专利名称：：一种海藻酸钾及其组合物的制作方法一种海藻酸钾及其组合物[
技术领域：
]本发明涉及一种具有新的技术特征的海藻酸钾及其组合物。本发明克服了上述现有技术之不足，其目的之一在于提供一种具有新的^l支术特征的海藻酸钾。本发明的目的之二在于提供具备上述技术特征海藻酸钾的组合物。本发明所指的海藻酸钾，旨在与具有降压、降脂作用的药物配伍组合发挥独特的疗效，而且其本身又可做为药物赋形剂，为这些组合药物的实际应用提供理论依据。本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的。一种海藻酸钟，其技术特征在于平均分子量在60,000-120,000之间，粘度为5-2i厘泊。发明人经过长时间的研究与多次试验，提出了一种具有以下技术特征的海1、在以DextranT多糖为对照品，0.lmolNacl为洗脱液的平均分子量测定的洗脱液测定曲线上，吸收度A的最高峰所对应的分子量在60,000-120，000之间，即其平均分子量为60，000-120,000。2、用旋转粘度计测定，其粘度为5-21厘泊。上述4支术特4正1除用Dextran对照品洗脱液测定法测定外，还可以用反'渗4支术测定。具备上述技术特征的海藻酸钾在主药含量检查、重量差异、硬度检查、崩解度检查方面，较之分子量为60，000-160，000、粘度为22-30厘泊的海藻酸钾的令格率更高。具备上述技术特征的海藻酸钾可以与任何一种西药、中药和保健食品组合，该组合药物在降压、降脂和药物的赋形方面均能发挥最好的作用。在上述各类组合药物中，海藻酸钾既可以是药物赋形剂，也可以是"消化道排钠类，，的新一类降压药物。具备上述技术特征的海藻酸钾参与的组合药物，其降压、降脂作用较之分子量为60,000-160,000、粘度为22-30厘泊的海藻酸钾参与的组合药物效果更为明显。一类含有上述海藻酸钾组分的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有降压药组分，该降压药按其分类可划分为p-受体阻滞剂组分；或/和钙拮抗剂组分；或/和血管紧张素转换酶抑制剂组分；或/和血管扩张药组分；或/和利尿剂组分；或/和中枢降压药组分的一种或一种以上任意组合，上述降压药组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100%,在上述各组合药物中，海藻酸钾可以是药物赋形剂，也可以是"消化道排钠类"的新一类降压药物。一类含有上述海藻酸钾组分的组合药物或保健食品，其特4正在于所说的组合药物或保健食品中含有中药降压药，该降压药是地龙、黄芹、青木香、地骨、车前、萝布麻叶、青桔、益母草、牛黄、珍珠、菊花组分的一种或一种以上任意组合，上述降压药组分的重量为海藻酸钾组分重量的1-200%。一类含有上述海藻酸钾组分的组合药物或保健食品，其特征在于所说的组合药物或保健食品中含有降脂药组分，该降脂药是考来烯胺、考来替泊、洛伐他汁、普伐他汀、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫斯、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛硫乙胺或者是天然降脂活性成分多烯酸卵磷脂、^!艮杏叶素组分的一种或一种以上任意组合，上述降脂药或天然降脂活性成分组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100%。下面用试验进行说明试验一用具备上述两种技术特征的海藻酸钾分别做辅料，制成硝苯地平片I和硝苯地平片II,以观察其合格率，各项结果如下(以10万片统计)表1硝苯地平片I和硝苯地平片II各项检查项目比较<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表l中，硝苯地平I号片以分子量为60,000-160,000、粘度为22-30厘泊的海藻酸钾为赋形剂；硝苯地平II号片以平均分子量为60,000-120,000、粘度为5-21厘泊的海藻酸钾为赋形剂。分析各项结果，硝苯地平II号片比硝苯地平I号片的合格率高，这说明硝苯地平II号片在赋形剂的稀释、崩解、粘合等方面效果更好。试验二再看以上两种不同技术特征的海藻酸钾组合的确苯地平片I与硝笨地平片II的降压效果比较，结果如下表所示表2硝苯地平片I和硝苯地平片II降压效果比较<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>从表2中可以看出，硝苯地平II号片对舒胀压和收缩压的降低幅度，大于硝革地平I号片。在I号片和II号片中，硝苯地平和海藻酸卸的用药比相同，日服用片数相同，每组受试人数20人，随机分对，日服用量硝苯地为40mg，海藻酸钾为4g。试验三再看具备上述两种不同技术特征的海藻酸钾与多烯康组合物对高脂血症小鼠的降脂作用。组合物I采用分子量为60，000-160，000、粘度为22-30厘泊的海藻酸钾；组合物II采用平均分子量为60,000-120，000、粘度为5-21厘泊的海藻酸钾。两组组合物组分含量均为海藻酸钾1.5g/Kg、多烯康O.75g/Kg。取健康小鼠40只，雌、雄各半，每组20只，试验日数为7天。末次给药24小时后在小鼠尾部采血，用半自动化测定仪测定血清胆固醇、甘油三脂及高密度脂蛋白，结果见下表表3海藻酸钾与多烯康组合物对高脂血症小鼠的作用g±SDn=20<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注表3中，海1.5多0.75表示海藻酸钾与多烯康在組合物中的含量分别为1.5g/Kg与0.75g/Kg。与组合物I比较，*P<0.05从上述比较可见，平均分子量为60，000-120，000、粘度为5-21厘泊的海藻酸钾在赋形剂的效果方面、减压、降脂的疗效方面，均优于平均分子量为00，000-160,000、粘度为22-30厘泊的海藻酸钟。在以下实例中，均采用平均分子量为60,000-120,000,粘度为5-21厘泊的海藻酸钟。实施例一用降压药与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物中含有的降压药组分重量为海藻酸钟组分重量的0.005%-60%。上述降压药可以采用e-受体阻滞剂，如目前使用的常用临床降压药盐酸普耐洛尔、马来酸嚷吗洛尔、替孛洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、阿蕾洛尔、比凡洛尔、氟可洛尔、贝凡洛尔、赛地洛尔、、比索洛尔、洒石酸美托洛尔、阿普洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、氨磺洛尔、拉贝洛尔、地来洛尔、阿罗洛尔、卡维洛尔、西利洛尔。P-受体阻滞剂是治疗高血压的首选药物，其中酒石酸美托洛尔即P-乐可是常用药物，与海藻酸钾组合作为实验药物，p-乐可和海藻酸钾分别作为对照药物，选原发性高血压患者60人按年龄、性别、病情、体重等配对后随机分为三组，每组20人，一組服用0-乐可，日服用量100mg，第二组服用海藻酸钾，日服用量8g,第三组服用P-乐可与海藻酸钾组合物，日服用量0-乐可60mg,海藻酸钾4g，服用两周后结果如下表。表4n=20<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>采用卡方方法检验对实^^的总结如下1、用卡方方法检验组合物的疗效明显高于对照组0-乐可和海藻酸钾P<0.05。2、组合物中的乐可组分和海藻酸钾组分日服用量较之对照组P-乐可组和海藻酸钾组明显减少。3、P-乐可组四人出现焦虑不安、异常感、心悸等症状，而組合物组无一人有不良反应。4、组合物组集中了乐可组的起效迅捷和海藻酸钾组的疗效持久的优点，停药后3天血压维持治疗水平，4-6天緩慢回升。P-受体阻滞剂的降压机理是选择性地与肾上腺素受体中的P-受体结合，妨碍去曱肾上腺素能神经递质与受体结合，产生抗肾上腺素作用，心功能不全、哮喘、外周血管痉挛、低血糖、心动过緩、房室传导阻滞者慎用。基副作用和不良反应通常可见焦虑不安、神经质、中枢抑郁症、多梦、幻想、呕吐、头痛、心悸、心动过速、乏力、震颤、出汗、厌食、恶心、腹痛、严重高血压。用上述任意一种或一种以上的受体阻滞剂与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物中含有的P-受体阻滞剂降压药组分重量为海藻酸钾组分重量的0.001-10%，可明显降低P-受体阻滞剂降压药的副作用。表5组合物配方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>抗高血压药，一次用量2-6片，日服二次。实施例二临床常选择利尿剂与P-受体阻滞剂合用，以减轻某些利尿剂所造成的低血钟，如氢氯瘗唤与0-受体阻滞剂配合使用，如再加入海藻酸钾，可获得临床上特殊效果，不引起体位性的低血压和电解质紊乱，停药后继续保持平衡血压4-6天，明显减轻上腹部不适，倦怠和睡眠异常等。实施例三钙拮抗剂是一类很有潜力的降压药，目前常用的钙拮抗剂有硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、尼鲁地平、伊拉地平、尼孛地平、费乐地平、达罗地平、尼瓦地平、马尼地平、拉西地平、贝尼地平、巴尼地平等。上述钓拮抗剂的降压机理是抑制钾离子跨膜内流影响钙离子在细胞内作用，而使整个细胞功能发生改变的药物，由于它使血管壁和心肌细胞浆内游离的钙离子浓度下降、心肌收缩力减弱呈负性肌力使用，降低心肌耗能耗氧，扩张周围血管、血压降低，心脏负荷减轻。月良用4丐拮抗剂常见的副作用有头痛、头晕、皮肤潮红、4氐血压、肢体麻木、恶心p区p土、乏力等。前已述及海藻酸钾与硝苯地平配伍使用的效果。表6组合物配方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>抗高血压药，每次2-4片，每日二次。实施例四海藻酸钾与血管紧张素转换酶抑制剂组合。血管紧张素转换酶抑制剂是一类新兴的很有发展前途的降压药，常用的有卡托普利、依那普利、阿朵普利、雷末普利、喹那普利、盐酸地拉普利、西拉普利、贝那普利、盐酸依达普利、陪咮普利等。降压机理肾素为一种蛋白水解酶，分泌入血液后，将肝脏产生的血管紧张素原——种a-球蛋白的肾素底物裂解为十肽的血管紧张素I经转换酶(激肽酶)作用后，生成血管紧张素n和m，血管紧张素n能促进醛固酮的合成释放，血管紧张素转换酶抑制剂ACEI抑制AngII(即血管紧张素II)的产生，抑制激肽酶降解从而降低血压，由肾血管病所致的高血压，对ACEI都有反应，一般原发性高血压60°/。-70°/。都有降压反应，此类降压药较之其他类别的降压药副作用较少，常见的有呛咳、皮渗、发热等。血管紧张素转换酶抑制剂多与利尿剂合用，使效果增强，减少后者所致的低血钾，利尿剂可以减少血容量，增加化+排泄，二者配合使用总有效率可达到80-85%。用上述任意一种或一种以上血管紧张素转换酶抑制剂与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物可以与上述实施例组合，组成新的复方中西药制剂。海藻酸钾与血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利(开博通)组合临床试验选原发性高血压患者48人，按年龄、性别和病情配对后，随机分为三组，每组16人，一组服用开博通(学名卡托普利)20mg片，每日三片；另一组服用海藻酸钾，每日二次，日服8g;第三组服用海藻酸钾开博通组合物组，日服复方开博通5mg片6片，其中海藻酸钾3g。实验结果如下表7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>P<0.01注血压单位mmHg有效率、显效率以降压药审评标准评定。副作用比较开博通组三人出现呛咳，咽喉发干；三人出现皮渗并伴随低热，普通停药后第二天血压升至原水平。海藻酸钾组无不适现象，但起效緩慢，服药后第三天始降压，第五至六天始发挥理想效果，患者睡眠状态改善，同时有利便通肠作用。组合物组无一人出现上述症状，起效迅捷，停药后三天内维持治疗水平，第四天开始回升，至第六天接近原水平，患者睡眠状态改善，通肠利便。上述组合物的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>重复试验、放大试验，均得与上述试验同样结果。实施例五海藻酸钾与血管扩张药组合。血管扩张药里有很多门类，由于能扩张血管，使循环系统外周阻力减弱，心蛑负荷减轻，血压下降，能使血管扩张的药物种类也很多，包括前面说过的钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制药，此外尚有1)直接作用于血管平滑肌药包括扩张动脉管的肼苯哒。秦、吲，，达帕安；扩张动、静脉的硝普钠；2)a-受体阻滞药；3)神经节阻滞药；4)交叉神经节后阻滞药如利血平；5)其它。此类药物的常见副作用每一分类又各有不同，以交叉神经节后阻滞剂利血平来看，此类药物起效緩慢、血压降低的幅度也不理想，但此类降压药物安全可靠，利血平用于复方降压已有十多年，至今是高血压患者的常用药，服用者偶尔能出现口干、鼻塞现象。复方降压片以利血平为主，配以利尿药，抗变态反应药及多种维生素组成，若将利血平与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物可以与上述实施例組合，组成复方中西药制剂。该复方中西药制剂的特点是迅速降压，不反弹，不良反应和副作用小。表9纟且合物配方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>抗高血压药一次服用4-6片，每日二次。实施例六海藻酸钾与利尿剂组合。利尿剂在分类上一般不列在降压药范围，但中效利尿药噻唤类常用作降压药服用，且常与其它类的降压药物配伍使用。上面已经提到，海藻酸钾主要在消化道排钠，而利尿剂则是作用于髓袢升支粗段，影响Na+、Cr的主动运转，因而又叫髓袢利尿剂。海藻酸钾与利尿剂联合用药，可改善由利尿剂造成的低血钾，从髓袢和消化道双向排钠，可增强降压效果，用上述利尿剂与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物中含有利尿药组分重量为海藻酸钾组分重量的0.001%-50°/。。表10组合物配方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>抗高血压药一次6-8片，每日二次。实施例七海藻酸钾与其它降压药组合。其它类型的降压药如中枢降压药，都可以和海藻酸钾组合，该组合药物中含有中枢系统降压药组分重量为海藻酸钾组分重量的0.002-80%,本实施例可以与上述实施例组合，组成新的复方中西药制剂。实施例八海藻酸钾与有降压作用的中药组合。由于化学药的赋形剂可以用于中药制剂，所以海藻酸钾可以参于中药的组合中。某些中药有降压作用，如地龙、黄芽、青木香、地骨、车前、萝布麻叶、青桔、益母草、牛黄、珍珠、菊花等。以上中药的一种或一种以上均可以和海藻酸钾配伍，组成新的复方中药制剂。该组合药物中含有的中药降压药组分重量为海藻酸钾组分重量的30-150%。本实施例可以和上述实施例组合，组成新的复方中西药制剂。下面是海藻酸钾与真菊降压丸组合使用与单独使用真菊降压丸或海藻酸钾的结果比较。选30名血压在160/100—142/91之间的中轻度高血压患者，按年龄、性别病情配对后，随机分为三组，每组10人，一组服用真菊降压丸；第二组服用海藻酸钾，每日6克；第三组服用海藻酸钾与真菊降压丸组合，海藻酸钾每曰3克，真菊降压丸每日l丸，统计结果如下表lln=10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>从上表可见，海藻酸钾与有降压作用的中药组合，也同样可以获得预想不到的效果，说明它与有降压作用的中药组合也能起到协同作用。因而海藻酸钾可与中药组方制成丸散膏丹等中药制剂。.实施例九平均分子量在60，000-120，000之间，粘度为5-21厘泊的海藻酸钾可以与降脂药组合，海藻酸钟本身有降压、降脂作用，因此其组合物具有降压、降脂的双重作用，且其降脂作用较之单独使用降脂药物效果有明显的提高。通过大鼠试验验证海藻酸钾"消化道排钠，，的降压机理。取体重150-180克的健康大鼠，雌雄各半均分5组，每组12只，分别给予2%氯化钠溶液配制的海藻酸钾200、600、1000mg/Kg，分别作为海藻酸钾低剂量组、中剂量组、高剂量组。模型对照组给2%氯化钠溶液，正常对照组给同体积的常水，单笼祠养，从第1天给药后开始收集粪便。取每只鼠l-5天、6-10天粪便分别于烘箱中40。C烘12小时，称重研碎称取0.2g浓硝酸硝化，1500转/分离心10分钟，取上清液，原子吸收分光光度法测钠离子含量，计算1-5天、6-10天每组的排钠量,结果如下表。表l2海藻酸钟对大鼠粪便排钠量影响(1-5天)n=12<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表13海藻酸钾对大鼠粪便排钠量影响(6-10天)n=12<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与模型组比》<0.05"P<0.001上述试验结果揭示了海藻酸钾"消化道排钠，，的降压机理，完全有别于目前已有的抗高血压药，属于"消化道排钠，，类新一类的抗高血压药物。那么组合物组对血压的降低作用是否高于海藻酸钾组呢？选SHR大鼠36只，用CRS-3型大鼠心率血压测定仪尾动脉间接测压法测定血压，每次测定前大鼠37。C保温IO分钟，根据给药前测定的血压，随机分组，共分三组，每组12只，分别灌胃给予海藻酸钾l.Og/Kg,海藻酸钾O.75g/Kg和多烯康O.5g/Kg,模型对照组给予同体积的蒸馏水，每日l次，连续7天，首次及隔日给药后测定一次血压及心率，共测4次，分别以血压降低的百分率进行组间检验，结果如下表表14海藻酸钾多烯康组合物对血压的影响^±SDn=12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从统计数据可以看出，海藻酸钾在组合物中的用量比单方海藻酸钾小，但降压的百分率优于单方海藻酸钾。结论海藻酸軒与降脂药配伍，可获得既降脂又降压的组合配方，降脂、降压效果优于单方降脂和降压药，而且用量减小，说明组方之间具有积极协同作用。目前天然的特别是海洋天然降脂、降压组合药物不多，因此有特别的作用。常用的降脂药如考来烯胺、考来替泊、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫斯、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛石危乙胺组分的一种或一种以上可以与海藻酸钾组合。上述组合药物中含有的降脂药组分重量为海藻酸钾组分重量的0.005-99%。实施例十海藻酸钾与具有降脂作用的天然活性成分组合，如多烯酸、卵磷脂、银杏叶素组分的任意一种或一种以上组合，该组合物中含有天然降脂活性成分，重量为海藻酸钾组分重量的10-70%。由于化学药的赋形性，可以用到保健食品中，所以海藻酸钾可以与具有降压、降脂作用的中药或天然活性成分组合成很多种保健食品。以上例举的只是本发明的较佳实施例，凡依本发明技术方案所作的非实质性改进，所产生的功能作用未超出本发明技术方案的范围时，均属于本发明的保护范围。权利要求1、一种海藻酸钾，其技术特征是1)在以DextranT多糖为对照品，0.1molNacl为洗脱液的平均分子量测定的洗脱液测定曲线上，吸收度A的最高峰所对应的分子量在60,000-120,000之间，即其平均分子量为60,000-120,000。2)用旋转粘度计测定，其粘度为5-21厘泊。2、一种含有权利要求1所述的海藻酸钾的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有降压药组分，该降压药是^-受体阻滞剂组分；或/和钙拮抗剂组分；.或/和血管紧张素转换酶抑制剂组分；或/和血管扩张药组分；或/和利尿剂组分；或/和中枢降压药组分的一种或一种以上任意组合，上述降压药组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100°/。，在上述各组合药物中，海藻酸钾是药物赋形剂，同时也是"消化道排钠类"的新一类降压药物。3、根据权利要求1或2所述的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有中药降压药，该降压药是地龙、黄芹、青木香、地骨、车前、萝布麻叶、青桔、益母草、牛黄、珍珠、菊花组分的一种或一种以上任意组合，上述降压药组分重量为海藻酸钾组分重量的1-200%。4、根据权利要求1或2所述的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有降脂药组分，该降脂药是考来烯胺、考来替泊、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫斯、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛硫乙胺或者是天然降脂活性成分多烯酸卵磷脂、银杏叶素组分的一种或一种以上任意组合，上述降脂药或天然降脂活性成分组分重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100°/。。5、根据权利要求3所述的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有降脂药组分，该降脂药是考来烯胺、考来替泊、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫斯、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛硫乙胺或者是天然降脂活性成分多烯酸卵磷脂、银杏叶素组分的一种或一种以上任意组合，上述降脂药或天然降脂活性成分组分重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100%。全文摘要一种海藻酸钾及其组合物，该海藻酸钾的技术特征是平均分子量在60,000-120,000之间，粘度为5-21厘泊。具备上述技术特征的海藻酸钾，在主药含量检查、重量差异、硬度检查、崩解度检查方面，较之分子量为60,000-160,000、粘度为22-30厘泊的海藻酸钾的合格率更高。而且，具备上述技术特征的海藻酸钾在做为药物赋形剂和治疗高血压、高脂血症的疗效的综合功能方面，均优于其它分子量段的海藻酸钾。此外，具备上述技术特征的海藻酸钾可以与任何一种西药、中药或保健食品组合，该组合药物在降压、降脂和药物的赋形方面均能发挥最好的作用。在上述各组合药物中，海藻酸钾可以是药物赋形剂，也可以是“消化道排钠类”的新一类降压药物。文档编号A61K31/734GK101104649SQ200610047199公开日2008年1月16日申请日期2006年7月12日优先权日2006年7月12日发明者谭攸恒申请人:谭攸恒