专利名称：喹啉羧酸衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹啉羧酸衍生物和其盐，它们具有优异的抗微生物效果和口服吸收，本发明也涉及包括这些物质的抗微生物剂。
然而，这些化合物在抗微生物活性，肠道吸收性和代谢稳定性方面还不足够，和仍然包括许多需要解决的问题，如光毒性和细胞毒性的降低，这两种毒性对于喹啉羧酸及其衍生物是特异的。最近，耐这些药物细菌的出现也带来问题。
在上述情况下，本发明人进行了广泛的研究以提供临床优异的药物。结果，发现由如下通式(I)表示的吡啶酮羧酸衍生物及其盐具有优异的抗微生物效力并用作合成抗微生物剂 其中R1表示氢原子或羧基保护基团，R2表示羟基，低级烷氧基或取代或非取代氨基，R3表示氢原子或卤原子，R4表示氢原子或卤原子，R5表示卤原子或取代或非取代的，饱和环氨基，R6表示氢原子，卤原子，硝基或保护的或未保护的氨基，X，Y和Z可以相同或不同，且各自独立地表示氮原子，-CH＝或-CR7＝，其中R7表示低级烷基，卤原子或氰基，条件是X，Y和Z的至少一个表示氮原子，W表示氮原子或-CR8＝，其中R8表示氢原子，卤原子或低级烷基，并提交了关于这些化合物的PCT国际申请(WO 97/11068 A)。
本发明人进行了进一步的研究。结果，已经发现在上述吡啶酮羧酸衍生物(I)中，1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，它在1-位置具有6-氨基-3，5-二氟吡啶基，在7-位置具有乙氨基氮杂环丁烷基，和在8-位置具有溴原子，并由下面通式表示
及其盐具有优异的性能，使得与具有相似结构的已知化合物相比，它们具有非常良好的抗微生物效力和覆盖耐药性细菌的宽广抗微生物谱，不显示对喹诺酮是特异毒性的光毒性，和具有较低的抗高血压作用及对皮肤的副作用，如出疹，此外，它们在血液中半衰期较长，生物利用率非常高，和非常适合作为各种感染性疾病的预防药和治疗剂，这样完成本发明。
具体来说，本发明提供1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(以后称作“化合物1”)或其盐。
本发明也提供一种包含作为有效成分的化合物1或其盐的药物。
本发明也提供一种药物组合物，包括化合物1或其盐和可药用载体。
本发明进一步提供化合物1或其盐作为药物的用途。
本发明还提供一种感染性疾病的治疗方法，该方法包括给予化合物1或其盐。
酸加成盐的例子可包括(a)与无机酸，如盐酸，硫酸和磷酸的盐，(b)与有机羧酸，如甲酸，乙酸，柠檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸，富马酸和马来酸的盐，和(c)与磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1，3，5-三甲基苯磺酸和萘磺酸盐，而碱加成盐的例子可包括(a’)与碱金属，如钠和钾的盐，(b’)与碱土金属，如钙和镁的盐，(c’)铵盐，(d’)与含氮有机碱，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺，环己胺，普鲁卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-二苯羟甲胺和N，N’-二苄基-乙二胺的盐。硼化合物的例子是卤化硼，如氟化硼，和低级酰氧基硼如乙酰氧基硼。其中，酸加成盐是优选的，特别优选的是马来酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐和盐酸盐。
根据本发明的化合物1或其盐不仅仅可以以非溶剂化物的形式存在，也可以以水合物或溶剂化物的形式存在。因此，每种根据本发明的化合物都包括它的所有结晶形式，它的水合物，和它的溶剂化物。
可以通过所需的工艺生产每种本发明的化合物1或盐。一种示例性工艺说明如下
其中和R1和R2表示低级烷基，和R3表示氢原子或氨基保护基团(例如，叔丁基，苄基，对甲氧基苄基，或1，1，3，3-四甲基-丁基)。
可以通过如下方法获得本发明的化合物1使原甲酸酯如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯和化合物(A)反应以形成丙烯酸酯衍生物(B)，使丙烯酸酯衍生物和氨基化合物(C)反应得到化合物(D)，使化合物(D)进行环化反应以获得化合物(E)，使化合物(E)进行水解变成化合物(F)，和然后使化合物(F)和3-乙氨基氮杂环丁烷反应。
化合物(A)和原甲酸酯之间的反应一般可在0到160℃，优选在50到150℃进行，反应时间一般可以是10分钟到48小时，优选1到10小时。相对于化合物(A)，原甲酸酯优选可以等摩尔量或更大量使用，特别是以化合物(A)的约1到10倍的摩尔量使用。优选加入羧酸酐如乙酸酐作为反应促进剂。相对于化合物(A)，此羧酸酐优选可以等摩尔量或更大量使用，特别是以化合物(A)的约1到10倍的摩尔量使用。
和化合物(C)的反应以无溶剂方式进行或在合适的溶剂中进行。在此反应中可以使用任何溶剂，只要它不影响反应。例子是芳族烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚；脂族烃如戊烷，己烷，庚烷和石油醚；卤代烃如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；无质子极性溶剂如二甲基甲酰胺和二甲亚砜；和醇如甲醇，乙醇和丙醇。此反应一般可在0到150℃，优选在0到100℃进行，反应时间一般是10分钟到48小时。相对于化合物(A)，化合物(C)可以等摩尔量或更大量使用，特别是以化合物(A)的1到2倍的摩尔量使用。
作为另一方法，缩醛如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛和化合物(A)反应，随后进行与化合物(C)的进一步反应得到化合物(D)。在和缩醛的反应中可以使用任何溶剂，只要它不影响反应。溶剂的例子如上所述。此反应一般可在0到150℃，优选在室温到100℃进行，反应时间可以是从10分钟到48小时，优选从1到10小时。
然后，在溶剂中，在有或没有碱性化合物的情况下，进行化合物(D)的环化反应以获得化合物(E)。在此反应中可以使用任何溶剂，只要它不影响反应。例子是芳族烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚；卤代烃如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；无质子极性溶剂如二甲基甲酰胺和二甲亚砜；和醇如甲醇，乙醇和丙醇。使用的碱性化合物可包括，例如，碱金属如金属钠和金属钾；金属氢化物如氢化钠和氢化钙；无机盐如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾；醇盐如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾；金属氟化物如氟化钠和氟化钾；和有机碱如三乙胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。反应温度一般是从0到200℃范围，优选从室温到180℃，反应一般可以在5分钟到24小时内完成。相对于化合物(D)，碱性化合物可以等摩尔量或更大量使用，特别是以化合物(D)的1到2倍的摩尔量使用。
通过化合物(E)的水解，脱去羧基保护基团R1和氨基保护基团R3，可以获得化合物(F)。
对于水解，在通常水解中采用的反应条件都是适用的。可以例如，在碱性化合物，如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，无机酸如盐酸，硫酸或氢溴酸，或有机酸如对甲苯磺酸存在的情况下，在溶剂中进行水解，溶剂是例如水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，醚如四氢呋喃或二噁烷，酮如丙酮或丁酮，或乙酸，或这些溶剂的混合溶剂。反应一般可在室温到180℃，优选在室温到140℃进行，和反应时间一般是从1到24小时。
此外，化合物(F)和3-乙氨基-氮杂环丁烷反应以获得本发明的化合物1。
此反应可在溶剂中，按需要在酸中和剂存在的情况下，在室温到160℃进行；溶剂不影响反应，是例如，芳族烃如苯，甲苯或二甲苯，醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃，二噁烷或单甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；无质子极性溶剂如二甲基甲酰胺和二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮，乙腈，或吡啶；酸中和剂是例如，碳酸钠，碳酸钙，三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。反应时间可以是从几分钟到48小时，优选从10分钟到24小时。相对于化合物(F)，3-乙氨基氮杂环丁烷可以等摩尔量或更大量使用，特别是以化合物(F)的1到5倍的摩尔量使用。
可以通过本领域自身是已知的方法，将化合物1转变成酸加成盐或碱加成盐。
此反应可以在极性溶剂中，在无机酸，有机羧酸，有机磺酸，碱性化合物或含氮有机碱存在的情况下，在室温或按需要在加热的条件下进行。极性溶剂是例如，醇如甲醇或乙醇，或水；无机酸是例如，盐酸，硫酸或磷酸；有机羧酸是例如，甲酸，乙酸，柠檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸，富马酸或马来酸；有机磺酸是例如，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1，3，5-三甲苯磺酸或萘磺酸；碱性化合物是例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙或氢氧化镁；含氮有机碱是例如，氨，三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基-哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺，环己胺，普鲁卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-二苯羟甲胺和N，N’-二苄基乙二胺。
顺便提及，例如，可以通过以下任何一个公开文献中公开的工艺或通过相似工艺，制备起始化合物(A)。
(1)杂环化合物杂志(J.Heterocyclic Chem.)，22，1033(1985)(2)Liebigs Ann.Chem.，29(1987)(3)医用化学杂志(J.Med.Chem.)，31，991(1988)(4)有机化学杂志(J.Org.Chem.)，35，930(1970)(5)JP 62-246541 A(6)JP 63-26272 A(7)JP 63-145268 A(8)医用化学杂志(J.Med.Chem.)，29，2363(1986)(9)荧光化学杂志(J.Fluorin.Chem.)，28，361(1985)(10)JP 63-198664 A(11)JP 63-264461 A(12)JP 63-104974 A
另一方面，可以通过所需工艺生产反应物化合物(C)。例如，它可以根据已知卤素-胺取代反应，如在WO 97/11068 A或WO 97/38971 A中公开的那样，通过以胺衍生物取代和碳原子键合的卤原子而生产，该碳原子在6元环上。
可以采用在本领域自身是已知的方式，分离和精制如上所述获得的本发明化合物。根据分离和精制的条件，获得的产物可以是盐，或游离羧酸，或游离胺的形式。按需要这两种形式的产物可以互相转化，和可以按所需的形式生产本发明的化合物。
如上所述获得的化合物1，它在1-位置具有6-氨基-3，5-二氟吡啶基，在7-位置具有乙氨基氮杂环丁烷基，和在8-位置具有溴原子，及其盐，它们会在测试1-4中说明，具有从结构-活性相互关系中不可预料的效果，该结构-活性相互关系迄今为止对于由通式(I)表示的吡啶酮羧酸衍生物是可接受的，即，当口服时，具有长的血液半衰期，和显示78％的非常高的生物利用率数值，该数值是在给药之后第24小时按照AUC的计算值，同时保持优异的性能，如非常良好的抗微生物效力和不显示光毒性，光毒性是喹诺酮的特异毒性。此外，和具有相似结构的已知化合物相比，化合物1及其盐也具有优异的性能，它们具有较低的抗高血压效应及对皮肤的副作用，如出疹。
可以将每个根据本发明的化合物1及其盐作为抗微生物剂，和可药用载体一起，配制成以固体或液体形式用于肠胃外给药，如注射，直肠给药或滴注给药或口服的组合物。
用于注射的示例性制剂可包括可药用，无菌的，水性的或非水性的溶液，悬浮液和乳液。非水性载体，稀释剂，溶剂和赋形剂的例子是丙二醇，聚乙二醇，植物油，例如橄榄油，和可注射有机酯，例如油酸乙酯。这样的溶液按需要也可以包含添加剂，如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。这些注射液可以通过，例如将它们经过细菌过滤器过滤或通过，就在使用前，加入杀菌剂而消毒，杀菌剂可以是它自身或以无菌固体组合物的形式，该组合物可溶于用于注射液的一些其它无菌介质。
除根据本发明的化合物以外，按需要可以向用于滴注给药的制剂中加入加溶剂，防腐剂，等渗剂，增稠剂等。
用于口服的示例性固体制剂可包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在配制这样的固体制剂时，根据本发明的化合物一般和至少一种惰性膨胀剂，如蔗糖，乳糖或淀粉混合。在通常制剂的配制中，也可以使用不是惰性膨胀剂的材料，如润滑剂(例如，硬脂酸镁)。在胶囊，片剂和丸剂中，可以使用缓冲剂。可以向片剂和丸剂涂敷肠溶衣。
用于口服的示例性液体制剂可包括可药用乳液，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂，包含通常采用的惰性稀释剂，例如水。除这些惰性稀释剂以外，也可以加入添加剂，如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味品和香料。
除根据本发明的化合物以外，用于直肠给药的制剂可包含赋形剂如可可脂和栓剂蜡。
每种根据本发明化合物的剂量会变化，该剂量依赖于化合物的性质，给药途径，所需的治疗周期和其它因素。然而，一般情况下它的每日剂量可优选是从约0.1到1,000mg/kg，特别优选是从约0.5到100mg/kg。此外，按所需的情况，此每日剂量可以分成2到4份给药。
对比化合物11-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-甲氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
对比化合物21-(6-氨基-3，5-二氟-吡啶-2-基)-8-氯-7-(3-乙氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
CPFX1-环丙基-6-氟-7-(1-哌啶基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
LVFXS(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。(1)抗微生物效果根据日本化疗协会(Japan Society of Chemotherapy)的标准方法[化疗(Chemotherapy)，29(1)，76(1981)]测量它们的最小生长抑制浓度(MICsμg/mL)。结果见表1。
表1
(2)光毒性测试通过以下程序进行光毒性测试。
通过分别对雌性ICR小鼠(5到6周年龄)以测试化合物静脉注射给药(40mg/kg/10mL)，和将雌性ICR小鼠曝露在紫外射线(320到400nm，1.8mW/cm2/sec)下4小时。在0小时(就在曝露之后即刻)和24小时及48小时之后，观察它们耳朵的异常。
按以下标准对耳朵异常分级无异常(0点)，轻微红斑(1点)，中度红斑(2点)，和严重红斑或水肿(3点)。结果见表2。
表2
(3)对临床隔离的耐喹诺酮肺炎双球菌的抗微生物效果使用加入5％去纤维蛋白的羊血的琼脂平皿，根据日本化疗协会(Japan Society of Chemotherapy)的标准方法[化疗(Chemotherapy)，29(1)，76(1981)]测量它们抗某些肺炎双球菌的最小生长抑制浓度(MICsμg/mL)。结果见表3。
表3
从表1到表3的结果可以看出，和对比化合物相比，本发明的化合物显示可比的或更好的抗微生物活性，和在光毒性方面也是阴性的。(4)体内药物动力学研究对狗进行本发明化合物吸收和排泄的考察。
将测试化合物中之一种在甲基纤维素中的0.5％悬浮液(10mg/mL/kg)经口服，强制喂给禁食16到17小时，2-4岁年龄的雄性小猎兔犬。在给药之后，在第0.25，第0.5，第1，第2，第4，第6，第8和第24小时采集血样，和获得血清样本。为确定尿排泄率，收集给药后至第24小时尿样。使用枯草芽孢杆菌ATCC6633作为测试细菌，通过纸盘方法，测量测试化合物在血清样本和尿样中的浓度，和将吸收量和排泄量分级。所获得的结果见表4。
表4
从表4已经证明和对比化合物相比，本发明的化合物体内药物动力学研究显著改进。实用性根据本发明的化合物1及其盐具有的特性是当口服时，它们显示长的血液半衰期和非常高的生物利用率，同时保持高抗微生物效果和低毒性。和具有相似结构的已知化合物相比，化合物1及其盐也具有较低的抗高血压效应及对皮肤的副作用，如出疹。因此，化合物1及其盐可以广泛用作人类和动物各种感染性疾病的预防药和治疗药，也可以作为鱼类药物，农药化合物，食品防腐剂等。此外，预期本发明的化合物1具有抗病毒效果，特别是抗-HIV(人体免疫缺陷病毒)效果，和认为可有效地预防或治疗爱滋病。
权利要求
1. 1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸或其盐。
2.一种药物，包括作为有效成分的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸或其盐。
3.根据权利要求2的药物，它是抗微生物药物。
4.一种药物组合物，包括1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸或其盐，和可药用载体。
5.根据权利要求4的药物组合物，它是抗微生物药物组合物。
6. 1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸或其盐作为药物的用途。
7.一种治疗感染性疾病的方法，该方法包括以1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸或其盐给药。
全文摘要
本发明涉及1－(6－氨基－3,5－二氟吡啶－2－基)－8－溴－7－(3－乙氨基氮杂环丁烷－1－基)－6－氟－4－氧代－1,4－二氢喹啉－3－羧酸或其盐,也涉及包含它们的药物。此化合物具有的特征性能是:当口服给药时,它们具有非常高的血液半衰期和生物利用率,同时保持非常高的抗微生物效果和具有低毒性。它们可广泛用作人类和动物的各种感染性疾病的预防药和治疗药。
文档编号A61P31/04GK1358183SQ00809588
公开日2002年7月10日 申请日期2000年6月22日 优先权日1999年7月1日
发明者矢崎明, 新野良子, 仓本康弘, 平尾勇造, 大下嘉弘, 林则博, 天野浩贵 申请人:涌永制药株式会社