专利名称：用于治疗的具有c－17烷基侧链和芳香a－环的甾族化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的甾醇衍生物，特别是环A芳香甾醇衍生物，其中17-位侧链终止于氨基、酰氨基或羟基，所述甾醇衍生物表现出细胞调节活性。
众所周知9，10-断甾醇衍生物例如维生素D3在钙代谢中起着至关重要的作用，其是通过促进钙和磷的肠吸收、维持钙和磷的适当血清水平、以及刺激在甲状旁腺激素存在下钙从骨流腔中的代谢来起作用的。自从发现在体内维生素D在肝脏中在25-位羟基化、并且在肾脏中在1α-位羟基化，且所形成的1α，25-二羟基代谢物是具有生物活性的物质以后，人们对在例如1α-和24R-或25-位羟基化的维生素D类似物进行了充分研究。
还已经发现，天然代谢物1α，25-二羟基维生素D3对细胞代谢有作用，这些细胞调节作用包括刺激细胞成熟和分化、免疫抑制作用以及免疫增强作用(例如通过刺激杀菌氧代谢物的生成和白细胞的趋化反应来起作用)。然而，化合物例如1α，25-二羟基维生素D3对钙代谢的有力作用通常使其不能用于该领域，因为足以引起所需细胞调节作用的剂量会带来不能接受的高钙血。
这使得人们尝试着合成对钙代谢的作用降低、但是仍然表现出所需的对细胞代谢的作用的新维生素D类似物。这样的类似物的代表性实例以及关于解决该问题的早期尝试的总结记载在WO-A-9309093、WO-A-9426707、WO-A-9525718和WO-A-9516672中，这些专利文献的公开内容引入本发明以作参考。
目前据信这样的维生素D类似物起着细胞生长和分化的作用，其是通过涉及维生素D反应性基因的受体介导的(尤其是细胞核受体介导的)过程起作用(M.R.Waters，Endoc.Rev.13，pp.719-764)。迄今为止已有人假定，断甾族化合物5，7，10(19)三烯系统或类似的19-去甲断甾族化合物5，7-二烯系统是任意形式的细胞调节活性的先决条件。因此，虽然研究维生素D类似物的研究人员已经修饰了A-环和17-位侧链，并且在某些情况下已经将整个分子骨架作了力度更大的修饰，例如修饰甚至消除C-环和/或D-环，他们仍然尝试着保留三烯或共轭二烯系统(Gui-Dong Zhu等人，Bioorganic &Med.Chem.Lett.6，pp.1703-1708；K.Sabbe等人，Bioorganic & Med.Chem.Lett.6，pp.1697-1702)。
最近研究人员报道观察到了对维生素D类似物的非基因快速反应，他们认为这是因为与公认的位于细胞膜上的维生素D受体相互作用所致(A.W.Norman等人，J.Steroid Biochem.和Mol.Biol.56，pp.13-22)。已有人报道，这样的非基因快速作用可能是由1α，3β，25-三羟基胆甾-5，7-二烯，即不是断甾族化合物的1α，25-二羟基维生素D3的前维生素形式所引起的；有人认为这是由于该前维生素能够模拟正常维生素D三烯的6，7-s-顺式构象所致(Norman，op.cit.)。然而，据报道该前维生素引起基因作用的能力很小(据信该能力是调节细胞生长和分化的基础)(Norman，op.cit.)，并且还有报道其没有表现出维生素D对皮肤的一般作用(R.Gniadecki等人，British J.Dermatol.132，pp.841-852)。
本发明是基于下述令人惊奇的发现具有完整四环核并且缺乏维生素D类似物的断甾族三烯和缺乏模拟其共轭构象异构体的能力的一系列简单的甾醇衍生物表现出很强的调节细胞生长和分化的作用，这是通过例如其在体外和体内抑制癌细胞生长的能力以及其在体内促进耳孔愈合的能力得以证实的。这些化合物由于具有低水平的钙血症活性(例如通过其对大鼠中血清钙和磷水平的影响而证实的)而具有有利的治疗比率。
本发明化合物包含具有芳香A环和胺、酰胺或羟基终止的17-位侧链的3-甾醇(及其O-保护的衍生物)。本发明化合物还可以含有芳香B-环或在7(8)-位的双键和/或在16(17)-位的双键。
因此，依据本发明一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物 其中R1和R2可相同或不同，并分别代表低级烷基、链烯基或链炔基；R3代表具有α-或β-构型的甲基；R4代表氢原子或醚化或酯化基团；R5代表氢原子、羟基或低级烷氧基；X代表基团OR4，其中R4如上所定义，或者代表基团NR6R7，其中R6代表氢原子、脂族或芳脂族有机基团，或通过羰基连接在氮原子上的包含脂族、芳脂族或芳基有机基团的酰基；且R7代表氢原子或低级烷基；Y代表低级亚烷基、亚烯基或亚炔基，所述基团可任选被羟基、醚化羟基或酯化羟基取代；且虚线代表可在16(17)-位和/或在6(7)-和8(9)-位或在7(8)-位存在的双键。
R1和R2可例如选自低级(例如C1-6)烷基例如甲基、乙基、丙基和丁基，低级(例如C2-7)链烯基例如烯丙基，和低级(例如C2-7)链炔基例如炔丙基。适当时这些基团可以是直链或支链；直链可以是优选的。
当式(I)中的R3是呈α-构型的甲基时，该化合物具有天然甾醇例如胆固醇的20R构型特征；当R3呈β-构型时，化合物具有相应的表位衍生物所具有的20S构型。应当理解，本发明还包括这两种异构体的混合物。
当R4代表醚化或酯化基团时，它们可以例如包括任意合适的可裂解的O-保护基团，例如本领域众所周知的这样的基团。式(I)化合物的这样O-保护的衍生物可用于制备其中R4代表羟基的活性化合物(I)，并且当O-保护基团是在体内代谢不稳定的基团或者是低级烷基醚化基团例如甲基、乙基或异丁基时，其还可以直接用于治疗。代表性O-保护基团包括(i)醚化基团例如甲硅烷基(例如三(低级烷基)甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基例如三苯基甲硅烷基；和混合的烷基芳基甲硅烷基)；低级(例如C1-6)烷基，所述烷基可任选被一个或多个氧原子间断(例如甲基、乙基甲氧基甲基、或甲氧基乙氧基甲基)或者被低级(例如C2-8)环烷基取代(例如环戊基甲基)；和环状醚基(例如四氢吡喃基)，和(ii)酯化基团例如低级(例如C1-6)链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、异丁酰基或新戊酰基)、芳酰基(例如含有7-15个碳原子，例如苯甲酰基或4-苯偶氮基苯甲酰基)、低级(例如C1-6)烷烃磺酰基(例如甲磺酰基或卤代甲磺酰基)和芳烃磺酰基(例如对甲苯磺酰基)。适当时这些基团可以是直链或支链。
当R5代表低级烷氧基时，其可以是例如直链或支链C1-6烷氧基例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
当R6代表脂族基团时，其可以是例如低级烷基如直链C1-6烷基的甲基、乙基、丙基或丁基。芳脂族基团R6可以例如包括C6-12碳环芳基C1-4烷基例如苄基或苯乙基。当R6代表酰基时，其可以是例如低级(例如C1 -6)链烷酰基如甲酰基、乙酰基或丙酰基；C6-12碳环芳基C2-5链烷酰基例如苯基乙酰基；或C7-13碳环芳酰基例如苯甲酰基。基团R6可任选携带一个或多个取代基，所述取代基选自例如卤素(例如氯或溴)、低级(例如C1-4)烷基例如甲基、低级烷氧基(例如甲氧基)、低级链烷酰基(例如乙酰基)、低级烷基氨基(例如甲基氨基)、二(低级烷基)氨基(例如二甲基氨基)、硝基、氨基甲酰基和低级链烷酰基氨基(例如乙酰氨基)。
当R7代表低级烷基时，其可以是例如直链或支链C1-6烷基如甲基、乙基、丙基或丁基。
Y代表的低级亚烷基、亚烯基或亚炔基可含有例如最高达7个碳原子和最高达3重键。Y可以有利地为含有例如2-6个碳原子的直链基团，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚乙烯基、亚丁-1，3-二烯基、亚丙炔基(例如亚丙-2-炔基)、亚丁-1-炔基或亚丁-2-炔基。
当Y被羟基、醚化羟基或酯化羟基取代时，取代基可有利地位于基团-C(R1)(R2)X的α-、β-或γ-位，或者位于基团Y中存在的任意三键的α-位，例如在1-羟基亚丙-2-炔基中。可存在的醚化基团包括可任选被一个或多个氧原子间断的低级(例如C1-6)烷基(例如甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基)、和环状基团例如四氢吡喃基。可存在的酯化基团包括低级(例如C1-6)链烷酰基例如乙酰基、丙酰基、异丁酰基或新戊酰基；低级链烯酰基(例如烯丙基羰基)；芳酰基(例如对硝基苯甲酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级卤代烷氧基羰基(例如2，2，2-三氯乙氧基羰基或1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧基羰基)；芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基)；和低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)。应当理解，选择在体内代谢不稳定的醚化或酯化基团可能是有利的。
包括其中O-保护基团是代谢不稳定基团的O-保护衍生物在内的本发明化合物具有细胞调节活性，并且没有引起钙血症的作用，这使得它们可单独或者作为辅助剂用于控制与异常细胞增殖有关的疾病，例如瘤形成性疾病，特别是骨髓性白血病，以及脑、乳腺、胃、胃肠道、前列腺、胰腺、尿生殖道(男性和女性)的瘤形成疾病和肺瘤形成。它们促进耳孔闭合的能力意味着它们可单独或作为辅助剂用于伤口愈合。本发明化合物还能促进实验烧伤的愈合，这意味着其可用于烧伤控制。本发明化合物的细胞调节活性意味着其可以象维生素D类似物那样单独或作为辅助剂用于感染的化疗以及涉及单核吞噬细胞的其它治疗药征，例如用于治疗骨疾病(例如骨质疏松、骨质稀少和骨营养不良例如在佝偻病或肾骨营养不良中)、自身免疫性疾病、宿主对移植物反应、移植排斥、炎性疾病(包括调节免疫炎性反应)、瘤形成和增生、肌病、肠病和脊椎炎心脏病，其治疗瘤形成和增生的潜在用途是通过它们在严重组合的免疫缺陷小鼠中抑制人癌异种皮移植物的能力得以证实的。此外，本发明化合物可用于抑制甲状旁腺激素(例如在血清钙内环境稳定中)，可用于治疗皮肤病(例如包括痤疮、脱发、湿疹、瘙痒、牛皮癣和皮肤老化包括光老化)、高血压、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、继发性甲状旁腺机能亢进、哮喘、认知削弱和老年痴呆(包括阿耳茨海默氏病)，用于在人和动物个体中控制生育，和用于控制涉及血液凝固的疾病(例如通过溶解已有的血凝块和/或阻止血液凝固来起作用)。本发明包括这些化合物在治疗或预防这样的疾病中的应用，和在制备用于这样的治疗或预防的药物中的应用。
还已发现本发明化合物能结合雌激素受体，同时没有甚至抑制向子宫作用，例如与常用雌激素有关的向子宫作用。该结合作用与其促伤口愈合的作用一起意味着本发明化合物还可用于预防或治疗骨质疏松和降低血清胆固醇。
本发明活性化合物可配制成适用于任何常规途径给药例如口服、(包括舌下)、非胃肠道、直肠或通过吸入给药的形式；由此配制的药物组合物是本发明一个方面。
如果需要的话，口服给药的组合物可含有一种或多种生理可接受载体和/或赋形剂，并且可以是固体或液体。组合物可呈任何常规剂型，包括例如片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、水或油悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和适于用水或另外的合适液体载体在使用前重新配制的干燥产品。本发明组合物可有利地制成剂量单位形式。如果需要的话，本发明片剂和胶囊可含有常规组分例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；乳化剂例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如土豆淀粉；或可接受的润湿剂例如十二烷基硫酸钠。可依据本领域众所周知的方法将片剂包衣。
液体组合物可含有常规添加剂例如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水载体，可包括可食用油如植物油例如花生油、杏仁油、分馏的椰子油、鱼肝油，油酯例如吐温80，丙二醇，或乙醇；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。液体组合物通常可以包封在例如明胶中以制成剂量单位形式的产品。
非胃肠道给药用组合物可用注射液体载体例如无菌不含热原的水、无菌不含过氧化物的油酸乙酯、脱水醇或丙二醇或脱水醇/丙二醇混合物配制，并且可静脉内、腹膜内或肌内注射。
直肠给药组合物可用常规栓剂基质例如椰子油或另外的甘油酯配制。
通过吸入给药的组合物是常规配制的以自我推进递送，例如呈计量剂量形式，例如作为填充到具有计量分配阀的气雾剂容器中的在推进剂例如卤代烃中的悬浮液。
在本发明组合物中加入抗氧化剂例如抗坏血酸、丁基羟基苯甲醚或氢醌以延长其保存期限可能是有利的。
当任意上述组合物制成剂量单位形式时，它们可例如含有10μg-100mg、优选100μg-100mg本发明活性化合物/单位剂型；这样的剂量单位可例如每天给药1-4次。如果需要的话本发明组合物可含有一种或多种另外的活性组分。
本发明活性化合物的合适日剂量可以是例如100μg-400mg/天，这取决于所治疗疾病的严重程度、个体的体重以及身体状况。
本发明化合物可通过任何常规方法制得，例如将在一个或多个阶段含有所需17-位侧链前体的化合物与用于形成所需17-位侧链的一种或多种反应物反应，然后如果必需和/或合适的话除去任何O-保护基。
用于形成所需侧链的适当技术包括在上述WO-A-9516672中描述的技术。
因此，例如为了制备其中R1和R2是相同基团，X是基团NR6R7，且R6和R7是氢原子的式(I)化合物，可将通式(II)化合物 (其中R3、R4、R5和Y如上所定义)与有机铈试剂反应，其中有机铈是例如用三氯化铈与适宜的有机金属化合物例如式R1Li的烷基/环烷基锂化合物(其中R1如上所定义)按照例如Ciganek(J.Org.Chem.57，pp.4521-4527)描述的方法在原位制备的。
其中R1和R2是不同基团，X是基团NR6R7，且R6和R7是氢原子的式(I)化合物可例如这样制得将通式(III)的硫-肟化合物 (其中R1、R3、R4、R5和Y如上所定义，且R8是芳族基团例如碳环芳基如苯基)与适当的有机金属化合物例如式R2Li的烷基/环烷基锂化合物(其中R2如上所定义)反应，并使用例如金属氢化物还原剂如硼氢化钠或无机或有机硫化合物例如硫化氢、硫化钠或硫醇(例如低级烷基硫醇例如甲硫醇)将由此获得的式(IV)化合物还原 (其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和Y如上所定义)以除去R8.S基团，并获得其中X是基团NR6R7，且R6和R7代表氢原子的式(I)化合物(参见J.Org.Chem.42，pp.398-399)。
其中X是基团NR6R7，R6代表低级链烷酰基、芳烷酰基或芳酰基，且R7代表氢原子的式(I)化合物可这样制得将其中R6是氢的相应化合物(I)酰化，所述酰化可例如通过与适当酰卤或酸酐优选在水或低级醇(一般可加入它们以抑制除氨基之外的基团酰化)存在下反应来进行，或者通过在偶联剂例如N，N’-羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺存在下与适当酸反应来进行。应当理解，如果该酰化不在抑制羟基酰化的组分例如水或低级醇存在下进行，则在分子中存在的任何羟基例如作为Y的取代基存在于2-位或3-位的羟基在这样的酰化期间应当理想地呈O-保护形式。
其中X是基团NR6R7，R6代表脂族或芳脂族基团，且R7代表氢原子的式(I)化合物可例如这样制得使用例如金属氢化物还原剂如氢化锂铝将其中R6是脂族或芳脂族酰基的式(I)化合物还原。
可将其中X是基团NR6R7，且R6和R7当中至少有一个代表氢原子的式(I)化合物进行适当取代反应例如通过与烷基卤化物反应以引入所需的R6和/或R7基团，或者进行还原胺化，例如通过与适当醛和还原剂例如氰基硼氢化钠反应来进行还原胺化。
其中X是羟基的式(I)化合物可例如这样制得将式(V)化合物 (其中R1、R3、R4、R5和Y如上所定义)与适当的有机金属化合物例如式R2Li化合物(其中R2如上所定义)反应。
其中X是羟基，且R1和R2是相同基团的式(I)化合物可类似地这样制得将式(VI)化合物 (其中R3、R4、R5和Y如上所定义，且R9是低级[例如C1-6]烷基例如甲基、乙基、异丙基或异戊基)与过量适当有机金属化合物例如式R1Li化合物(其中R1如上所定义，并且与R2相同)反应。
其中Y是亚炔基的式(I)化合物可例如这样制得将式(VII)化合物 (其中R3、R4和R5如上所定义；Ya是含有例如1-4个碳原子的亚烷基；且L代表离去基团，例如磺酸酯基如低级烷基磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基，低级氟代烷基磺酰基氧基例如三氟甲磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基例如甲苯磺酰基氧基，或卤素原子例如氯、溴或碘)与式(VIII)炔烃的金属化衍生物(例如锂衍生物)反应 (其中R1、R2和X如上所定义，且n是0或整数例如1-3的整数)。
如果需要的话，可将其中Y是基团-Ya-C≡C-(CH2)n-(其中Ya和n如上所定义)的式(I)化合物氢化以将三键转化成双键(例如使用Lindlar催化剂)或转化成单键(例如使用贵金属催化剂例如铂、钯或均质铑或钌)。
其中Y是在三键的α位携带羟基的亚炔基的式(I)化合物可例如这样制得将式(IX)化合物 (其中R3、R4和R5如上所定义，且Yb是价键或含有例如1-4个碳原子的亚烷基)与式(VIII)炔烃的金属化衍生物反应，以生成其中Y是基团-Yb-CH(OH)-C≡C-(CH2)n-(其中Yb和n如上所定义)的式(I)化合物。
式(VIII)化合物可这样制得将式(X)化合物CH3(CH2)nC≡C-C(R1)(R2)OH (X)(其中n、R1和R2如上所定义)与式RaCN化合物(其中Ra代表氢原子或适当有机基团)在强酸例如无机酸如硫酸存在下进行Ritter反应，以由此生成其中X代表NR6R7，R6代表Ra.CO-，且R7是氢原子的化合物(I)。可通过水解除去R6基团以生成其中R6代表氢原子的化合物(I)，或者可以将其还原以生成其中R6代表Ra.CH2-的化合物(I)。或者，可将叔醇的羟基替换成叠氮基，例如通过与叠氮酸在强酸存在下反应来替换成叠氮基，并将叠氮基还原，以生成其中X代表NR6R7，且R6和R7代表氢原子的式(I)化合物。然后可通过在作为溶剂的1，3-丙二胺中用1，3-丙二胺的钾盐处理来将内炔基异构化到末端位点(″乙炔拉链″)。
式(II)化合物自身可例如这样制得按照需要，将如上所定义的式(VII)化合物与(i)氰离子源(例如碱金属氰化物如氰化钠或氰化钾)反应，(ii)与金属化的乙腈衍生物(例如锂衍生物)反应，或(iii)优选L是碘原子时与丙烯腈反应(例如通过如Mourino等人在J.Org.Chem.58，pp.118-123中所述的超声诱导的铬介导的共轭加成进行反应)。
其中17-位侧链终止于基团-CHCH.CN的式(II)化合物可例如由如上所定义的式(IX)醛通过与式(R10)3PCH.CN叶立德(其中每个R10分别代表有机基团例如碳环芳基如苯基)或者与相应的膦酸酯或甲硅烷基同等物进行维蒂希反应而制得。
式(III)化合物自身可例如通过将式(V)酮与式R8.S.NH S-取代的硫醇胺(其中R8如上所定义)反应而制得。这样的式(V)化合物可例如由式(XI)酸 (其中R3、R4、R5和Y如上所定义)通过例如形成相应的酰卤例如酰氯，并与有机金属化合物R1MX反应而制得(其中R1如上所定义；M代表二价金属例如铜、锌或镉；且X代表例如卤素原子)。或者，式(V)化合物可这样制得将上述式(VII)化合物与例如(i)式CH3.CO.R1酮的α-金属化衍生物例如锂衍生物(其中R1如上所定义)或者与相应的烯醇反应，或(ii)优选当L是碘原子时与式CH2CH.COR1乙烯基酮(R1如上所定义)反应，例如通过如Mourino等人(见上文)所述的超声诱导的铬介导的共轭加成进行反应。
化合物(XI)及其酯例如式(VI)化合物也可如下所述用于制备式(II)化合物与氨或其金属化衍生物例如碱金属氨基化物如氨基化锂反应，以生成相应的甲酰胺，可通过温和条件的脱水例如在碱如吡啶存在下使用甲苯磺酰氯、三氯氧化磷或者在过量碱例如吡啶存在下使用三氟乙酸酐将所述甲酰胺转化成腈(II)。
其中Y被羟基α-取代的化合物(II)可通过形成氰醇例如通过将化合物(IX)与氰化氢反应而方便地获得。其中Y被羟基β-取代的化合物(II)可通过将化合物(IX)与乙腈的金属化(例如锂化)衍生物反应而直接制得；它们还可以这样间接制得与乙酸酯的金属化衍生物反应，然后将酯基转化成甲酰胺基，并例如按照上述方法转化成腈基。
一般情况下，可通过标准方法例如本领域众所周知的方法将其中Y被羟基取代的化合物(I)及其原料转化成相应的醚和酯衍生物。因此，例如，可通过在合适的碱(例如碱金属醇化物例如叔丁醇钾)存在下，有利起见在冠醚例如18-冠-6存在下，与合适的有机卤化物(例如烷基碘)反应来进行醚化。酯化可通过与合适的酰化剂例如酰卤、酸酐等反应来进行。
式(VII)化合物可这样制得按照需要使用雌酮、马萘雌酮或马烯雌酮，通过Krubiner和Oliveto，J.Org.Chem.31，pp.24-26的方法与例如亚乙基正膦进行维蒂希反应，以将17-酮转化成相应的Z-17(20)亚乙基化合物。或者，按照Midland和Kwon，Tetrahedron Lett.23(20)，pp.2077-2080的方法可获得相应的E-异构体。可将由此获得的烯烃进行常规立体有择硼氢化反应，然后用过氧化氢溶液进行氧化处理(Krubiner，上文)以获得相应的20-醇，可用三氧化铬将该醇氧化成20-酮(Krubiner，上文)。与甲氧基亚甲基三苯基正膦进行维蒂希反应，用酸的水溶液将烯醇醚水解(以生成其中Yb代表价键的式(IX)非立体有择醛)，用硼氢化钠还原，并将所得醇与甲苯磺酰氯反应，获得其中R3是甲基，Yb是亚甲基，且L是甲苯磺酰基氧基的式(VII)化合物。
在16(17)-位具有双键的式(VII)化合物可例如通过将如上所述制备的合适的E-或Z-17(20)亚乙基化合物进行立体有择烯化反应而立体有择地制得。例如，这样的烯化反应包括用甲醛、三氟化硼和任选用乙酸酐处理(Batcho等人，Helv.Chim.Acta 64，pp.1682-1687)以生成其中R3是甲基，Ya是亚甲基，且L是羟基或乙酰氧基的式(VII)化合物。可通过水解除去乙酰基，并可以将羟基甲苯磺酸化以生成其中L是合适的离去基团的化合物(VII)。在另一烯化反应中，用丙炔酸乙酯/氯化二乙基铝处理(Dauben和Brookhart，J.Am.Chem.Soc.103，pp.237-238)以获得其中R3是甲基且Y是亚乙基的通式(XI)Δ16，17酸的乙酯，通过水解可获得相应的游离酸。可将上述Δ16，17化合物立体有择地氢化。
其中Ya是例如亚乙基或三亚甲基的式(VII)化合物可例如这样获得将其中Ya是亚甲基的化合物(VII)(i)与用于引入一个碳片段的试剂(例如金属氰化物)反应，并将所引入的基团转化成基团-CH2L，例如通过将氰基水解以生成羧基或者将这样的氰基还原(例如用金属氢化物还原剂如氢化二异丁基铝)以生成甲醛基，将羧基或甲醛基还原(例如使用硼氢化钠或氢化锂铝)以生成羟基甲基，可将羟基甲基进行甲苯磺酰化，并且如果需要的话，如上所述进行亲核置换以转化成卤代甲基；或者(ii)与乙酸的酯或硫代酯的金属化衍生物反应、与含有另一乙酸负碳离子同等物的衍生物(例如乙腈的金属化衍生物)反应、或者与金属化的丙二酸酯反应(对于最后一种情况，将反应产物部分水解以生成单酯，可通过加热将该单酯脱羧以生成羧酸酯)，将所得酯或硫代酯产物转化成醇(例如使用氢化锂铝)，并例如如上所述将所得羟基转化成离去基团例如甲苯磺酸根基团或卤素原子。
应当理解，上述方法(i)和/或(ii)可按照需要重复进行以生成其中Ya是C3-7亚烷基的化合物(VII)。
一般情况下，O-保护基可例如通过常规方法例如文献中众所周知的方法来除去。因此，酯化酰基可通过碱水解例如在链烷醇中使用碱金属醇化物来除去。醚化基团例如甲硅烷基可通过酸水解或者用氟化物盐例如氟化四烷基铵处理来除去。在构建所需侧链的同系化反应步骤期间，因为这类反应通常使用强碱性条件，所以使用对酸不稳定、但是对碱稳定的保护基可能是特别有利的。
提供下述非限制性实施例来举例说明本发明。所有温度都是以℃给出。制备1a)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝(CH2)3，L＝OH，Δ16双键]
将3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16，22-五烯-24-甲酸甲酯[式(VII)-R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，Ya＝-CH＝CH-，L＝CO.OCH3，Δ16双键](177mg-通过将相应的3-羟基化合物硅烷化而制得的)在乙醚(6.5ml)中的溶液滴加到氢化锂铝在乙醚内的溶液(3ml 1M溶液)中。将该混合物搅拌3小时，并进行后处理，获得了本标题化合物，为与相应Δ22化合物的大约85/15的混合物b)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16四烯-24-醇，24-甲苯磺酸酯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝(CH2)3，L＝O.SO2.C6H4.CH3，Δ16双键]将在二氯甲烷(4ml)中含有由上述(a)获得的醇(223mg)、甲苯磺酰氯(216mg)和吡啶(476μl)的混合物的溶液在室温搅拌4小时，用碳酸氢钠水溶液处理，搅拌过夜，并进行后处理，获得了Δ22醇与本标题化合物的混合物(190mg)NMR(CDCl3)δ0.85(s，18-H′s)，2.65(s，甲苯磺酰基-Me)，3.9(t，24-H′s)，5.1(bs，16-H)，6.5和6.95(m，1-，2-和4-H′s)，7.65和7.62(ABq，甲苯磺酰基-H′s).c)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-溴化物[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝(CH2)3，L＝Br，Δ16双键]将由上述(b)获得的24-甲苯磺酸酯(190mg)在含有溴化锂(300mg)的1，2-二氯乙烷(5ml)和乙腈(5ml)中加热回流3小时。然后将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，获得了本标题化合物(156mg)NMR(CDCl3)δ0.9(s，18-H′s)，3.5(t，24-H′s)，5.2(bs，16-H)，6.5和6.95(m，1-，2-和4-H′s).制备2a)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)-三烯-24-甲酸甲酯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝(CH2)2，L＝CO.OCH3]将在制备1(a)中用作原料的Δ16，Δ22-五烯酸甲酯(200mg)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液用钯/木炭(400mg，10％)处理，并在氢气氛下搅拌过夜。经由硅藻土过滤，减压除去溶剂，获得了本标题化合物(177mg)NMR(CDCl3)δ0.96(s，18-H’s)，3.7(s，酯CH3)，6.5和6.95(m，1-，2-和4-H’s)(在δ5.2和5.6-5.9不存在峰).b)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)-三烯-24-醇[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝(CH2)3，L＝OH]将由上述(a)获得的酯(177mg)用氢化锂铝(3ml 1M的乙醚溶液)在室温处理3小时。将所得产物后处理，获得了本标题化合物(158mg)NMR(CDCl3)δ3.9(t，24-H’s)，6.5和6.95(m，1-，2-和4-H’s)(在δ3.8不存在峰).c)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，三烯-24-溴化物[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝(CH2)3，L＝Br]如在制备1(b)中所述用甲苯磺酰氯处理在上述(b)中获得的醇(158mg)，然后如制备1(c)所述用溴化锂处理所得甲苯磺酸酯(176mg)，获得了本标题化合物(131mg)NMR(CDCl3)δ0.96(s，18-H′s)，3.4(t，24-H′s)，6.5和6.95(m，1-，2-和4-H′s).制备3a)3-三异丙基甲硅烷氧基-20α-乙酰氧基甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝CH2，L＝O.CO.CH3，Δ16双键]将三氟化硼乙醚合物(50μl)和乙酸酐(0.6ml)在二氯甲烷(0.6ml)中的混合物滴加到3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲孕-1，3，5(10)，17(20)Z-四烯(1.8g)在含有乙酸酐(0.9ml)和低聚甲醛(120mg)的二氯甲烷(2ml)内的溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠，并继续搅拌2小时。通过萃取到二氯甲烷中来分离出产物，并通过柱色谱法纯化，获得了本标题化合物(1.5g)。b)3-三异丙基甲硅烷氧基-20α-羟基甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝CH2，L＝OH，Δ16双键]将含有5％披钯炭(240mg)的在上述(a)中获得的产物(1.2g)在乙醇(20ml)中的溶液在氢气下搅拌2天。过滤并除去溶剂，获得了本标题产物20-乙酸酯(1.15g)，将其中的480mg用氢化锂铝(1.2ml1M的乙醚溶液)在乙醚(10ml)中还原，获得了本标题化合物(440mg)IR(CDCl3)νmax1600，3280cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-H′s)，6.3-7.2(m，1-，2-和4-H′s).c)3-三异丙基甲硅烷氧基-20α-甲苯磺酰基氧基甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝CH2，L＝O.SO2.C6H4.CH3]将含有吡啶(0.5ml)和甲苯磺酰氯(445mg)的在上述步骤(b)获得的醇(440mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液于室温搅拌过夜。然后用碳酸氢钠水溶液处理该反应混合物，并再搅拌2小时，将产物萃取到二氯甲烷中，并依次用水、3％磷酸和盐水洗涤萃取液。除去溶剂后，通过色谱法纯化，获得了本标题化合物(485mg)IR(CDCl3)νmax1600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.66(s，18-H′s)，2.33(s，甲苯磺酰基-Me)，3.5-4.2(bm，22-H′s)，6.3-7.0(m，1-，2-和4-H′s)，7.0，7.9(m，甲苯磺酰基芳基-H′s).d)3-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝CH2，L＝Br]将在上述步骤(c)获得的甲苯磺酸酯(485mg)在含有溴化锂(654mg)的乙腈(16ml)与二氯乙烷(16ml)的混合物中搅拌过夜；然后加入水，将产物萃取到二氯甲烷中。将萃取液洗涤并干燥，并除去溶剂，获得了本标题化合物(360mg)。该产物不用进一步纯化即用于以后的步骤中。制备43-三异丙基甲硅烷氧基-20α-甲酰基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯[式(IX)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Yb＝价键]将在3(b)中获得的20-羟基甲基化合物(220mg)与吡啶重铬酸盐(1.25mmol)在二氯甲烷(3ml)中搅拌2小时。过滤出残余试剂，除去溶剂，并通过制备薄层色谱(PTLC)纯化所得物质，获得了本标题化合物(120mg)IR(CDCl3)νmax1600，1710cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-H′s)，6.3-7.2(m，1-，2-和4-H′s)，9.3，9.5(d，CHO).制备52-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲孕-1，3，5(10)，17(20)Z-四烯将氢化钠(294mg，50％)在二甲亚砜(6ml)中于70℃搅拌1小时，然后冷却至室温。滴加在二甲亚砜(10ml)中的碘化乙基三苯基磷(2.75g)，并将所得混合物搅拌30分钟。滴加2-甲氧基雌酮-3-三异丙基甲硅烷基醚(600mg，通过用三异丙基甲硅烷基氯和咪唑将3-OH化合物在二氯甲烷中于室温过夜硅烷化而制得的)在二甲亚砜(10ml)中的溶液。将所得溶液搅拌30分钟，然后将温度提高至70℃，并继续搅拌过夜。将该反应混合物冷却，并进行后处理。分离，并通过色谱法纯化产物，获得了本标题化合物(125mg，见下文)和3-OH类似物(300mg)
IR(CDCl3)νmax1590，3520cm-1；NMR(CDCl3)δ0.9(s，18-H′s)，1.67(d，＝CH-CH′s)，3.8(s，OCH′s)，4.7-5.2(q，＝CHMe)，6.5，6.7(s，1，4-H′s).
将上述3-OH化合物(300mg)硅烷化，并通过色谱法纯化产物，获得了本标题化合物(370mg)IR(CDCl3)νmax1600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.9(s，18-H′s)，1.68(d，＝CH-CH′s)，3.7(s，OCH′s)，4.7-5.3(q，＝CH-Me)，6.4，6.6(s，1，4-H′s).制备6a)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-甲酸甲酯[式(VI)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝OCH3，R9＝CH3，Y＝(CH2)2，Δ16双键]将二氯化乙基铝(1.4ml，2.4mmol，在甲苯中)滴加到制备5产物(370mg)在二氯甲烷(4ml)中的含有丙烯酸甲酯(144μl)的溶液中。将所得混合物搅拌4小时，然后加入丙烯酸甲酯(144μl)，并继续搅拌过夜。然后将该反应混合物进行后处理，并通过色谱法纯化产物，获得了本标题化合物(345mg)IR(CDCl3)νmax1600，1720cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-H′s)，3.6(s，OCH′s)，5.1-5.4(bs，16-H′s)，6.4，6.58(s，1，4-H′s).b)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝OCH3，L＝OH，Ya＝(CH2)3，Δ16双键]将氢化锂铝(1ml 1M的乙醚溶液)滴加到在上述(a)中获得的酯(265mg)在乙醚(5ml)内的溶液中，然后将该反应混合物搅拌30分钟，用乙醚稀释，并用湿的硫酸钠处理，获得了本标题化合物的粗产物(248mg) IR(CDCl3)νmax1600，3380-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-H′ s)，3.3-3.8(b，HOCH′s)，3.7(s，OCH′s)，5.1-5.4(bs，16-H′s)，6.4，6.6(s，1，4-H′s).c)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇，24-甲苯磺酸酯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝OCH3，L＝O.SO2.C6H4.CH3，Ya＝(CH2)3，Δ16双键]将在上述(b)中获得的醇(248mg)在含有甲苯磺酰氯(290mg)和吡啶(250μl)的二氯甲烷(4ml)中的溶液搅拌过夜。进行后处理，并通过色谱法纯化，获得了本标题化合物(245mg)IR(CDCl3)νmax1595cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-H′s)，2.4(s，甲苯磺酰基-Me)，3.8-4.1(b，TsOCH′s)，3.7(s，OCH′s)，5.0-5.3(bs，16-H′s)，6.4，6.56(s，1，4-H′s)，7.0-7.8(ABq，甲苯磺酰基-arH′s).d)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-溴化物[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝OCH3，L＝Br，Ya＝(CH2)3，Δ16双键]将在上述(c)中获得的甲苯磺酸酯(245mg)溶于含有溴化锂(310mg)的二氯乙烷(6ml)和乙腈(6ml)中，并将所得混合物加热回流3小时。将该混合物后处理，通过色谱法纯化产物，获得了本标题化合物(200mg) IR(CDCl3)νmax1600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.83(s，18-H′s)，3.2-3.5(b，BrCH′s)，3.73(s，OCH′s)，5.1-5.4(bs，16-H′s)，6.43，6.56(s，1，4-H′s).e)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷氧基-20α-甲酰基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯[式(IX)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝OCH3，Yb＝价键]该化合物是依据制备3(a)，3(b)和4的方法由制备5产物所述制得的。f)2-甲氧基-3-三异丙基甲硅烷氧基-20α-溴甲基-19-去甲孕-1，3.5(10)-三烯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝OCH3，Ya＝CH2，L＝Br]该化合物是依据制备3(a)-(d)的方法由制备5产物制得的。制备7a)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲孕-1，3，5(10)，6，8，17(20)Z-六烯将3-羟基-19-去甲雄甾-1，3，5(10)，6，8-五烯-17-酮进行维蒂希反应，然后如制备5所述进行硅烷化，获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1590，1610cm-1；NMR(CDCl3)δ0.73(s，18-H′s)，1.73(d，＝CH-CH′s)，4.8-5.5(q，＝CH-Me)，6.7，8.0(s，1-，2-，4-，6-和7-H′s).b)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，8，16-六烯-24-甲酸甲酯[式(VI)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3，R5＝H，R9＝CH3，Y＝(CH2)2，Δ6，Δ8，Δ16双键]将在上述(a)中获得的产物如制备6(a)中所述进行烯化反应，获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1590，1610，1725cm-1；NMR(CDCl3)δ0.67(s，18-H′s)，0.82(d，21-H′s)，2.9-3.5(bm，23-H′s)，3.63(s，COOCH′s)，5.2-5.6(bs，16-H′s)，6.7，8.0(s，1-，2-，4-，6-和7-H′s).c)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，8，16-六烯-24-醇[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝OH，Ya＝(CH2)3，Δ6，Δ8和Δ16双键]将在上述(b)中获得的产物如制备6(b)中所述进行反应，获得了本标题化合物 IR(CDCl3)νmax1590，1600，3360-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ0.66(s，18-H′s)，0.82(d，21-H′s)，3.4-3.9(b，HOCH′s)，5.2-5.5(bs，16-H′s)，6.8-8.0(s，1-，2-，4-，6-和7-H′s).d)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，8，16-四烯-24-醇，24-甲苯磺酸酯[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝O.SO2.C6H4.CH3，Ya＝(CH2)3，Δ6，Δ8和Δ16双键]
将在上述(c)中获得的产物如制备6(c)所述进行反应，获得了本标题化合物 IR(CDCl3)νmax1590，1610cm-1；NMR(CDCl3)δ0.6(s，18-H′s)，0.78(d，21-H′s)，2.4(s，甲苯磺酰基-Me)，3.8-4.3(b，TsOCH′s)，5.2-5.5(bs，16-H′s)，6.8-8.1(m，1-，2-，4-和甲苯磺酰基-arH′s).e)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，8，16-六烯-24-溴化物[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝OCH3，L＝Br，Ya＝(CH2)3.Δ6，Δ8和Δ16双键]将在上述(d)中获得的甲苯磺酸酯依据制备6(d)的方法进行反应，获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1590，1600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.66(s，18-H′s)，5.2-5.5(bs，16-H′s)，6.8-8.0(m，1-，2-，4-，6-和7-H′s).制备8a)3-四氢吡喃基氧基-19-去甲孕-1，3，5(10)，17(20)E-四烯-21-甲酸乙酯将雌酮-3-四氢吡喃基醚(1.25g，依据J.Chem.Soc.Perkin，pp.1282-1286，制得的)在含有乙氧基羰基甲基膦酸二乙酯(2.65ml)的乙醇(18ml)中的溶液用乙醇钠(6.75ml 21％乙醇溶液)处理，并加热回流15小时。后处理后，通过色谱法纯化产物，获得了本标题化合物(1.12g) IR(CDCl3)νmax1450-1600，1645，1695cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-H′s)，3.55(m，6个THP的H)，4.05(q，COOCH′s)，5.25(m，6个THP的H)，5.45(20-H)，6.7-7.05(m，1-，2-和4-H′s).b)3-四氢吡喃基氧基-19-去甲孕-1，3，5(10)，17(20)E-四烯-21-醇将氢化锂铝(4.9ml 1M的乙醚溶液)加到在上述(a)中获得的酯(1g)在乙醚(4ml)内的溶液中。4小时后，用湿的硫酸钠中止该反应，将该反应混合物进行后处理，除去溶剂，获得了本标题化合物(0.9g) IR(CDCl3)νmax1610，3580cm-1；NMR(CDCl3)δ0.76(s，18-H′s)，3.35(m，6个THP的H)，3.95(d，21-H′s)，5.25(m，2个THP的H)，5.1(20-H)，6.7-7.05(m，1-，2-和4-H′s).c)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲孕-1，3，5(10)，17(20)E-四烯将在上述(b)中获得的醇(0.9g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液于0℃用硫酸吡啶(576mg)处理。将所得混合物搅拌4小时，然后加入氢化锂铝(9.6ml 1M四氢呋喃溶液)，并继续在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。通过在含有对甲苯磺酸(150mg水合物)的丙酮(15ml)中贮存过夜将含有3-OH化合物和3-THP醚的粗产物(0.7g)裂解。将裂解的3-OH产物(700mg)在二氯甲烷(3ml)中用氯三异丙基甲硅烷(623μl)于室温处理过夜来将硅烷化，然后进行后处理，获得了本标题化合物(800mg)IR(CDCl3)νmax1610，1600-1450(三条带)cm-1；NMR(CDCl3)δ0.78(s，18-H′s)，1.05-1.2(甲硅烷基H′s)，1.50(d，21-H′s)，5.0(q，20-H)，6.5-6.95(m，1-，2-和4-H′s).d)3-三异丙基甲硅烷氧基-20-表-19-去甲胆-1，3，5(10)，16，22-五烯-24-甲酸甲酯[式(VI)R3＝β-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，RO＝CH3，y＝CH＝CH，Δ16双键]将在上述(c)中获得的E-烯烃(800mg)在苯中的溶液用氯化二乙基铝(3.19ml)和丙炔酸甲酯(0.415ml)处理，并搅拌3天。然后将该反应混合物进行后处理，并通过色谱法纯化产物，获得了本标题化合物 IR(CDCl3)νmax1640，1710cm-1；NMR(CDCl3)δ0.78(s，18-H′s)，3.5(s，OCH′s)，4.0(副产物)，5.2(t，16-H′s)，6.5，6.95(s，1-，2-和4-H′s).e)3-三异丙基甲硅烷氧基-20-表-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇[式(VII)R3＝β-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝OH，Ya＝(CH2)3，Δ16双键]依据制备6(b)的方法(除了相反的加入)用氢化锂铝处理在上述(d)中获得的酯(400mg)，并进行后处理，获得了本标题化合物(360mg，混合有22，23不饱和醇，比例为大约85∶15)IR(CDCl3)νmax1600，3580cm-1；NMR(CDCl3)δ0.78(s，18-CH′s)，3.5(m，HOCH′s)，3.7(s，OCH′s)，5.1-5.4(bs，16-H′s)，6.4，6.6(s，1-，2-和4-H′s).f)3-三异丙基甲硅烷氧基-20-表-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-醇，24-甲苯磺酸酯[式(VII)R3＝β-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝O.SO2.C6H4.CH3，Ya＝(CH2)3，Δ16双键]如制备6(c)所述将在上述(e)中获得的醇(360mg)进行甲苯磺酸化。通过色谱法从“未反应的”22，23不饱和醇中分离出所需产物，获得了本标题化合物NMR(CDCl3)δ0.78(s，18-H′s)，2.4(s，甲苯磺酰基Me)，3.95(t，TsOCH′s)，5.15(bs，16-H′s)，6.4，6.95(s，1，4-H′s)，7.2-7.7(ABq，甲苯磺酰基arH′s).g)3-三异丙基甲硅烷氧基-20-表-19-去甲胆-1，3，5(10)，16-四烯-24-溴化物[式(VII)R3＝-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝Br，Ya＝(CH2)3，Δ16双键]将在上述(f)中获得的甲苯磺酸酯(500mg)溶于含有溴化锂(700mg)的二氯乙烷(13ml)和乙腈(13ml)的混合物中，并将所得混合物加热回流3.5小时。然后将该混合物进行后处理，并通过色谱法纯化产物，获得了本标题化合物(350mg)NMR(CDCl3)δ0.78(s，18-H′s)，3.35(b，BrCH′s)，5.25(bs，16-H′s)，6.5，6.95(s，1，4-H′s).h)3-三异丙基甲硅烷氧基-20β-甲酰基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯[式(IX)R3＝β-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Yb＝价键]依据制备3(a)，3(b)和4的方法由制备8(c)产物制得了该化合物。i)3-三异丙基甲硅烷氧基-20β-溴甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯[式(VII)R3＝β-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，Ya＝CH2，L＝Br]依据制备3(a)-(d)的方法由制备8(c)产物制得了该化合物。制备9a)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲孕-1，3，5(10)，8，17(20)Z-五烯将3-羟基-19-去甲雄甾-1，3，5(10)，8-四烯-17-酮进行维蒂希反应，然后如制备5所述进行硅烷化，获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.8(s，18-H′s)，4.8-5.4(b，＝CH-Me，8H)，6.7-7.3(m，1-，2-和4-H′s).b)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，16-五烯-24-甲酸甲酯[式(VI)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，R9＝CH3，Y＝(CH2)2，Δ6和Δ16双键]将在上述(a)中获得的产物如制备6(a)所述进行烯化反应，获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1590，1610，1725cm-1；NMR(CDCl3)δ0.67(s，18-CH′s)，3.8-4.3(q，COOCH′s)，5.2-5.6(bs，16-H′s)，6.8-8.0(s，1-，2-，4-和6-H′s).c)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，16-五烯-24-醇[式(VII)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝OH，Ya＝(CH2)3，Δ6和Δ16双键]还在上述(b)中获得的产物如制备6(b)中所述进行反应，获得了本标题化合物 IR(CDCl3)νmax1595，1620，3300-3640cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-CH′s)，3.3-3.8(b，HOCH′s)，5.1-5.5(b，16-H′s)，6.8-7.9(s，1-，2-，4-和6-H′s).d)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，16-五烯-24-醇，24-甲苯磺酸酯[[式(VII)R＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝O.SO2.C6H4.CH3，Ya＝(CH2)3，Δ6和Δ16双键]将在上述(c)中获得的如制备6(c)中所述进行反应，获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1590，1625cm-1；NMR(CDCl3)δ0.6(s，18-CH′s)，2.37(s，甲苯磺酰基-Me)，3.7-4.2(b，TsOCH′s)，5.1-5.5(b，16-H′s)，6.7-7.9(m，1-，2-，4-，6-和甲苯磺酰基arH′s).e)3-三异丙基甲硅烷氧基-19-去甲胆-1，3，5(10)，6，16-五烯-24-溴化物[[式(V)R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，L＝Br，Ya＝(CH2)3，Δ6和Δ16双键]将在上述(d)中获得的甲苯磺酸酯依据制备6(d)的方法进行反应，获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1585，1610cm-1；NMR(CDCl3)δ0.63(s，18-H′s)，5.1-5.5(b，16-H′s)，6.7-7.9(m，1-，2-，4-和6-H′s).
或者，具有R4＝低级烷基的该实施例中任何这类化合物的类似物可由相应的雌酮3-醚制得，然后不加修饰地进行下述步骤。k)25-苯甲酰氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯[式(I)R1＝R2＝CH3，R3＝α-CH3，R4＝R5＝H，X＝NH(COC6H5)，Y＝(CH2)4，Δ16双键]本标题化合物是通过在上述步骤(c)中用苯甲酰氯代替乙酸酐，并按照上述步骤(d)中的方法脱甲硅烷基化而制得的。1)25-苯基乙酰基氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯[式(I)R1＝R2＝CH3，R3＝α-CH3，R4＝R5＝H，X＝NH(CO.CH2.C6H5).Y＝(CH2)4，Δ16双键]本标题化合物是通过在上述步骤(c)中用苯基乙酰氯代替乙酸酐，并按照上述步骤(d)中的方法脱甲硅烷基化而制得的。
用三异丙基甲硅烷基氯(130mg)和咪唑(122mg)在二氯甲烷(1ml)中处理该产物以将其硅烷化，用色谱纯化获得了本标题化合物IR(CDCl3)νmax1600，1700cm-1；NMR(CDCl3)δ0.67(s，18-H′s)，2.07(s，25-H′s)，6.3-7.2(m，1-，2-和4-H′s).b)3-三异丙基甲硅烷氧基-24-炔丙基-19，26，27-三去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-24-醇[式(I)R1＝CH3，R2＝CH2C≡CH，R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，X＝OH，Y＝(CH2)2]如下所述制备试剂溶液将在乙醚(18ml)中的炔丙基溴(2.53g，80％重量的甲苯溶液)滴加到在乙醚(4ml)内的铝粉(900mg)和氯化汞(45mg)中，并将该混合物回流过夜。所得溶液的总体积为24ml。将一部分该试剂(0.8ml)滴加到上述(a)所得酮(60mg)在四氢呋喃(1ml)内的溶液中，并将所得混合物在室温搅拌15分钟。然后加入湿的硫酸钠以使铝化合物凝结，然后将该溶液过滤，并除去溶剂，获得了本标题化合物(55mg)IR(CDCl3)νmax1600，3280cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-H′s)，6.3-7.2(m，1-，2-和4-H′s).c)3，24-二羟基-24-炔丙基-19，26，27-三去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝CH3，R2＝CH2C≡CH，R3＝α-CH3，R4＝R5＝H，X＝OH，Y＝(CH2)2]如实施例1(d)所述将在上述(b)中获得的产物(55mg)脱甲硅烷基化，获得了本标题化合物(38mg)IR(CDCl3)νmax1590，1600，3300，3310-3620cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-H′s)，1.2(s，C≡CH)，4.6-5.1(bs，OH)，6.3-7.2(m，1-，2-和4-H′s).d)2-甲氧基-3，24-二羟基-24-炔丙基-19，26，27-三去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝CH3，R2＝CH2C≡CH，R3＝α-CH3，R4＝H，R5＝OCH3，X＝OH，Y＝(CH2)2]该化合物是通过上述步骤(a)-(d)的方法由制备6(d)所得溴化物制得的。e)3，24-二羟基-20-表-24-炔丙基-19，26，27-三去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯[式(I)R1＝CH3，CH2C≡CH，R3＝β-CH3，R4＝R5＝H，X＝OH，Y＝(CH2)2]该化合物是通过上述步骤(a)-(d)的方法由制备8(i)所得溴化物制得的。
将制备4所得醛(120mg)和乙氧羰基亚甲基三苯基正膦(4当量)在二甲亚砜中于105℃搅拌5小时，然后及该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并洗涤，除去溶剂。通过色谱法纯化所得产物，获得了本标题化合物(95mg)IR(CDCl3)νmax1595，1635，1695cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-H′s)，3.8-4.3(q，乙基的-O-CH)，5.3-5.8，7.2-7.7(m，-CH＝CH的侧链)，6.3-7.2(m，1-，2-和4-H′s).b)3-三异丙基甲硅烷氧基-24-二炔丙基-19-去甲胆-1，3，5(10)，22-四烯-24-醇[式(I)R1＝R2＝CH2CH≡CH，R3＝α-CH3，R4＝(i-Pr)3Si，R5＝H，X＝OH，Y＝CH＝CH]将如在实施例3(b)中所述制得的炔丙基铝试剂(0.7ml，5当量)滴加到在上述(a)中获得的乙酯(55mg)在四氢呋喃(1ml)内的溶液中。将所得混合物搅拌1小时，然后进行后处理。通过PTLC纯化产物，获得了本标题化合物(45mg)IR(CDCl3)νmax1600，3280，3500-3600cm-1；NMR(CDCl3)δ0.7(s，18-H′s)，5.4-5.7(m，-CH＝CH的 侧链)，6.3-7.3(m，1-，2-和4-H′s).c)3，24-二羟基-24，24-二炔丙基-19-去甲胆-1，3，5(10)，22-四烯[式(I)R1＝R2＝CH2C≡CH，R3＝α-CH3，R4＝R5＝H，X＝OH，Y＝CH＝CH]将在上述(b)中获得的甲硅烷基醚(45mg)通过在四氢呋喃(0.3ml)中用氟化四丁基铵(0.3ml)处理过夜来脱甲硅烷基化。通过PTLC纯化产物，获得了本标题化合物(25mg)IR(CDCl3)νmax1580，1600，3280，3520-3620cm-1；NMR(CDCl3)δ0.71(s，18-H′s)，5.4-5.7(bm，-CH＝CH的侧链)，6.3-7.3(m，1-，2-和4-H′s).d)2-甲氧基-3，24-二羟基-24，24-二炔丙基-19-去甲胆-1，3，5(10)，22-四烯[式(I)R1＝R2＝CH2C≡CH，R3＝α-CH3，R4＝R5＝H，X＝OH，Y＝CH＝CH]
该化合物是通过上述(a)-(c)的方法由制备6(e)产物制得的。e)3，24-二羟基-20-表-24，24-二炔丙基-19-去甲胆-1，3，5(10)，22-四烯[式(I)R1＝R2＝CH2C≡CH，R3＝β-CH3，R4＝R5＝H，X＝OH，Y＝CH＝CH]该化合物是通过上述(a)-(c)的方法由制备8(h)产物制得的。
该化合物是通过上述步骤(a)的方法由实施例5(b)产物制得的。c)3-羟基-20-表-25-乙酰基氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔[式(I)R1＝R2＝CH2CH3，R3＝α-CH3，R4＝R5＝H，X＝NH(COCH3)，Y＝CH2-C≡C]该化合物是通过上述步骤(a)的方法由实施例5(c)产物制得的。
该化合物是通过上述步骤(a)和(b)的方法由制备6(e)产物制得的。d)3，22-二羟基-20-表-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔[式(I)R1＝R2＝CH2CH3，R3＝β-CH3，R4＝R5＝H，X＝NH2，Y＝CH(OH)-C≡C]该化合物是通过上述步骤(a)和(b)的方法由制备8(h)产物制得的。
该化合物是通过依据上述步骤(c)的方法将在上述(d)中获得的产物氢化而制得的。g)3，25-二羟基-20-表-19-去甲胆甾-1，3，5(10)三烯[式(I)R1＝R2＝CH3，R3＝β-CH3，R4＝R5＝H，X＝OH，Y＝(CH2)3]该化合物是通过依据上述步骤(c)的方法将在上述(e)中获得的产物氢化而制得的。
IR(CDCl3)νmax1590，1610，1650，3440-3640cm-1；NMR(CDCl3)δ0.63(s，18-H′s)，1.3(s，26，27-H′s)，5.0-5.5(b，NH，16-H)，6.7-8.0(m，1，2-H′s).e)3-羟基-24-高-25-氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，6，16-五烯[式(I)R1＝R2＝CH3，R3＝α-CH3，R4＝H，R5＝H，X＝NH2，Y＝(CH2)4，Δ6和Δ16双键]本标题化合物是通过依据上述步骤(d)的方法将在上述步骤(b)获得的产物脱甲硅烷基化而获得的。
权利要求
1.式(I)化合物 其中R1和R2可相同或不同，并分别代表低级烷基、链烯基或链炔基；R3代表具有α-或β-构型的甲基；R4代表氢原子或醚化或酯化基团；R5代表氢原子、羟基或低级烷氧基；X代表基团OR4，其中R4如上所定义，或者代表基团NR6R7，其中R6代表氢原子、脂族或芳脂族有机基团，或通过羰基连接在氮原子上的包含脂族、芳脂族或芳基有机基团的酰基；且R7代表氢原子或低级烷基；Y代表低级亚烷基、亚烯基或亚炔基，所述基团可任选被羟基、醚化羟基或酯化羟基取代；且虚线代表可在16(17)-位和/或在6(7)-和8(9)-位或在7(8)-位存在的双键。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2独立地选自C1-6烷基和C2-7链烯基或链炔基。
3.权利要求2的式(I)化合物，其中R1和R2是直链基团。
4.权利要求2的式(I)化合物，其中R1和R2选自甲基、乙基和炔丙基。
5.前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R4是氢原子、甲硅烷基、任选被一个或多个氧原子间断或被低级环烷基取代的C1-6烷基、环状醚基、C1-6链烷酰基、芳酰基、C1-6烷磺酰基或卤代甲磺酰基、或芳烃磺酰基。
6.权利要求5的式(I)化合物，其中R4是氢原子。
7.权利要求5的式(I)化合物，其中R4是代谢不稳定的基团或低级烷基。
8.前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中R5代表氢原子或甲氧基。
9.前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中X代表羟基或式NR6R7基团，其中
R6是C1-6烷基、C6-12碳环芳基C1-4烷基、C1-6链烷酰基、C6-12碳环芳基C2-5链烷酰基、C7-13碳环芳酰基，或者被一个或多个下述基团取代的任意上述基团卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、氨基甲酰基或C1-4链烷酰基氨基；且R7代表氢原子或C1-6烷基。
10.权利要求9的式(I)化合物，其中X代表羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰氨基或苯基乙酰基氨基。
11.前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中Y含有最高达7个碳原子和最高达3重键。
12.权利要求11的式(I)化合物，其中Y是直链C2-6基团。
13.前述权利要求任一项的式(I)化合物，其中Y被羟基、醚化羟基或酯化羟基取代，所述取代基位于基团-C(R1)(R2)的α-位、β-位或γ-位，或者位于基团Y中存在的任意三键的α-位。
14.权利要求11的化合物，其中Y选自亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚丁-1，3-二烯基、亚丙-2-炔基、和1-羟基亚丙-2-炔基。
15.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2可相同或不同，并分别代表低级烷基；R5代表氢原子；且X代表基团NR6R7，其中R7是氢。
16.化合物25-乙酰基氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-乙基氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-甲基氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-二甲基氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-(N-乙基-N-甲基氨基)-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-乙酰基氨基-3-甲氧基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-乙酰基氨基-3-乙氧基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-乙酰基氨基-3-异丁氧基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-苯甲酰氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-苯基乙酰基氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-乙酰基氨基-3-羟基-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；3，24-二羟基-24-炔丙基-19-26，27-三去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3，24-二羟基-24-炔丙基-19，26，27三去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；3，24-二羟基-20-表-24-炔丙基-19，26，27三去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；3，24-二羟基-24，24-二炔丙基-19-去甲胆-1，3，5(10)，22-四烯；2-甲氧基-3，24-二羟基-24，24-二炔丙基-19-去甲胆-1，3，5(10)，22-四烯；3，24-二羟基-20-表-24，24-二炔丙基-19-去甲胆-1，3，5(10)，22-四烯；3-羟基-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾1，3，5(10)-三烯-23-炔；2-甲氧基-3-羟基-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；3-羟基-20-表-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；3-羟基-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3-羟基-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-20-表-25-氨基-26，26-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-25-乙酰基氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；2-甲氧基-3-羟基-25-乙酰基氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；3-羟基-20-表-25-乙酰基氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；3，22-二羟基-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；2-甲氧基-3，22-二羟基-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；3，22-二羟基-20-表-25-氨基-26，27-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；2-甲氧基-3-羟基-24-高-25-乙酰基氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；2-甲氧基-3-羟基-24-高-25-氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；2-甲氧基-3-羟基-25-乙酰基氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；2-甲氧基-3-羟基-25-氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；3-羟基-24-高-25-乙酰基氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，6，8，16-六烯；3-羟基-24-高-25-氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，6，8，16-六烯；3，25-二羟基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；3，25-二羟基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；2-甲氧基-3，25-二羟基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；3，25-二羟基-20-表-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯-23-炔；2-甲氧基-3，25-二羟基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；3，25-二羟基-20-表-19-去甲胆甾-1，3，5(10)-三烯；3，25-二羟基-24，24a-双高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，22，24(24a)-五烯；25-氨基-3-羟基-20-表-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-乙酰基氨基-3-羟基-20-表-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-氨基-3-羟基-20-表-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；25-乙酰基氨基-3-羟基-20-表-24-高-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，16-四烯；3-羟基-24-高-25-乙酰基氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，6，16-五烯；和3-羟基-24-高-25-氨基-19-去甲胆甾-1，3，5(10)，6，16-五烯。
17.具有下述用途的前述权利要求任一项的式(I)活性化合物用于控制瘤形成性疾病；用作促进伤口愈合的活性剂；用于烧伤控制；用于治疗骨疾病、自身免疫性疾病、宿主对移植物反应、移植排斥、炎性疾病、瘤形成或增生、肌病、肠病或脊椎炎心脏病；用于抑制甲状旁腺激素；用于治疗皮肤病、高血压、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、继发性甲状旁腺机能亢进、哮喘、认知削弱和老年痴呆；用于在人和动物个体中控制生育；用于控制涉及血液凝固的疾病；或用于降低血清胆固醇。
18.权利要求1-16任一项的式(I)活性化合物在制备具有下述用途的药物中的应用用于控制瘤形成性疾病；用作促进伤口愈合的活性剂；用于烧伤控制；用于治疗骨疾病、自身免疫性疾病、宿主对移植物反应、移植排斥、炎性疾病、瘤形成或增生、肌病、肠病或脊椎炎心脏病；用于抑制甲状旁腺激素；用于治疗皮肤病、高血压、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、继发性甲状旁腺机能亢进、哮喘、认知削弱和老年痴呆；用于在人和动物个体中控制生育；用于控制涉及血液凝固的疾病；或用于降低血清胆固醇。
19.药物组合物，其中包含权利要求1-16任一项的式(I)活性化合物和一种或多种生理可接受载体或赋形剂。
20.目的如下的治疗人或动物个体的方法控制瘤形成性疾病；促进伤口愈合的活性剂；烧伤控制；治疗骨疾病、自身免疫性疾病、宿主对移植物反应、移植排斥、炎性疾病、瘤形成或增生、肌病、肠病或脊椎炎心脏病；抑制甲状旁腺激素；治疗皮肤病、高血压、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、继发性甲状旁腺机能亢进、哮喘、认知削弱和老年痴呆；控制生育；控制涉及血液凝固的疾病；或降低血清胆固醇，包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-16任一项的式(I)活性化合物。
21.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，包括将在一个或多个阶段含有所需17-位侧链前体的化合物与用于形成所需17-位侧链的一种或多种反应物反应，然后如果必需和/或合适的话除去任何O-保护基。
全文摘要
式(I)化合物,其中:R
文档编号A61P19/08GK1358193SQ0080951
公开日2002年7月10日 申请日期2000年5月11日 优先权日1999年5月11日
发明者R·H·赫斯, S·K·S·赛缇, M·拉穆戈帕尔, S·库戈巴鲁索里拉 申请人:医学与化学研究所