(2)和步骤(3)中所述酸中的水的总和。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在滴加完成后，还包括养晶步骤，养晶温度为20°C -45°C，优选30°C -40°C ;养晶时间为0.5-3小时，优选为0.5-2小时；所述降温为0°C -15°C，优选0°C -10°C ;所述析晶时间为1-10小时，优选3-8小时。
11.根据权利要求10所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在滴加完成后，养晶步骤之前，还包括加入晶种的步骤，优选晶种的加入量为头孢克肟重量的1%_30%，更优选5%-15%。
【文档编号】C07D501/12GK103980292SQ201310238183
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2013年6月14日 优先权日:2013年6月14日
【发明者】赵坤, 史海峰, 盛晓霞 申请人:杭州领业医药科技有限公司