专利名称：：一类异喹啉化合物或其盐,以及含其的药物组合物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新的化合物，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用，具体的涉及一类异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用。
背景技术：
：突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD的产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT，vetriculartachycardia)禾口室颤(VF，vetricalarfibrillation)。目前，已有众多的抗心律失常药，如钠通道阻滞剂、e-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂以及钾离子通道阻滞剂等。临床应用中，需要抗心律失常药物能减慢心率，而同时对心肌收縮力无影响或增强。但现有的抗心律失常药一般都对心肌收縮力有较强的抑制作用。如临床上广泛应用的维拉帕米，其在减慢心率的同时，对心肌收縮有抑制作用，其ICso二0.138uM。异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱，如小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防已碱、木防已碱和甲基莲心碱，以及单苄基异喹啉生物，如去甲乌药碱和小檗碱(黄连素)等，均具有明显心血管活性如降血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中，去甲乌药碱(Uigenamine)(从中药附子中提取的具有13-受体激动作用的主要成份)，可增强心肌收縮力，但同时会使心率加快，心肌耗氧增加，从而限制了其临床使用。
发明内容本发明所要解决的问题是为了克服现有的抗心律失常药物对心脏收縮力的抑制作用较强的缺陷，而提供一类新的具有抗心律失常活性，且对心肌收縮力的抑制作用较小的异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、制备方法和应用。本发明的异喹啉化合物如式I所示式I其中，R为H、-CH3或Br。本发明所述的异喹啉化合物的盐为无机酸盐或有机酸盐。其中，所述的无机酸盐较佳的为盐酸盐，优选为6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-1,2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。本发明的如式I所示的异喹啉化合物的制备方法包括如下步骤在醇类溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行反应，即可。式IV式I其中，Ri为H、-CH3或Br。其中，所述的还原剂较佳的为NaBH4。所述的还原剂的用量较佳的为如式IV所示的化合物摩尔量的1~2倍。反应的温度较佳的为2040。C。所述的醇类溶剂较佳的为甲醇。反应时间可由点板反应监控，以反应物消耗完为止。本发明中，所述的如式IV所示的化合物较佳的由下述方法制得在卣代烷烃或苯中，在縮合剂的作用下，将如式ni所示的化合物进行反应，即可。式m式iv其中，R,为H、《113或81"。其中，所述的縮合剂较佳的为poci3，所述的縮合剂的用量较佳的为如式m所示的化合物摩尔量的1~2倍。所述的反应的温度较佳的为5080°C，更佳的为溶剂的回流温度。所述的卤代烷烃较佳的为氯仿。反应时间可由点板反应监控，以反应物消耗完为止。本发明中，所述的如式in所示的化合物可由下述两种方式中的任一种制得:(1)在反应温度为15018(TC的条件下，将如式n所示的胡椒乙胺和如式V所示的2-5，-取代基-噻吩乙酸进行脱水縮合反应，即可。如式n所示的胡椒乙胺和如式V所示的2-5，-取代基噻吩乙酸的用量比无特殊要求，较佳的为l:1。反应时间可由点板反应监控，以反应物消耗完为止。+rsz、CH2COOH式m式II式v其中，R,为H、-CH3或Br。(2)将如式V所示的2-5，-取代基-噻吩乙酸与SOCl2反应制得2-5，-取代基噻吩乙酰氯。反应的温度较佳的为室温8(TC。2-噻吩乙酸与SOCl2的用量比无特殊要求，较佳的为1:1。然后，在卤代烷烃溶剂中，将2-5，-取代基噻吩乙酰氯与如式II所示的胡椒乙胺进行縮合反应，即可。所述的縮合反应的温度较佳的为0~10°C。5-取代基-2-噻吩乙酰氯与如式11所示的胡椒乙胺用量比无特殊要求，较佳的为l:1。所述的卤代垸烃优选二氯乙烷。RS'/^CH2COOH+s0c1，、q/^~CH2COCIr，bz+r广S八CH2COCI\。.式II式III其中，Rj为H、國CH3或Br。本发明的如式I所示的异喹啉化合物的盐的制备方法包括如下步骤将如式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。所述的有机溶媒较佳的为醇类溶剂，优选乙醇。有机溶媒的用量以至少溶解反应物为宜。所述的酸可为有机酸或无机酸，如卤素酸。酸的用量较佳的为使溶液体系pH为1~2的用量，可使得酸化完全。酸化较佳的在室温下进行，较佳的搅拌使之析出沉淀即可。本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯垸酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。本发现的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、疾病的类型和严重程度等进行变化，通常的给药剂量可为日剂量0.110mg/kg体重。本发明所用原料及试剂均市售可得。本发明还涉及本发明的异喹啉化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。本发明的积极进步效果在于本发明的异喹啉化合物或其盐具有较好的抗心律失常活性，且对心肌收縮力的抑制作用较小。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。参考实施例lN-2-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺2-噻吩乙酸1,4g(10mmol)与胡椒乙胺1.5g(lOmmol)混和，于150160'C加热反应2.5小时。冷至室温后加入二氯乙烷溶解，分别用5wt%HCl，H20,INNaOH,H20洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得N-2-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺2.46g，收率85.0%，苯-己烷重结晶，熔点91.6-92.6。C。元素分析C15H15N03S:计算值％:C62.26,H5.23，N4.84实验值％:C62.37,H5.31，N5.00!HNMR(DMSO)S:3.45(S，2H,OC-CHs)实施例l6,7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉将2.75g(lOmmol)N-2-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml氯仿中，滴加2ml(20mmo1)POCl3，加毕，加热回流，至点板反应显示反应物消耗完全(约3小时)，减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用1:l苯-己烷洗涤，固化，滤集得粗品，甲醇-乙醚(体积比l:1)(体积比l:1)重结晶，得6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉2.89g，收率98.8%。实施例26,7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3,4-二氢异喹啉将2.75g(lOmmol)N-2-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml氯仿中，滴力Q1.5ml(15mmol)POCl3，加毕，加热至5(TC，至点板反应显示反应物消耗完全(约3小时)，减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用hl苯-己垸洗涤，固化，滤集得粗品，甲醇-乙醚(体积比l:1)重结晶，收集晶体，得6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉2.83g，收率97%。实施例36,7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉将2.75g(lOmmol)N-2-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml苯中，滴加lml(lOmmol)POCl3，加毕，加热至80。C，反应物消失(约3小时)，减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用1:l苯-己烷洗涤，固化，滤集得粗品，甲醇-乙醚(体积比1:1)重结晶，收集晶体，得6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉2.63g，收率卯％。实施例46，7-亚甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将9.23gGOmmol)6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉溶于20ml甲醇中，冷至5X:以下，分次加入2.22g(60mmol)NaBH4。加毕，室温25'C搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，滴加饱和HCl的乙醇溶液至pH-2左右。减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比h1)重结晶，得6，7-亚甲二氯基-l-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐8.37g，收率90%，熔点192.6-193.8。C。元素分析C15H16C1N02S:计算值％:C58.15，H5.21，N4.52,Cl11.44实验值％:C57.98，H5.32,N4.58,Cl11.41NMR(DMSO)S:3,55(T,1H,C出实施例56，7-亚甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-1，2,3，4-四氢异喹啉盐酸盐将9.23g(30mmo1)6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)画3，4-二氢异喹啉溶于20ml甲醇中，冷至5X:以下，分次加入l.llg(30mmo1)NaBHt。加毕，40'C搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，滴加饱和HCl的乙醇溶液至pH4左右。减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比1:1)重结晶，得6，7-亚甲二氯基-l-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐6.5g，收率70.4%。实施例66，7-亚甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉酒石酸将9.23g(30mmo1)6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉溶于20ml甲醇中，冷至5。C以下，分次加入1.665g(45mmo1)NaBHU。加毕，20"C搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，减压蒸除溶剂，得6，7-亚甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，溶于乙酸乙酯中，滴加饱和8wt。/。的酒石酸的乙酸乙酯溶液，至pH-1.5左右，搅拌析出晶体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得6，7-亚甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-1，2，3,4-四氢异喹啉酒石酸盐。参考实施例2N-2—5，-甲基-噻吩乙酰基-3,4-亚甲二氧基苯乙胺2—5，-甲基-噻吩乙酸1.54g(10mmol)与胡椒乙胺1.5g(lOmmol)混和，于150160。C加热反应2.5小时。冷至室温后加入二氯乙烷溶解，分别用5wtXHCl，H20，lNNaOH,H20洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得N-2-5，-甲基-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺。实施例76，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-甲基-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐将2.89g(lOmmol)N-2-5，-甲基-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml氯仿中，滴加2ml(20mmol)POCl3，加毕，加热至5(TC,至点板反应显示反应物消耗完全(约3小时)，减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用l:1苯-己烷洗涤，固化，滤集得粗品，甲醇-乙醚(体积比l:l)重结晶，收集晶体，得6，7-亚甲二氧基-l-(2-5，-甲基-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉，将其溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pHl-2，减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比1:1)重结晶，得6，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-甲基-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐，收率90.1%，熔点211.6212.0。C。MS285;!H-固R(DMSO)S:4.66(S.2H&)实施例86，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-甲基-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将9,65g(3Ommo1)6，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-甲基噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉溶于20ml甲醇中，冷至5。C以下，分次加入2.22g(60mmol)NaBH4。加毕，室温25-C搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，滴加饱和HC1的乙醇溶液至pHl2左右。减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比1:1)重结晶，得6，7-亚甲二氯基-1-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，收率94.5。％，熔点194.2195.0°C。元素分析C16H17N02SHC1计算值％:C59.34，H5.60,N4.33,Cl10.95实测值％:C59.05，H5.95，N4.22，Cl11.10^國NMR(DMSO)S:3.40(t,1H.CH曙NH)参考实施例3N-2—5，-溴-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺2—5，-溴-噻吩乙酸2.19g(10mmol)与胡椒乙胺1.5g(10mmol)混和，于15016(TC加热反应2.5小时。冷至室温后加入二氯乙垸溶解，分别用5wt%HCl，H20，1NNaOH，H20洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得N-2-5，-溴-噻吩乙酰基一3，4-亚甲二氧基苯乙胺。实施例96，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐将3.54g(lOmmol)N-2-5，-甲基-噻吩乙酰基-3，4-亚甲二氧基苯乙胺溶于60ml氯仿中，滴力n2ml(20mmol)POCl3，加毕，加热至5(TC，至点板反应显示反应物消耗完全(约3小时)，减压蒸除过量的POCl3和氯仿，剩余物用l:1苯-己烷洗涤，固化，滤集得粗品，甲醇-乙醚(体积比l:l)重结晶，收集晶体，得6，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉，将其溶于乙醇，滴入饱和HCl的乙醇溶液至pHl-2，减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比1:1)重结晶，得6，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉盐酸盐，收率63.4%，熔点80.881.6°C，实施例106，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将11.6gGOmmol)6，7-亚甲二氧基-1-(2-5，-溴-噻吩甲基)-3，4-二氢异喹啉溶于20ml甲醇中，冷至5。C以下，分次加入2.22g(60mmo1)NaBH4。加毕，室温25'C搅拌过夜。次日，减压蒸除甲醇，加20ml水，用氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，滤除MgS04后的氯仿溶液，滴加饱和HC1的乙醇溶液至pHl2左右。减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇-乙醚(体积比1:1)重结晶，得6，7-亚甲二氯基-l-(2-5，-溴-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，收率84.9%，熔点220.4221.4。C。元素分析C15H14BrN02S计算值％:C46.35，H3.89，N3.60,Cl41.11实测值％:C46.34，H4.00,N3.45,Cl40.61!H-NMR(DMSO)S:3.55(t,1H,CH-NH)效果实施例MS:350,!H曙画R(画SO)S:4.10(S,2H:按常规方法进行下述化合物对电刺激引起豚鼠离体左心房收縮力和右心房自发跳动的影响的药效实验。表l对电刺激引起豚鼠离体左心房收縮力和右心房自发跳动的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>-为增加右心房自发跳动由上表可见，去甲乌药碱(Uigenamine)在增强心肌收縮力的同时使心率加快，心肌耗氧呈增加，从而限制了其临床使用。维拉帕米在减慢心率的同时，对心肌收縮有抑制作用，其IC5Q=0.138liM。而本发明的化合物在减慢右心房自发跳动的同时，对左心房的收縮力较小，IC5。=184uM。而相应的苯环取代的异喹啉对左心房收縮力抑制作用较大，IC5e=91.5uM。以上实验结果表明，本发明的异喹啉化合物或其盐具有较好的抗心律失常活性，且对心肌收縮力抑制作用较小。权利要求1.一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；式I其中，R1为H、-CH3或Br。2.如权利要求1所述的如式I所示的异喹啉化合物或其盐，其特征在于所述的盐为无机酸盐或有机酸盐。3.如权利要求2所述的如式I所示的异喹啉化合物或其盐，其特征在于所述的无机酸盐为盐酸盐。4.如权利要求3所述的如式I所示的异喹啉化合物或其盐，其特征在于所述的盐酸盐为6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤在醇类溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行反应，即可。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，Ri为H、-(:113或81>。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的还原剂为NaBH4c7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的还原剂的用量为如式IV所示的化合物摩尔量的1~2倍。8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为2040。C。9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇。10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的如式IV所示的化合物由下述方法制得在卤代烷烃或苯中，在縮合剂的作用下，将如式III所示的化合物进行反应，即可。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式iv其中，Rt为H、-CH3或Br。11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的縮合剂为P0Cl3。12.如权利要求IO所述的制备方法，其特征在于所述的縮合剂的用量为如式III所示的化合物摩尔量的1~2倍。13.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为50~80。C。14.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为溶剂的回流温度。15.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的卤代垸烃为氯仿。16.如权利要求1所述的如式I所示的化合物的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤将如式I所示的化合物溶于有机溶媒中，加入酸进行酸化即可。17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶媒为醇类试剂。18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述的醇类试剂为乙醇。19.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于所述的酸的用量为使溶液体系pH为1~2的用量。20.含有治疗有效量的如权利要求14中任一项所述的化合物或其盐的药物组合物。21.如权利要求14任一项所述的化合物或其盐在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一类如式I所示的异喹啉化合物或其盐；其中，R<sub>1</sub>为H、-CH<sub>3</sub>或Br。本发明还公开了上述化合物的制备方法在醇类溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行反应，即可。本发明还公开了含上述化合物的药物组合物，以及上述化合物在制备治疗抗心律失常的药物中的应用。本发明的异喹啉化合物或其盐具有较好的抗心律失常活性，且对心肌收缩力的抑制作用较小。文档编号C07D491/04GK101468990SQ20071017369公开日2009年7月1日申请日期2007年12月28日优先权日2007年12月28日发明者奚家瑞,谢美华,魏建梅申请人:上海医药工业研究院