噻唑和噁唑衍生物以及它们的药物应用的制作方法

专利名称：噻唑和噁唑衍生物以及它们的药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新型化合物。特别是本发明涉及活化δ亚型人类过氧物酶体活化增生物受体(“hPPARδ”)的化合物。本发明也涉及制备和应用这些新型化合物的方法以及应用hPPARδ的活化剂的方法。
某些单独的危险因素与心血管疾病有联系。它们包括高血压，增加的纤维蛋白原水平，高水平的甘油三酯，提高的LDL(低密度脂蛋白)胆甾醇，提高的总胆甾醇，和低水平的HDL(高密度脂蛋白)胆甾醇。HMG CoA(β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶抑制剂(“statins”)对治疗以高LDL-c水平为特征的状态是有用的。已经证明降低LDL-c不足以减少某些患者中心血管病的危险，特别是那些具有正常LDL-c水平的患者。以下所述总体郁血(population pool)是用低HDL-c这一独立危险因素鉴定出来的。这种与低HDL-c有关的心血管疾病增加的危险还没有成功地委托药物治疗(即当前市场上没有有效升高HDL-c的药物)。(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
综合征X(包括代谢综合征)被不精确地定义为包括高胰岛素血，多脂，升高的甘油三酯、尿酸、蛋白原、不密实的LDL微粒和血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂1(PAI-1)水平，和降低的HDL-c水平等在内的各种异常的集合。
NIDDM(非胰岛素依赖的或2型糖尿病)被说成胰岛素抗性，它本身又引起反常的葡萄糖输出和减少骨骼肌的葡萄糖摄入。这些因素最终导致削弱葡萄糖耐量(IGT)和高胰岛素血。
三种哺乳动物的过氧物酶体活化增生物受体已分离出来并称作PPAR-α，PPAR-γ，和PPAR-δ(也叫作NUC1或PPAR-β)。这些PPAR通过结合到DNA序列元素，称作PPAR响应元素(PPRE)控制目标基因的挤出。至今，一些PPRE已在许多基因编号蛋白的增强器中确定，它们控制脂类代谢，暗示PPAR在脂肪形成信号级联和脂类内环境稳定中起关键作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endoodn.Met 291-296，4(1993))。
现已报道，四氢噻唑二酮有效和选择性PPAR-γ活化剂并直接连接于PPAR-γ受体(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，如果证实PPAR-γ是四氢噻唑二酮的治疗作用的可能目标。
核受体PPARγ的活化剂，例如troglitazone，已在临床证实有增强胰岛素作用，减少血清葡萄糖，和具有不大但明显的减低2型糖尿病患者血清甘油三酯水平的作用。参见例如D.E.Kelley等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1988)；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger等，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
上述甘油三酯减低作用的机理看来主要是通过诱导脂蛋白脂酶(LPL)基因表达来增加极低密度脂蛋白(VLDL)的清除。参见例如B.Staels等，Arterioscler.Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，(1997)。
祛脂乙酯制剂是一类药物，它们可降低血清甘油三酯20％-50％，降低LDLc 10％-15％，把LDL颗粒尺寸从易致动脉粥样硬化的不密实转移为正常密实的LDL，和增加HDLc 10％-15％。实验证据表明，祛脂乙酯制剂对于血清脂类的作用是通过PPARα的活化而达到的。参见例如B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的活化导致增加脂肪酸分解代谢和减少肝中脂肪酸从头合成的酶的转录，结果使甘油三酯合成和VLDL生产/分泌减少。此外，PPARα的活化减少了脱辅基C-III蛋白的生产。脱辅基C-III蛋白，一种LPL活性的抑制剂，的减少增加了VLDL的清除率。参见例如J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl)，(1996)。
某些活化或另外与一种或多种PPARs反应的化合物已参加到动物模型中甘油三酯和胆甾醇水平的调整中来。参见例如U.S.Patents 5,847,008(Doebber等)和5,859,051(Adams等)和PCT PyblicationsWO 97/28149(Leibowitz等)和WO 99/04815(Shimokawa等)。在新近的报道中(Berger等，J.Biol.Chem.(1999)，vol.274，6718-6725页)指出PPARδ活化似乎并不调整葡萄糖或甘油三酯的水平。
简言之，一方面本发明提供式(I)的化合物，和其药用可接受的盐和溶剂合物 其中X代表COOH(或其可水解的酯)或四唑基；X1代表NH，NCH3，O，S，一个键(即不存在)，CH2，或CH(其中虚线表示当X1是CH时描绘的键是双键；X2代表O或S；R1和R2独立地代表H，CH3，OCH3，或卤素；n是1或2；Y和Z之一是N，和另一个是S或O；y是0，1，2，3，4或5；每个R3独立地代表CF3或卤素。
另一方面，本发明公开了一种预防或治疗人类PPARδ(“hPPARδ”)介导的疾病或病态的方法，其包括给予有效治疗量的本发明的化合物。hPPARδ介导的疾病或病态包括异常脂血，异常脂血包括连带的糖尿病异常脂血和混合异常脂血，综合征X(如本申请中所规定也包括代谢综合征)，心力衰竭，血胆甾醇过多，心血管疾病(包括动脉粥样硬化，动脉硬化和血甘油三酯过多)，2型糖尿病，1型糖尿病，胰岛素抗性，高脂血，和在患有如肥胖、厌食、食欲过盛和神经性食欲缺乏等机能紊乱的受治疗者中食欲和食物摄入调节。特别是本发明的化合物在治疗和预防包括动脉粥样硬化、动脉硬化和血甘油三酯过多以及混合异常脂血的心血管疾病和状态方面是有效的。
另一方面，本发明提供含有本发明的化合物的药用组合物，优选与药用可接受的稀释剂或载体结合。
另一方面，本发明提供一种用于治疗，特别是在人用药中的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供应用本发明的化合物制造用于治疗以hPPARδ介导的疾病或病态的药剂。
另一方面，本发明提供一种通过给予hPPARδ激动剂降低甘油三酯的方法。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供使用hPPARδ激动剂制造降低甘油三酯水平的药剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供一种治疗2型糖尿病，减小胰岛素抗性或降低血压的方法，此法包括给予hPPARδ激动剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供使用hPPARδ激动剂制造用于治疗2型糖尿病，减低胰岛素抗性或降低血压的药剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供一种减低纤维蛋白原水平的方法，它包括给予hPPARδ激动剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供使用hPPARδ激动剂制造用于减少纤维蛋白原水平的药剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供一种减低LDLc水平的方法，其包括给予hPPARδ激动剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供使用hPPARδ激动剂制造降低LDLc水平的药剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供一种将LDL颗粒尺寸从不密实转移至正常密实LDL的方法，其包括给予hPPARδ激动剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
另一方面，本发明提供使用hPPARδ激动剂制造用于将LDL颗粒尺寸从不密实转移至正常密实LDL的药剂。优选hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
如在本文所用的，“本发明的化合物”意指式(I)的化合物或其药用可接受的盐，或溶剂合物。
当可水解的酯和四唑衍生物被包括在本发明的范围内时，优选的是酸，因为有资料指出，当酯是有用的化合物时，它可能实际上是酸，由酯水解而成的酸是活性化合物。容易水解的酯在测定条件下或在活体中产生羧酸。通常羧酸在结合时和瞬时转变感染测定时都是活性的，而酯通常没有良好的结合，但在瞬时转变感染测定时可能由于水解是活性的。优选的可水解的酯是C1-6烷基酯，其中烷基可以是直链或支链。甲酯和乙酯是较优选的。
因此优选X是COOH；优选X1是O，S，或不存在。更优选X1代表O。
优选X2是S。
优选R1是H或CH3，更优选CH3。
优选R2是H。
优选Z是N。
优选Y是S。
优选n是1。
优选y是1或2。当y是2时，优选上述取代基之一是卤素；更优选一个是卤素和另一个是CF3。更优选y是1。当y是1时，优选该取代基在环上的对位和更优选其为CF3。
特定的一组化合物是式(II)的化合物，和其药用可接受的盐、溶剂合物和可水解的酯， 其中X1是NH，NCH3，O，S，键(即X1不存在)，CH2或CH(其中虚线表示当X1是CH时所描述的键是双键；X2是O或S；R1是H，CH3，OCH3，或卤素；
R2是H，OCH3，或卤素；n是1或2；Y和Z之一是N和另一个是S或O；R3是H，CF3或卤素。
上面对于每个可变更项的优选基团一般均已单独列出，而本发明的优选化合物则包括其中式(I)中某些或一个可变更项是选自每个可变项的优选、更优选或最优选基团的那些化合物。因此本发明是要包括优选、更优选和最优选基团的所有组合。
优选式(I)的化合物是hPPARδ激动剂。如在本文所用的“激动剂”，或“活化化合物”或“活化剂”等是指那些在下述结合测定中对于相应的PPAR，例如hPPARδ，具有至少6.0，优选至少7.0的pKi，和在下述转变感染测定中，在浓度10-5M或更小时相对于适当的指示正控制达到至少50％活化的相应PPAR的化合物。优选本发明的激动剂在瞬时转变感染测定中在浓度10-7M或更低，优选10-9M或更低的情况下达到50％活性的人hPPARδ。
最优选，式(I)的化合物是选择性的hPPARδ激动剂。如本文中所用的，“选择性hPPARδ激动剂”是其对PPARδ的EC50至少比其对PPARδ和PPARδ的EC50小10倍的hPPARδ激动剂。这种选择性化合物可称作“10倍选择性的”。EC50是在下述转变感染测定中定义的，和是化合物达到其最大活性50％时的浓度。最优选的化合物是大于100倍选择性的hPPARδ激动剂。
本发明的PPARδ选择性化合物升高db/db鼠和灵长类模型的HDL-c和降低灵长类模型的纤维蛋白原。这些PPARδ选择性激动剂意外地降低灵长类的甘油三酯和胰岛素水平。
鉴于有文献提出这种甘油三酯和纤维蛋白原减低作用是由于PPARδ激动剂的活性，所以把PPARδ激动剂的活性加到其它PPAR如α或γ或α/γ两用的活性中可提供任何附加的甘油三酯或纤维蛋白原降低的好处并不是明显的。我们出人意外发现，把PPARδ活性加到其它PPAR活性，包括PPARα活性可导致附加的甘油三酯、LDLc或纤维蛋白原降低的益处，以及减少胰岛素抗性。
优选的本发明的化合物包括2-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基丙酸甲基酯2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}硫基)乙酸2-[甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯胺基]乙酸2-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-[2-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸2-[3-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸
(E)-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸2-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸2-[3-氟-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸2-[3-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸甲基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-溴苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-溴苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯5-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基甲基]-2H-四唑5-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苄基]-2H-四唑5-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}硫基)苄基]-2H-四唑5-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}硫基)苄基]-2H-四唑5-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苄基]-2H-四唑5-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}硫基)苄基]-2H-四唑更优选的本发明的化合物是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸甲基酯2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸2-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸特别优选的本发明的化合物是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸。
上面列出的所有优选和最优选的化合物均为选择性hPPARδ激动剂。
熟悉本技术的人也可懂得，本发明的化合物还可以以其药用可接受的盐或溶剂合物的形式利用。式(I)化合物的生理学可接受的盐包括习用的，由药用可接受的无机或有机酸或碱生成的盐以及季铵的酸加成盐。更具体的适宜酸式盐的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、硬脂酸、单宁酸等的盐。其它酸如草酸，尽管其本身不是药用可接受的，但是在制备作为获得本发明化合物的中间体和其药用可接受的盐的盐可能是有用的。更优选的合适的碱式盐的实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。熟悉有机化学技术的人会懂得，许多有机化合物可以与在其中发生反应的溶剂形成络合物或从溶剂中沉淀或结晶。这些络合物称作“溶剂合物”。例如，与水的络合物称作“水合物”。式(I)化合物的溶剂合物包含在本发明的范围内。后面提及的本发明的化合物既包括式(I)的化合物，也包括其药用可接受的盐和溶剂合物。
熟悉本技术的人会明白，本文提及的治疗延及确定的疾病或症状的预防和治疗。此外，用于治疗所需的本发明化合物的量将随着被治疗的状态以及患者的年龄和状况而变化，而且最终要按护理医生或兽医的判断而定。不过通常对于用于成年人治疗的剂量典型地可为每日0.02-5000mg，优选1-1500mg/日。希望的剂量可方便地以每日单一剂量提供或以适当间隔分几次给药，例如作为两次、三次、四次或更多次亚剂量给药。
尽管本发明的化合物可以作为原化学物治疗给药，但优选使这种活性组分作为药物配方。因此本发明进一步提供一种药物配方，其含有式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂合物，还有一种或多种其药用可接受的载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
本发明的配方特别包括那些为口、颊、非肠的、经皮的、吸入、鼻、转化粘液质、植入或直肠给药配制的配方，不过口服是优选的。对于经颊给药，配方可采取用惯常的方法配制的片剂或锭剂的形式。用于口服的片剂和胶囊可含有习用的赋形剂如粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉的粘液或聚乙烯基吡咯烷酮)，填料(例如，乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石)，崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或湿润剂，如月桂基硫酸钠。片剂可按本技术中熟知的方法包衣。
此外，本发明的化合物还可掺合到口服液体制剂中，例如水或油悬浮液，溶液，乳液，糖浆或酏剂。加之，含有这些化合物的配方可作为干产品提供，使用前用水或其它媒介物配制。这种液体制剂可含有习用的添加剂如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、山梨醇糖酸单油酸酯或阿拉伯胶；非水媒介物(它可包括食用油)如杏仁油、分级椰子油、油性酯、丙二醇或乙二醇；和防腐剂如甲基或丙基对羟基苯甲酸或山梨酸。这些制剂还可配制成栓剂，例如含有常规栓剂基质，如可可油或其它甘油酯。
此外，本发明的配方也可配制成通过注射或连续输注的非肠道给药。注射用的配方可采取如悬浮液、溶液或乳液的形式，在油性或水性媒介物中，和可含有配方剂(formulatory agent)如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，该活性组分可以是粉末形式的，应用之前用合适的媒介物(例如，无菌、无热原的水)配制。
本发明的配方也可配制成储存制剂。这种长效配方可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，本发明的化合物可用合适的聚合或疏水材料(例如作为在允许的油中的乳状液)，离子交换树脂(或作为微溶的衍生物，例如微溶的盐)来配制。
本发明的配方可含0.1％-99％的活性成分，适宜地对于片剂和胶囊为30％-95％，对于液体制剂为3％-50％。
本发明所用的式(I)化合物可以与其它治疗剂例如HMG CoA还原酶抑制剂(statins)和/或脂质降低药物例如MTP抑制剂和LDLR升高调节剂一起结合使用。本发明的化合物也可与抗糖尿病剂，例如二甲双胍、磺胺尿素，或PPARγ，PPARα和PPARα/γ激动剂(例如四氢噻唑二酮，例如Pioglitazone和Rosiglitazone)结合使用。该化合物也可与抗高血压剂如血管紧张素拮抗剂，例如telmisartan，钙通道拮抗物，例如lacidipine和ACE抑制剂，例如enalapril。于是本发明另一方面还提供包含式(I)化合物与另外的hPPARδ介导的疾病的治疗剂的联合应用。
当式(I)的化合物与其它治疗剂联合应用时，该化合物可通过任何常规的路线相继或同时给药。
上面指出的联合可方便地以药物配方的形式应用，因此含有上面定义的联合的药用配方最适宜地与药用允许的载体或赋形剂一起构成本发明的另一个方面。这种联合的各单独组分可以以独立的或结合的药用配方相继或同时给药。
当结合成同一配方时，要懂得两种化合物必须是稳定的和互相之间以及与配方的其它组分是相容的，和可以配制供给予。当单独配制时，它们可以以任何合适的配方提供，方便地以本技术中对这些化合物已知的一种方法。
当式(I)的化合物与第二种抵抗相同疾病的活性治疗剂结合应用时，每种化合物的剂量与该化合物单独使用时是不同的。合适的剂量是那些熟悉本技术的人容易明白的。
本发明的化合物可方便地用一种普通方法制备，其中像A部分是用Mitsunobu protocol(O.Mitsunobu，1981 Synthesis，1页)与醇(B)偶合，或通过应用合适的非亲核碱如K2CO3，Cs2CO3或NaH与烷基卤(C)烷基化A。注意，这一合成优选用以R保护的酸基进行。优选R是C1-6烷基，它可以被水解而产生式(I)的酸，或如果容易水解，则得到的酯可以直接给药。 例如当n是1，Y是S，Z是N，和R3是CF3 某些A型中间体是可商购的，而另一些中间体可按下面的概述合成。B型中间体的合成也在下面说明。
此外，四唑衍生物可方便地用一种普通的方法制备，其中像D部分是应用Mitsunobu protocol(O.Mitsunobu，1981 Synthesis，1页)与醇(B)偶合，或应用合适的非亲核碱如K2CO3，Cs2CO3或NaH，与烷基卤(C)烷基化D，或应用合适的非亲核碱如NaOH通过像E部分与烷基卤(C)偶合。 例如，当n是1，Y是S，Z是N，和R3是CF3 本发明用下述中间体和实施例进一步说明，这些中间体和实施例不构成对本发明的限制。中间体 中间体1在0℃向充分搅拌的LiAlH4(1.52g，40mmol)在干THF(50ml)的溶液缓慢加入4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-噻唑-5-羧酸乙基酯(12.6g，40mmol)在干THF(50ml)中的溶液。在室温下搅拌该混合物2小时。缓慢加入0℃的水(2ml)，5N NaOH(2ml)和水(6ml)使反应骤冷。过滤沉淀，用EtOAc，MeOH，CH2Cl2和THF洗涤。蒸发后得到黄色固体，将其自MeOH-水中结晶得到上述中间体1(9.90g，36mmol，90％)黄色固体，熔点120-122℃。 中间体2向冷的(0℃)搅拌的中间体1(8.2g，30mmol)和Et3N(6.07g，8.36ml，60mmol)在干CH2Cl2(120ml)中的溶液缓慢加入MeSO2Cl(5.49g，3.71ml，48mmol)。在0℃两小时后再加入Et3N(6mmol)和MeSO2Cl(4.8mmol)。再2小时后tlc(薄层色谱法)(己烷∶EtOAc，1∶1)表示完成反应。用CH2Cl2(120ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(2×240ml)和水(2×240ml)洗涤，干燥、过滤并蒸发得到中间体2(8.0g，27mmol，90％)黄色固体。 中间体3将2-氯乙酰乙酸甲基酯(9.88g，8.0ml，65.6mmol)和4-(三氟甲基)苯甲酰胺酸(5.67g，30mmol)的净混合物在油浴中在120℃加热48小时。将暗色混合物冷却至室温并用EtOAc(100ml)稀释和相继用NaHCO3(饱和)(3×100ml)和水(3×100ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发成一种浆液。将该浆液在丙酮中溶解和用己烷沉淀。过滤固体(未反应的4-(三氟甲基)苯甲酰胺酸)，再用己烷洗涤。溶液在真空下于60℃蒸发，以除去痕量的甲基2-氯乙酰乙酸盐。所得混合物用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，95∶5)纯化，得到中间体3(2.2g，7.7mmol，25％)白色固体。 中间体4向充分搅拌的LiAlH4(213mg，5.6mmol)在干THF(7.0ml)的溶液于0℃缓慢加入中间体3(1.6g，5.6mmol)在干THF(7.0ml)中的溶液。于室温搅拌该混合物2小时。通过缓慢加入0℃的水(0.3ml)，5N NaOH(0.3ml)和水(0.9ml)使反应骤冷。过滤出沉淀，用EtOAc，MeOH，CH2Cl2和THF洗涤。蒸发后，得到中间体4(1.1g，4.3mmol，77％)黄色固体。
中间体5向冷的(0℃)搅拌的中间体4(2.57g，10mmol)和Et3N(2.02g，2.78ml，20mmol)在干CH2Cl2(40ml)中的溶液缓慢加入MeSO2Cl(1.83g，1.24ml，16mmol)。在0℃两小时后再加Et3N(4mmol)和MeSO2Cl(3.2mmol)。再过2小时后tlc(己烷∶EtOAc，1∶1)证实完成反应。用CH2Cl2(40ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(2×80ml)和水(2×80ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到中间体5(2.8g，10mmol，100％)黄色固体。 中间体6在55℃下加热3-(三氟甲基)苯甲酸(570mg，3.0mmol)在干DMF(10ml)中的溶液。加入固体K2CO3(220mg，1.53mmol)，随后加2-氯乙酰乙酸甲基酯(450mg，3.0mmol)。在55℃搅拌该悬浮液1.5小时。然后反应在水(40ml)和乙醚(50ml)之间分配。有机层进一步用盐水(2×40ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发而成黄色油状物。将此油在AcOH(10ml)中的溶液加到NH4OAc(0.64g，8.3mmol)在干甲苯(10ml)的悬浮液中。然后使反应回流过夜。将其置入冰/水中(60ml)并用乙醚(4×30ml)萃取。有机相用盐水(2×60ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到粗材料，用闪蒸柱色谱法(CH2Cl2)纯化，得到中间体6(320mg，1.12mmol，37％)白色固体。
中间体7向充分搅拌的LiAlH4(38mg，1.0mmol)在干THF(1.5ml)的溶液在0℃缓慢加入中间体6(285mg，1.0mmol)在干THF(1.5ml)中的溶液。于室温搅拌该混合物2小时。通过缓慢加入0℃的水，5NNaOH(100μl)和水(300μl)使反应骤冷。过滤出所得沉淀，用EtOAc，MeOH，CH2Cl2和THF洗涤，得到中间体7(210mg，0.82mmol，82％)白色固体。 中间体8在55℃加热苯甲酸(1.22g，10.0mmol)在干DMF(20ml)中的溶液。加入固体K2CO3(691mg，5.0mmol)，随后加2-氯乙酰乙酸甲基酯(1.50g，10.0mmol)。在55℃搅拌该悬浮液1.5小时。然后使反应在水(150ml)和乙醚(150ml)之间分配。进而用盐水(2×150ml)洗涤有机层，干燥，过滤和蒸发成黄色的油。将该油在AcOH(20ml)中的溶液加到NH4OAc(2.13g，28mmol)在干甲苯(20ml)中的悬浮液。然后使反应在回流下过夜。将其注入冰/水(200ml)中，并用乙醚(4×100ml)萃取。有机相用盐水(2×200ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到粗材料，通过闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化，得到中间体8(720mg，3.13mmol，32％)白色固体。 中间体9向充分搅拌的LiAlH4(76mg，2.0mmol)在干THF(2.5ml)中的溶液在0℃缓慢加入中间体8(434mg，2.0mmol)在干THF(2.5ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物2小时。通过缓慢加入0℃的水(100μl)，5N NaOH(100μl)和水(300μl)使反应骤冷。过滤出沉淀，用EtOAc，MeOH，CH2Cl2和THF洗涤，得到中间体9(349mg，0.92mmol，46％)。它无须进一步纯化。 中间体10将3-溴-4-氧代戊酸乙基酯(670mg，3.0mmol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(677mg，3.3mmol)在EtOH(5ml)中的溶液回流过夜。冷至室温后用AcOEt稀释该溶液。在加入己烷后出现沉淀。将其过滤出来并用己烷洗涤，得到中间体10(300mg，0.91mmol)白色固体。将母液蒸发成浆状，用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，9∶1)纯化，得到附加的中间体10(300mg，0.91mmol)。总收率为60％。 中间体11向充分搅拌的LiAlH4(31mg，0.8mmol)在干THF(1.0ml)中的溶液于0℃缓慢加入中间体10(264mg，0.8mmol)在干THF(1.5ml)和干CH2Cl2(1.5ml)中的溶液。在室温下搅拌该混合物2小时。通过缓慢加入在0℃的水(50.0μl)，5N NaOH(50.0μl)和水(150μl)使反应骤冷。过滤出沉淀，用EtOAc，MeOH，CH2Cl2和THF洗涤。蒸发后得到中间体11(133mg，0.46mmol，57％)黄色固体。 中间体12将4-溴-3-氧代戊酸甲基酯(890mg，4.0mmol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(820mg，4.0mmol)在EtOH(10ml)中的溶液回流过夜。冷却至室温后用AcOEt稀释该溶液并相继用饱和NaHCO3(3×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，干燥，过滤，并蒸发至干。得到黄色固体，用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，1∶1)纯化，得到标题化合物(1.32g，4.0mmol，100％)白色固体。 中间体13向充分搅拌的LiAlH4(76mg，2.0mmol)在干THF(2.5ml)中的溶液于0℃缓慢加入中间体12(659mg，2.0mmol)在干THF(2.5ml)中的溶液。在室温下搅拌该混合物2小时。通过缓慢加入在0℃的水(100)，5N NaOH(100μl)和水(300μl)使反应骤冷。过滤出沉淀，用EtOAc，MeOH，CH2Cl2和THF洗涤。蒸发后得到标题化合物黄色固体(472mg，1.64mmol，82％)。
中间体14用如一般操作4中所述的Heck条件使丙烯酸甲酯和4-溴-3-甲基酚偶合。粗材料自丙酮∶己烷中结晶，得到标题化合物(40％)为无定形固体。 中间体15将中间体14(1.92g，10mmol)在EtOAc(50ml)中的溶液在50-60psi(磅/英寸2)于室温，在Pd/C 10％(500mg)存在下氢化。15分钟后，通过C盐过滤该混合物，用另外的EtOAc洗涤并蒸发，得到标题化合物(1.94g，10mmol，100％)无色浆状物。 中间体16将N-甲基茴香胺(2.0g，15mmol)，溴乙酸甲基酯(2.25g，15mmol)，DMAP(0.04g，2％重量)，和Net3(2.25g，15mmol)在EtOH(50ml)的混合物回流1小时。蒸发溶剂。留下的残渣在硅胶柱上用10％在己烷中的EtOAc进行色谱分离，得到标题化合物(70％)为黄色油状物NMR(DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，3.66(s，3H)，3.72(s，3H)，4.18(s，2H)，6.68(d，2H)，6.85(d，2H)，MS m/z 210(M+1)- 中间体17将在CH2Cl2(10ml)中的中间体16(1.9g，9.0mmol)在0℃缓慢加到在CH2Cl2(28ml)中的1M BBr3中。在低温搅拌所得溶液2小时，将其倾入冰水中。用CH2Cl2(2×50ml)萃取该混合物，干燥和蒸发。将此残渣和乙酰氯(1.4g，18mmol)在MeOH中的溶液回流18小时。蒸发溶剂。在硅胶上对残渣进行色谱分离，得到标题化合物(45％)为黄色油状液体NMR(MeOH-d4)δ3.39(s，3H)，3.72(s，3H)，4.51(s，2H)，6.87(d，2H)，7.48(d，2H)，MS m/z 196(M+1)- 中间体18如一般操作5中所述，用二甲基硫代氨基甲酰氯处理3-氯-4-羟基苯基乙酸甲基酯，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到棕色油状物(95％)。残渣在十四烷中回流，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到标题化合物(77％)为黄色油状物。 中间体19如在一般操作5中所述，用二甲基硫代氨基甲酰氯处理2-(4-羟基苯氧基)乙酸甲基酯，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到黄色油。将该油在十四烷中回流，在柱色谱(己烷∶EtOAc，1∶4)纯化后得到标题化合物(53％)为黄色油。 中间体20将溴乙酸甲基酯(3.80g，2.35ml，25.0mmol)，4-羟基-3-甲基苯乙酮(4.13g，27.5mmol)，和Cs2CO3(17.9g，55mmol)在干乙腈中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤该混合物，用乙腈洗涤，和蒸发溶剂。余下的浆状物重新溶解在EtOAc(400ml)中，用1N NaOH(3×400ml)和水(2×400ml)洗涤，干燥，过滤，并蒸发，得到纯的标题化合物(5.50g，24.7mmol，99％)为白色固体。 中间体21将中间体20(5.33g，24mmol)，mCPBA(7.25g，42mmol)和对-TsOH(480mg)在干二氯甲烷(120ml)的溶液回流48小时。用二氯甲烷(120ml)稀释反应混合物，和相继用KI水溶液(2×200ml)，NaHSO3(2×300ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到浆状标题化合物(5.0g，21mmol，87％)。
中间体22用0.5N NaOCH3在MeOH(40ml，20mmol)中的溶液处理中间体21(4.76g，20mmol)在干甲醇(180ml)中的溶液。于室温下1小时后，用1N HCl(20ml)中和该溶液。蒸发溶剂，残渣在二氯甲烷(300ml)和水(300ml)之间分配。分离出有机溶液，用水(300ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物(3.3g，16.8mmol，84％)为棕色固体。 中间体23如一般操作5中所述，用二甲基硫代氨基甲酰氯处理4-羟苯基乙酸甲基酯，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到(90％)黄色固体。将该固体在十四烷中回流，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到标题化合物(74％)为棕色油。 中间体24如一般操作5中所述，用二甲基硫代氨基甲酰氯处理3-甲氧基-4-羟基苯基乙酸甲基酯，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到棕色油(95％)。在十四烷中回流该油，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到标题化合物(17％)为黄色油。 中间体25如一般操作5中所述，用二甲基硫代氨基甲酰氯处理中间体22，得到暗色油(100％)。在十四烷中回流该暗色油，在柱色谱(己烷∶EtOAC，2∶1)纯化后得到棕色固体化合物(47％)。用NaOMe/HOMe处理该棕色固体，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得标题化合物(34％)为无色浆状物。
制备取代的硫代苯甲酰胺的一般操作A向P4S10(0.2mmol)在甲苯(100ml)中的溶液加入NaHCO3(2mmol)，和加热该混合物至回流，约30分钟。加入取代的苯甲酰胺(1mmol)，在90℃下搅拌反应1小时。然后将反应蒸发至干，用盐水(100ml)处理，和用CH2Cl2(2×50ml)萃取。有机相干燥，过滤和蒸发，得到最终产物。 中间体26标题化合物如一般操作A中所述制备，得到橙色固体(88％)。MS m/z 217(M+1)
中间体27标题化合物如在一般操作A中所述制备，得到橙色固体(99％)。
MS m/z 171 中间体28标题化合物如一般操作A中所述制备，得到橙色固体(58％)。
MS m/z 155 中间体29标题化合物如一般操作A中所述制备，得到黄色固体(87％)。
MS m/z 207(M+1) 中间体30标题化合物如一般操作A中所述制备，得到棕橙色固体(78％)。
MS m/z 173 中间体31标题化合物如一般操作A中所述制备，得到黄色半固体(55％)。
MS m/z 273 中间体32标题化合物如一般操作A中所述制备，得到黄色固体(50％)。
MS m/z 223制备2-取代苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的一般操作B向取代的硫代苯甲酰胺(1mmol)在EtOH(100ml)中的溶液加入2-氯乙酰乙酸乙基酯(1.1mmol)，将混合物加热至回流过夜。将反应冷却至室温并蒸发溶剂。所得固体自Et2O或己烷中结晶，得到最终产物。 中间体33如一般作为B中所述，中间体26发生反应，得到标题化合物为灰白色固体(41％)。
MS m/z 327(M+1) 中间体34如一般操作B中所述，中间体27发生反应，得到标题化合物为灰白色固体(29％)。
MS m/z 281 中间体35如在一般操作B中所述，中间体28发生反应得到标题化合物为灰白色固体(25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，2.75(s，3H)，4.35(q，2H)，7.15(t，2H)，7.95(dd，2H)。 中间体36如在一般操作B中所述，使中间体29发生反应得到标题化合物为灰白色固体(46％)。
MS m/z 315 中间体37如一般操作B中所述，使中间体30发生反应得到标题化合物为灰白色固体(41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，2.75(s，3H)，4.35(q，2H)，7.25(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.75(ddd，1H)。 中间体38如一般操作B中所述，使中间体31发生反应得到标题化合物为灰白色固体(58％)。
MS m/z 383 中间体39如一般操作B中所述，使中间体32发生反应得到标题化合物为灰白色固体(56％)。
MS m/z 333
制备2-取代苯基-5-羟甲基-4-甲基-1，3-噻唑的一般操作C于0℃向LiAlH4(2mmol)在THF(100ml)中的溶液加入2-取代苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。搅拌反应同时使其温热至室温。在所有原材料消失后，用水(5ml)继而1N NaOH(10ml)小心处理反应。通过C盐过滤混合物。滤液用CH2Cl2(3×50ml)萃取。有机相经干燥，过滤和蒸发，得到最终产物。 中间体40如一般操作C中所述，使中间体33反应，得到标题化合物为灰白色固体(75％)。
MS m/z 285(M+1) 中间体41如一般操作C中所述，使中间体34发生反应，得到标题化合物为灰白色固体(87％)。
MS m/z 239 中间体42如一般操作C中所述，使中间体35发生反应得到标题化合物为灰白色固体(89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.7(bs，1H)，2.35(s，3H)，4.75(s，2H)，7.05(t，2H)，7.80(dd，2H)。 中间体43如一般操作C中所述，使中间体36发生反应得到标题化合物为灰白色固体(56％)。
MS m/z 275(M+1) 中间体44如一般操作C中所述，使中间体37发生反应得到标题化合物为灰白色固体(52％)。
MS m/z 241 中间体45如一般操作C中所述，使中间体38发生反应得到标题化合物为灰白色固体(27％)。
MS m/z 341 中间体46如一般操作C中所述，使中间体39发生反应得到标题化合物为灰白色固体(63％)。
MS m/z 291制备2-取代苯基-5-氯甲基-4-甲基-1，3-噻唑的一般操作D于0℃向2-取代苯基-5-羟甲基-4-甲基-1，3-噻唑(1mmol)和Et3N(2mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液逐滴加入甲磺酰氯(1.6mmol)。2-4小时后反应完成。加入CH2Cl2(50ml)，有机相用饱和NaHCO3溶液(2×50ml)，水(2×50ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到最终产物。 中间体47如一般操作D中所述，使中间体40发生反应得到标题化合物为白色固体(40％)。
MS m/z 303
中间体48如一般操作D中所述，使中间体41发生反应得到标题化合物为白色固体(80％)。
MS m/z 259(M+1) 中间体49如一般操作D中所述，使中间体42发生反应得到标题产物为浅黄色固体(100％)。
MS m/z 241 中间体50如一般操作D中所述，使中间体43发生反应得到标题化合物为浅黄色固体(74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.70(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.90(d，1H)。 中间体51如一般操作D中所述，使中间体44发生反应得到标题化合物为浅黄色固体(83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，4.60(s，2H)，7.00(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，1H)。 中间体52如一般操作D中所述，使中间体45发生反应得到标题化合物为浅黄色固体(100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.70(s，2H)，7.80(s，1H)，8.30(s，2H)。 中间体53如一般操作D中所述，使中间体46发生反应得到标题化合物为浅黄色固体(100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.70(s，2H)，7.55-7.75(m，3H)。 中间体54将氯磺酸(15ml)冷至0℃，然后在10分钟内加入10.0g(0.05M)2-甲基苯氧基乙酸乙基酯。在0-5℃搅拌反应混合物30分钟，撤除浴器并继续搅拌2小时。将反应混合物倒入冰中，形成一种白色固体，用冰洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(12.846g，86％)。 中间体552-氟-4-(三氟甲基)苯硫代甲酰胺向2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(5.2g，27.5mmol)在50ml甲醇中的溶液加入10ml水和NaSH×H2O(7.71g，137.5mmol)。于50℃加热12小时后，在真空中除去溶剂，残渣用水(200ml)处理并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。
有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到粗残渣，将其用40M硅石柱通过Biotage闪蒸洗脱和用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱纯化，得到3.279g(53％)2-氟-4-(三氟甲基)苯硫代甲酰胺，即中间体55为黄色固体。
MS m/z 223(M+1) 中间体56如一般操作B中所述，使中间体55发生反应得到标题化合物为浅黄色固体(71％)。
MS m/z 333(M+1) 中间体57如一般操作C中所述，使中间体56发生反应得到标题化合物为浅黄色固体(83％)。
MS m/z 291(M+1) 中间体58和一般操作D中所述，使中间体57发生反应得到标题化合物为浅黄色固体(100％)。
起始醇在3∶1己烷/乙酸乙酯中的Rf为0.25氯化物在3∶1己烷/乙酸乙酯中的Rf为0.75 中间体59如一般操作5中所述，用二甲基硫代氨甲酰氯处理4-羟苄基氰，在柱色谱(DCM)纯化后得到黄色固体(78％)。在十四烷中回流该固体，在柱色谱(DCM∶MeOH)纯化后得到标题化合物(40％)为灰白色固体。 中间体60如一般操作5中所述，用二甲基硫代氨甲酰氯处理4-羟基-2-甲基苄基氰，在柱色谱(DCM)纯化后得到一种黄色固体(48％)。在十四烷中回流该固体，在柱色谱(DCM)纯化后得到标题化合物(60％)为灰白色固体。 中间体61将中间体59(1g，4.5mmol)和NaOH(0.2g，5mmol)在干MeOH(20ml)中的溶液于70℃加热5小时。然后，加入中间体5(1.25g，4.5mmol)，并在70℃再搅拌1小时和在室温搅拌18小时。蒸发溶剂后，残渣经闪蒸柱色谱(DCM)纯化，得到标题化合物(71％)为黄色油。 中间体62如一般操作1中所述，使中间体4和4-羟苯基乙腈偶合得到标题化合物(56％)为黄色油。 中间体63如一般操作1中所述，使中间体4和4-羟苄基氰偶合得到标题化合物(39％)为浅黄色固体。 中间体64将中间体59(1g，4.5mmol)和NaOH(0.2g，5mmol)在干MeOH(20ml)中的溶液在70℃加热5小时。然后，加入中间体2(1.65g，4.5mmol)，并在70℃再搅拌反应1小时，和在室温搅拌18小时。蒸发溶剂后，通过闪蒸柱色谱(DCM)纯化残余物，得到标题化合物(75％)为黄色油。 中间体65如一般操作1中所述，使中间体2和4-羟基-2-甲基苄基氰偶合得到标题化合物(26％)为白黄色固体。 中间体66将中间体60(1.67g，7.1mmol)和NaOH(0.32g，7.8mmol)在干MeOH(20ml)中的溶液在85℃加热5小时。然后，加入中间体2(1.65g，4.5mmol)，在85℃再搅拌反应1小时，和在室温搅拌18小时。蒸发溶剂后，用闪蒸柱色谱法(DCM)纯化所得残渣，得到标题化合物(20％)为黄色油。
实施例结构A化合物与B的Mitsunobu偶合的一般操作1于0℃向充分搅拌的A(其中X＝O)(1.0mmol)，B(0.8mmol)和PPh3(262mg，1.0mmol)在干THF(8.0ml)中的溶液缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(174mg，157μl，1.0mmol)。在室温下搅拌反应48小时。蒸发后用闪蒸柱色谱法纯化粗混合物，得到所要的产物。
A与如C的烷基卤偶合的一般操作2在室温下将A(1.1mmol)，C(1.0mmol)和Cs2CO3(2.2mmol)在干乙腈(5.0ml)中的溶液搅拌过夜。用CH2Cl2(50ml)和水(50ml)稀释反应混合物。分离出有机相并进一步用1N NaOH(2×50ml)和水(3×50ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到最终产物。
酯水解的一般操作3在室温用1N在水(2ml，2mmol)中的LiOH处理相应的酯(1mmol)在THF(10ml)(在某些情况下加几滴MeOH帮助溶解)中的溶液，并搅拌16小时。用1N HCl(2ml，2mmol)中和该溶液并蒸发有机溶剂，得到带有不溶产物的水溶液。如果该不溶物是固体，则将其滤出并干燥，得到最终产物。如果不溶物是油状物，则用EtOAc(30ml)萃取。分出有机溶液，用水(2×30ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到最终产物。
Heck偶合反应的一般操作4将相应α，β-不饱和酯(44.0mmol，1.75当量)，相应的卤酚(25.0mmol，1.0当量)，P(邻-Toc)3(0.76g，2.5mmol，0.1当量)，Pd2(dba)3(0.57g，0.63mmol，0.025当量)和Et3N(2.78g，3.83ml，27.5mmol，1.1当量)在干DMF(10ml)中的悬浮液在110℃(油浴)下搅拌过夜。冷却至室温后，将其在EtOAc(100ml)和2N HCl(100ml)之间分配，通过C盐过滤，再用EtOAc洗涤。分离出有机相并进一步用水(2×100ml)洗涤，干燥，过滤和蒸发。残渣用闪蒸柱色谱法和/或结晶方法纯化。 苯氧基酯转变为硫代苯氧基酯的一般操作5将相应的苯氧基酸酯(15mmol)，Et3N(3.04g，4.18ml，30mmol)，4-二甲氨基吡啶(184mg，1.5mmol)和二甲基硫代氨基甲酰氯(2.22g，18mmol)在干燥过的二噁烷(22.5ml)中的溶液回流16小时。冷至室温后，将该混合物在EtOAc(300ml)和水(300ml)之间分配。分离出有机相，用水(2×300ml)洗涤，干燥，并蒸发，得到粗4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基酯，它可用于接下的步骤而不用进一步纯化。
将相应的粗4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基酯(15mmol)在十四烷(45ml)中的悬浮液回流16小时。冷却至室温后，滗析出溶剂，余下的油状物用己烷洗涤几次。用闪蒸柱色谱法将其纯化，得到粗4-二甲基氨基甲酰基硫基-苯基酯。
将相应的粗4-二甲基氨基甲酰基硫基-苯基酯(5.0mmol)在干燥过的MeOH(10ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(11ml，5.5mmol)中的溶液回流16小时。冷却至室温后，该溶液或不用任何进一步纯化用于接下的步骤中，或按下述进行纯化用1N HCl(5.5ml)将其中和，并将其在EtOAc(200ml)和水(200ml)之间分配。用水(2×200ml)洗涤有机层，干燥，过滤并蒸发，得到粗材料。用闪蒸柱色谱法纯化该混合物，得到硫代苯氧基酯。
4-二甲基氨基甲酰基硫基-苯乙腈与烷基卤(C)偶合的一般操作6向相应的粗4-二甲基氨基甲酰基硫基-苯乙腈(4.5mmol)在干MeOH(10ml)中的溶液加入NaOH(0.2g，5mmol)。回流该混合物5小时。然后加入烷基卤，将得到的混合物回流1小时并在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，得到该腈衍生物。
腈转变为四唑的一般操作7将相应的腈(1.14g，3.6mmol，1当量)，氧化二丁基锡(0.36g，1.44mmol，0.4当量)和三甲代甲硅烷基叠氮化物(0.53ml，3.96mmol，1.1当量)在甲苯(30ml)中的混合物在150℃(油浴)搅拌过夜4小时。在减压下除去溶剂并用甲醇驱逐。所得残渣用乙醚洗涤，得到一种固体，用闪蒸柱色谱法和/或结晶法将其纯化，得到最终产物。 实施例12-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸甲酯如一般操作2中所述使4-羟苯基乙酸甲酯和中间体2偶合，得到标题化合物(52％)为白色固体。 实施例22-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸如一般操作3中所述，水解实施例1，得到标题化合物(74％)为一种固体熔点149-150℃。
对C20H16NO3F3S的分析计算值C，58.96；H，3.96；N，3.44；S，7.87。
实测值C，58.88；H，4.04；N，3.37；S，7.94。 实施例33-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯如一般操作1中所述，使中间体1和3-(4′-羟苯基)-丙酸甲基酯偶合，得到标题化合物(23％)。
实施例43-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述使实施例3水解，得到标题化合物(72％)为一种固体熔点172-174℃。
分析计算值(对于C21H18NO3F3S)C，59.85；H，4.31；N，3.32。
实测值C，59.79；H，4.38；N，3.36。 实施例53-[3-甲氧基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸甲基酯如一般操作1中所述，使中间体1和3-(3′-甲氧基-4′-羟苯基)-丙酸甲基酯偶合，得到标题化合物(22％)。 实施例63-[3-甲氧基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述使实施例5水解，得到标题化合物(73％)为一种固体熔点150-152℃。
分析计算值(对于C22H20NO4F3S)C，58.53；H，4.47；N，3.10；S，7.10。
实测值C，58.31；H，4.45；N，3.07；S，6.98。 实施例73-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸甲酯如一般操作1中所述，使中间体4和3-(4-羟苯基)-丙酸甲酯偶合，得到标题化合物(60％)为一黄色固体。 实施例83-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述使实施例7水解。粗材料自丙酮∶己烷中结晶，得到标题化合物(85％)为一白色固体熔点98-100℃。
分析计算值(对于C21H18NO4F3)C，62.22；H，4.48；N，3.46。
实测值C，62.03；H，4.51；N，3.46。 实施例93-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸甲基酯如一般操作1中所述使中间体13和3-(4′-羟苯基)-丙酸甲基酯偶合，在柱色谱(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到标题化合物(20％)为一白色固体。 实施例103-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述，使实施例9水解，得到标题化合物(45％)为一白色固体熔点142-147℃。HPLC显示在3.942min有一个峰。
计算质量(对于C22H20NO3F3S)(M+1)+436.1194。
实测值(H.R.M.S)436.1173。 实施例112-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸甲基酯如一般操作1中所述，使中间体4和4-羟苯氧基乙酸甲基酯偶合，得到标题化合物(33％)。 实施例122-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸如一般操作3中所述，将实施例11水解，得到标题化合物(43％)为白色固体熔点136-138℃。
分析计算值(对于C20H16NO5F3)C，58.87；H，3.96；N，3.44。
实测值C，58.88；H，4.00；N，3.37。
实施例133-[4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙氧基)苯基]丙酸甲酯如一般操作1中所述，使中间体11和3-(4′-羟苯基)-丙酸甲酯偶合，在闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到标题化合物(40％)为白色固体。 实施例143-[4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述，使实施例13水解，得到标题化合物(85％)为白色固体熔点128-130℃。
分析计算值(对于C22H20NO3F3S)C，60.68；H，4.63；N，3.32；S，7.36。
实测值C，60.56；H，4.65；N，3.22；S，7.28。 实施例153-[4-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸甲基酯如一般操作3中所述，使中间体7和3-(4′-羟苯基)-丙酸酯偶合，在柱色谱法(己烷∶AcOEt，2∶1)纯化后得到标题化合物(45％)为无色油。 实施例163-[4-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述，使实施例15水解得到标题化合物(82％)为白色固体熔点134-135℃。
分析计算值(对于C21H18NO4F3)C，62.22；H，4.48；N，3.46。
实测值C，62.31；H，4.55；N，3.41。 实施例17(E)-3-[4-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体2和4-羟基肉桂酸甲基酯偶合，得到标题化合物(92％)为黄色固体。 实施例18(E)-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸如一般操作3中所述，使实施例17产物水解，得到的粗料自丙酮∶水中结晶得到标题化合物(85％)为白色固体熔点226-228℃。
分析计算值(对于C21H16NO3F3S)C，60.14；H，3.85；N，3.34；S，7.65。
实测值C，60.07；H，3.75；N，3.39；S，7.65。 实施例19(E)-3-[3-甲基-4-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体2和4-羟基-3-甲氧基肉桂酸甲基酯偶合，得到标题化合物(100％)为黄色固体。
实施例20(E)-3-[3-甲氧基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸如一般操作3中所述，使实施例19水解。所得粗料自丙酮∶水中结晶得到标题化合物(62％)为白色固体熔点235-237℃。
分析计算值(对于C22H18NO4F3S)C，58.79；H，4.04；N，3.12；S，7.13。
实测值C，59.03；H，4.09；N，3.13；S，7.03。 实施例21(E)-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体5和4-羟基肉桂酸甲基酯偶合，得到标题化合物(60％)为一固体。 实施例22(E)-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸如一般操作3中所述，使实施例21水解得到标题化合物(92％)为白色固体熔点193℃。HPLC(高效液相色谱)显示在3.689min有一个峰。计算质量(对C21H16NO4F3)(M+1)+404.1110。实测值(H.R.M.S)404.1098。 实施例233-[3-甲氧基-4-({4-甲基-2-[3-三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸乙基酯如一般操作2中所述，使中间体5和3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙酸乙基酯偶合，得到标题化合物(89％)为一油状物。 实施例243-[3-甲氧基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述，使实施例23水解得到标题化合物(67％)为一固体熔点162-163℃。
分析计算值(对于C22H20NO5F3)C，60.69；H，4.63；N，3.22。
实测值C，60.52；H，4.71；N，3.21。 实施例253-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体2和中间体15偶合，得到标题化合物(94％)为棕色固体。 实施例263-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述使实施例25水解。所得粗料自EtOAc∶己烷中结晶得到标题化合物(40％)为黄色固体熔点141-143℃。
分析计算值(对于C22H20NO3F3S)C，60.68；H，4.63；N，3.22；S，7.36。
实测值C，60.44；H，4.78；N，3.17；S，7.25。
实施例27(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体5和中间体14偶合得到标题化合物为白色固体熔点124-126℃(72％)。 实施例28(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸如一般操作3中所述，使实施例27水解得到标题化合物(97％)为白色固体熔点155-165℃。HPLC显示在3.579min有一峰。
计算质量(对于C22H18NO4F3)(M+1)+418.1266。
实测值(H.R.M.S)418.1278。 实施例293-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体5和中间体15偶合得到标题化合物(80％)为一种油。 实施例303-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸如一般操作3中所述使实施例29化合物水解。所得粗料自丙酮∶己烷中结晶得到标题化合物(50％)为黄色固体熔点113-115℃。
分析计算值(对于C22H20NO4F3)C，63.00；H，4.81；N，3.34。
实测值C，63.07；H，4.83；N，3.43。 实施例312-[4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙氧基)苯基]乙酸甲基酯如一般操作1中所述使中间体11和4-羟苯基乙酸甲基酯偶合，在闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化后得到标题化合物(42％)为白色固体。
实施例322-[4-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}乙氧基)苯基]乙酸如一般操作3中所述使实施例31水解。所得粗料自丙酮∶水中结晶得到标题化合物(97％)为白色固体熔点128-130℃。
分析计算值(对于C21H18NO3F3S)C，59.85；H，4.31；N，3.32；S，7.61。
实测值C，59.92；H，4.41；N，3.26；S，7.52。 实施例33N-[4-(2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)苯胺基]-乙酸甲基酯如一般操作2中所述使N-(4-羟苯基)氨基乙酸甲基酯和中间体2偶合，得到标题化合物(25％)为黄色固体。
1H-NMR(丙酮-d6)δ2.32(s，3H)，3.53(S，3H)，3.75(S，2H)，5.08(s，2H)，6.43(d，2H)，6.72(d，2H)，7.68(d，2H)，8.02(d，2H)。MS m/z 437(M+1)。 实施例342-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯胺基]乙酸如一般操作3中所述，使实施例33水解得到标题化合物(20％)为黄色固体。
1H-NMR(丙酮-d6)δ2.47(s，3H)，3.89(s，2H)，5.09(s，2H)，6.51(d，2H)，6.73(d，2H)，7.83(d，2H)，8.06(d，2H)。MS m/z 437(M+1)-。 实施例352-[3-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸甲基酯如一般操作2中所述使中间体2和3-氯-4-羟苯基乙酸甲基酯偶合，得到标题化合物(70％)为黄色固体。 实施例362-[3-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸如一般操作3中所述使实施例35水解，得到标题化合物(90％)为白色固体熔点126-127℃。
分析计算值(对于C20H15NO3F3SCl)C，54.37；H，3.42；N，3.17。
实测值C，54.41；H，3.41；N，3.24。 实施例37N-甲基-N-[4-(2-[4-三氟甲基苯基]-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)苯胺基]乙酸甲酯如一般操作2中所述使中间体17和中间体2偶合，得到标题化合物(35％)为黄色固体1H-NMR(丙酮-d6)δ2.46(s，3H)，3.01(s，3H)，3.64(s，3H)，4.10(s，3H)，5.25(s，2H)，6.80(d，2H)，6.92(d，2H)，7.82(d，2H)，8.18(d，2H)。
MS m/z 451(M+1) 实施例38N-甲基-N-[4-(2-[4-三氟甲基苯基]-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)苯基]乙酸如一般操作3中所述使实施例37水解，得到标题化合物(45％)为黄色固体熔点124-126℃；1H-NMR(丙酮-d6)δ2.47(s，3H)，3.09(s，3H)，4.08(s，2H)，5.25(s，2H)，6.70(d，2H)，6.91(d，2H)，7.83(d，2H)，8.16(d，2H)；MS m/z 437(M+1)-。此化合物不稳定，一般在室温下分解。 实施例392-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸甲酯将中间体18(200mg，0.8mmol)在干燥过的MeOH(2ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(1.6ml，0.8mmol)中的溶液在70℃加热3小时。然后，加入中间体5(184mg，0.63mmol)，并于70℃再搅拌1小时。蒸发溶剂后，用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，9∶1)纯化所得残渣，得到标题化合物(34％)为黄色固体。 实施例402-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸如一般操作3中所述，使实施例39水解，得到标题化合物(46％)为白色固体熔点158-160℃。
分析计算值(对于C20H15NO3F3SCl0.20HCl)C，53.48；H，3.42；N，3.12；S，7.20。
实测值C，53.55；H，3.42；N，3.08；S，7.17。 实施例412-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸甲基酯将中间体19(200mg，0.8mmol)在干燥过的MeOH(2ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(1.6ml，0.8mmol)中的溶液在70℃加热3小时。然后，加入中间体5(184mg，0.63mmol)，并于70℃再搅拌反应1小时。蒸发溶剂后，用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，9∶1)纯化所得残渣，得到标题化合物(14％)为黄色固体。 实施例422-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述，使实施例41水解得到标题化合物(68％)为黄色固体熔点131-133℃。
分析计算值(对于C20H16NO4F3S)C，56.73；H，3.81；N，3.31。
实测值C，57.03；H，4.05；N，3.28。 实施例432-{[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]硫基}乙酸甲基酯如一般操作2中所述使中间体5和2-(4-羟苯基硫代)乙酸甲基酯偶合，得到标题化合物(69％)为一种油。 实施例442-{[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]硫基}乙酸如一般操作3中所述，使实施例43水解，得到粗料，经闪蒸柱色谱法(CHCl3∶MeOH，9∶1)纯化，然后自乙醚中结晶得到标题化合物(50％)为白色固体熔点138-140℃；HPLC显示在3.580min有一个峰。
计算质量(对于C20H16NO4F3S)(M+1)+424.0830。
实测值(H.R.M.S)424.0821。 实施例452-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸甲基酯如一般操作1中所述，使中间体5和中间体22偶合得到标题化合物(70％)为棕色固体。 实施例462-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸如一般操作3所述使中间体45水解。所得粗料自MeOH∶水中结晶，得到标题化合物(90％)为黄色固体熔点136-137℃。
分析计算值(对于C21H18NO5F3)C，59.86；H，4.31；N，3.32。
实测值C，59.77；H，4.45；N，3.32。 实施例472-[4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸甲基酯将中间体23(200mg，0.8mmol)在干燥过的MeOH(2ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(1.6ml，0.8mmol)中的溶液于70℃加热3小时。然后加入中间体2(184mg，0.63mmol)，并于70℃再搅拌反应1小时。蒸发溶剂后，残渣用闪蒸柱色谱纯化(己烷∶EtOAc，9∶1)，得标题化合物(36％)为黄色固体。 实施例482-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸如一般操作3中所述使实施例47水解，得到标题化合物(78％)为白色固体熔点202-203℃。
分析计算值(对于C20H16NO2F3S20.85HCl)C，52.86；H，3.74；N，3.08。
实测值C，52.85；H，3.93；N，3.11。 实施例492-[3-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸甲基酯如一般操作2中所述使中间体5和3-氯-4-羟苯基乙酸甲基酯偶合得到标题化合物(65％)为黄色固体。 实施例502-[3-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸如一般操作3中所述使实施例49水解得到标题化合物(73％)为白色固体熔点189-191℃。
分析计算值(对于C20H15NO4F3Cl1.0HCl)C，51.96；H，3.49；N，3.03。
实测值C，51.67；H，3.65；N，3.03。 实施例512-{3-甲氧基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基)硫基]苯基}乙酸甲基酯将中间体24(200mg，0.8mmol)在干燥过的MeOH(2ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(1.6ml，0.8mmol)的溶液于70℃加热3小时。然后加入中间体2(184mg，0.63mmol)，并于70℃再搅拌反应1小时。蒸发溶剂后，残渣用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化，得到标题化合物(32％)为黄色固体。 实施例522-{3-甲氧基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸如一般操作3中所述，使实施例51水解得到标题化合物(21％)为白色固体熔点181-182℃。
分析计算值(对于C21H18NO3F3S20.25HCl)C，54.52；H，3.98；N，3.03。
实测值C，54.53；H，4.23；N，2.79。 实施例532-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体2和中间体22偶合，得到标题化合物(74％)为黄色固体。
实施例542-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸如一般操作3中所述，使实施例53水解，得到标题化合物(64％)为黄色固体熔点174-176℃。
分析计算值(对于C21H18NO4F3S)C，57.66；H，4.15；N，3.20；S，7.33。
实测值C，57.67；H，4.18；N，3.15；S，7.30。 实施例552-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸甲基酯将中间体23(200mg，0.8mmol)在干燥过的MeOH(2ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(1.6ml，0.8mmol)中的溶液于70℃加热3小时。然后加入中间体5(184mg，0.63mmol)，并于70℃再搅拌反应1小时。蒸发溶剂后，残渣用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化，得到标题化合物(10％)为黄色固体。 实施例562-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸如一般操作3中所述，使实施例55水解得到标题化合物(92％)为白色固体熔点135-136℃。
分析计算值(对于C20H16NO3F3S0.50HCl)C，56.44；H，3.91；N，3.29。
实测值C，56.14；H，3.85；N，3.10。 实施例57(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体2和中间体14偶合，得到标题化合物(100％)为棕色固体。 实施例58(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸如一般操作3中所述使实施例57水解。粗料自EtOAc∶己烷中结晶，得到标题化合物(25％)为白色固体熔点200-203℃。
分析计算值(对于C22H18NO3F3S)C，60.96；H，4.19；N，3.23。
实测值C，60.74；H，4.23；N，3.20。 实施例592-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸甲基酯将中间体18(200mg，0.8mmol)在干燥过的MeOH(2ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(1.6ml，0.8mmol)中的溶液于70℃加热3小时。然后加入中间体2(184mg，0.63mmol)，并于70℃再搅拌反应1小时。蒸发溶剂后，残渣用闪蒸色谱法(己烷∶EtOAc，9∶1)纯化，得到标题化合物(54％)为黄色固体。 实施例602-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸如一般操作3中所述使实施例59水解。粗料自丙酮∶己烷中结晶得到标题化合物(96％)为白色固体。
分析计算值(对于C20H15NO2F3S2Cl)C，52.46；H，3.30；N，3.06；Cl，7.74；S，14.01。
实测值C，52.44；H，3.35；N，3.01；Cl，7.83；S，13.88。 实施例612-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸甲酯将中间体19(200mg，0.8mmol)在干燥过的MeOH(2ml)中和0.5N NaOMe在MeOH(1.6ml，0.8mmol)中的溶液于70℃加热3小时。然后加入中间体2(184mg，0.63mmol)，并于70℃再搅拌反应1小时。蒸发溶剂后，残渣用闪蒸柱色谱法(己烷∶EtOAc，4∶1)纯化，得到标题化合物(15％)为黄色固体。 实施例622-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例61水解。粗料自丙酮∶己烷中结晶，得到标题化合物(50％)为黄色固体熔点190℃。
分析计算值(对于C20H16NO3F3S2)C，54.66；H，3.67；N，3.19；S，14.59。
实测值C，54.45；H，3.71；N，3.02；S，14.83。 实施例632-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸甲基酯如一般操作2中所述，使中间体5和中间体25偶合，得到标题化合物(85％)为棕色固体。 实施例642-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例63水解。粗料自MeOH∶水中结晶得到标题化合物(67％)为白色固体熔点156-157℃。
分析计算值(对于C21H18NO4F3S)C，57.66；H，4.15；N，3.20；S，7.33。
实测值C，57.47；H，4.14；N，3.13；S，7.26。
实施例652-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸甲基酯如一般操作2中所述使中间体2和中间体25偶合，得到标题化合物(87％)为棕色固体。 实施例662-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例65水解。粗料自MeOH∶水中结晶得到标题化合物(60％)为黄色固体熔点139-141℃。
分析计算值(对于C21H18NO3F3S2)C，55.62；H，4.00；N，3.09；S，14.14。
实测值C，55.52；H，4.11；N，3.13；S，14.29。
实施例66的可替换制备 实施例672-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙酯将中间体54(4.68g，16mM)与9.6g锡粉在乙醇(20ml)和二硙烷/HCl(20ml)中一起回流。3小时后，将反应混合物倒入冰和CH2Cl2(200ml)中并过滤。各相分离，水相用2×50ml CH2Cl2萃取。结合的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得3.5g(97％)。此物易形成二硫化物，因此要马上应用。将其与中间体2(4.0g，14.0mM)和Cs2CO3(10.1g，31.0mM)溶于乙腈(50ml)，并搅拌1小时，然后用乙醚(200ml)和水(200ml)稀释。各相分离，有机相用2×NaOH0.1N(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物(6.57g)，其在己烷∶乙醚(1∶1)中制成淤浆并过滤，得到标题化合物(5.0g，74％)。该材料可如上述水解(生成实施例66)。 实施例682-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-溴苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯将中间体47和中间体54如对实施例67所述偶合。粗料经色谱法分离(环己烷/EtOAc，85∶15)得到标题化合物(61％)为清亮的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(t，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，4.30(s，2H)，4.45(q，2H)，4.80(s，2H)，6.75(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.75(d，2H)，7.95(d，2H)。
实施例692-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-溴苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例68水解。粗料经色谱法分离(CH2Cl2/MeOH，85∶15)，得到标题化合物(59％)为白色固体熔点＞250℃。
MS m/z 465(M+1) 实施例702-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯将中间体48和中间体54如对实施例67所述偶合。粗料经色谱分离(石油醚/EtOAc，90∶10)得到标题化合物(53％)为清亮的油，其在静置时固化。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.00(s，3H)，2.10(s，3H)，3.90(s，2H)，4.05(q，2H)，4.45(s，2H)，6.45(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.65(d，2H)。
MS m/z 447 实施例712-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例70水解。粗料自乙腈中结晶得到标题化合物(73％)为浅黄色固体熔点109℃。
MS m/z 420 实施例722-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯将中间体49和中间体54如对实施例67所述偶合。粗料经色谱分离(CH2Cl2，100％)得到标题化合物(72％)为清亮的油，其在静置时固化。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(t，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，4.25(s，2H)，4.35(q，2H)，4.80(s，2H)，6.75(d，1H)，7.30(m，3H)，7.40(d，1H)，8.05(m，2H)。
MS m/z 431 实施例732-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例72水解，得到标题化合物(73％)为黄色泡沫熔点45-46℃。
分析计算值(对于C20H18FNO3S2)C，59.53；H，4.50；N，3.47；S，15.89。
实测值C，59.67；H，5.11；N，3.38；S，15.96。
MS m/z 404(M+1) 实施例742-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯将中间体50和中间体54如对实施例67所述偶合。粗料经色谱分离(CH2Cl2，100％)得到标题化合物(49％)为清亮的油，其在静置时固化。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H)，2.10(s，3H)，2.20(s，3H)，4.05(s，2H)，4.15(q，2H)，4.55(s，2H)，6.50(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.40(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.90(d，1H)。 实施例752-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例74水解。粗料自乙醚中沉淀得到标题化合物(75％)为白色固体熔点143℃。
分析计算值(对于C20H17Cl2NO3S2·0.2H2O)C，52.03；H，3.75；N，3.03；S，13.89。
实测值C，52.00；H，3.321；N，2.96；S，12.76。 实施例762-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯使中间体51和中间体54如对实施例67所述偶合。粗料经色谱分离(庚烷/EtOAc，8∶2)得到标题化合物(79％)为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)，1.95(s，3H)，2.05(s，3H)，3.85(s，2H)，4.05(q，2H)，4.40(s，2H)，6.40(d，1H)，6.85-7.05(m，3H)，7.35(m，1H)，7.55(m，1H)。
MS m/z 449 实施例772-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例76水解。粗料自乙腈中结晶得到标题化合物(77％)为黄色固体熔点119℃。
MS m/z 422(M+1) 实施例782-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯使中间体52和中间体54如对实施例67所述偶合。粗料经色谱分离(环己烷/EtOAc，8/2)得到标题化合物(70％)为精亮的油，其在静置时固化。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，4.05(s，2H)，4.15(q，2H)，4.55(s，2H)，6.50(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.80(s，1H)，8.20(s，2H)。 实施例792-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例78水解。粗料自乙醚中沉淀得到标题化合物(89％)为白色固体熔点178℃。
分析计算值(对于C22H17F6NO3S2)C，50.67；H，3.29；N，2.69；S，12.30。
实测值C，50.88；H，3.68；N，2.64；S，10.40。 实施例802-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯使中间体53和中间体54如对实施例67所述偶合。粗料经色谱法分离(CH2Cl2，100％)得到标题化合物(50％)为清亮的油，其在静置时固化。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，4.05(s，2H)，4.15(q，2H)，4.55(s，2H)，6.55(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.55(t，1H)，7.65(m，2H)。
MS m/z 500(M+1) 实施例812-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使实施例80水解。粗料自乙醚中沉淀得到标题化合物(81％)为黄色泡沫熔点＜50℃。
分析计算值(对于C21H17F4NO3S2)C，53.50；H，3.63；N，2.97；S，13.60。
实测值C，53.86；H，3.63；N，2.87；S，13.82。
MS m/z 472(M+1) 实施例82{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙基酯如一般操作2中所述使中间体58与中间体25反应得到标题化合物为黄色油(100％)。
MS m/z 499(M+1) 实施例83{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]-2-甲基苯氧基}乙酸如一般操作3中所述使中间体82发生反应得到标题化合物为白色固体(9％)。
MS m/z 471(M+1)1H-NMR(CD3OD)δ＝2.19(s，CH3)，2.22(s，CH3)，4.24(s，CH2)，4.70(s，CH2)，6.75(d，1Harom)，7.21(m，2Harom)，7.65(m，2Harom)，8.35(t，1Harom)。 实施例845-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基甲基]-2H-四唑如一般操作7中所述，使中间体62与氧化二丁基锡和三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到标题化合物(40.6％)为白色固体熔点156℃。 实施例855-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基苄基]-2H-四唑如一般操作7中所述使中间体63与氧化二丁基锡和三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到标题化合物(73％)为白色固体熔点208℃。 实施例865-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}硫基)苄基]-2H-四唑如一般操作7中所述使中间体61与氧化二丁基锡和三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到标题化合物(87％)为白色固体熔点214℃。 实施例875-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}硫基)苄基]-2H-四唑如一般操作7中所述使中间体64与氧化二丁基锡和三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到标题化合物(80％)为白色固体熔点177℃。 实施例885-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苄基]-2H-四唑如一般操作7中所述，使中间体65与氧化二丁基锡和三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到标题化合物(44％)为白色固体熔点165℃。 实施例895-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}硫基)苄基]-2H-四唑如一般操作7中所述，使中间体62与氧化二丁基锡和三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，得到标题化合物(5％)为白色固体熔点248℃。
结合测定应用闪烁近似测定(SPA)来试验化合物与hPPARγ，hPPARα，或PPARδ结合的能力。PPAR配体结合区域(LBD)以大肠杆菌作为多组氨酸标记的熔合蛋白表达并纯化。然后用生物素标记LBD，并固定在抗生蛋白链菌素-改性的闪烁近似珠上。然后用恒定量的合适放射配体(3H-BRL 49653供PPARγ，2-(4-(2-(2，3-二氚-1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸(在WO/008002有述)供hPPARα和GW 2433(参见Brown，P.J.等Chem.Biol.1997，4，909-918。这一配体的结构和合成)供PPARδ)和可变浓度的试验化合物培育该珠，在平衡之后用闪烁计数器测量结合到珠上的放射性。非特定的结合量，如用盛有50μM相应未标记配体的控制池所确定的，从每个数据点减去。对于每个试验化合物，构成配体浓度对结合的放射配体的CPM(每分钟计数)曲线图，并从吻合设想的简单竞争性结合的数据的非线性最小方格来估算表观Ki值。这一测定的细节已另有报道(参见Blanchard，S.G.等，Development of aScintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor gamma Ligand Binding Domain.Anal.Biochem.1998，257，112-119)。
对于上述所有酸的实例来说，表观pKi值均＞6.5(pKi等于为达到按照式Ki＝IC50/1+[L]/Kd的表观Ki值所需试验化合物的浓度的负对数，式中IC50＝抑制50％的特定放射配体结合所需的试验化合物的浓度，[L]是所用放射配体的浓度，和Kd是在受体中放射配体的离解常数)。羧酸的酯母体(例如实施例61)的pKi均低于6.5，但通常这些酯在瞬时转变感染测定(下面所述)中是活性的，可能是因为它们在测定条件下水解成活性的酸。
转变感染测定用在CV-1细胞中的瞬时转变感染测定针对功能效力筛选化合物活化PPAR亚型的能力(转移活化测定)。利用以前建立的嵌合受体体系比较受体亚型在同一靶基因上的相对转录活性并防止内源性受体活化使结果的说明复杂化。参见例如Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Simth-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，一种抗糖尿病的四氢噻唑二酮是过氧化物酶增生物活化受体γ(PPARγ)的高亲合性配体，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-6。将鼠和人的PPARα，PPARγ和PPARδ均熔合到酵母转录因子GAL4DNA结合区域上。用各个PPAR嵌合体的压出媒介物与一个含有5个复制的GAL4 DNA结合部位的指示器结构物使CV-1细胞瞬时转变感染，迫使分泌的胎盘碱性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶压出。16小时后，将该培养基交换成用10％去脂胎儿腓肠浆液和适当浓度的试验化合物补充的DME培养基。在另外的24小时后，制得细胞提出物，并测定碱性磷酸酶和β-半乳糖苷酶的活性。利用β-半乳糖苷酶的活性作为内标准针对转染效率校正碱性磷酸酶的活性(参见例如，Kliewer，S.A.等，Cell 83，813-819(1995))。Rosiglitazone(BRL 49653)用作为hPPARγ测定时的正控制，在hPPARα和hPPARδ测定时的正控制是2-[4-(2-(3-(4-氟苯基)-1-庚基脲基)乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，它可如在Brown，Peter J.等，Synthesis Issue 7，778-782(1997)，或专利公布WO 9736579中所述制备。
相对于浓度为10-7M或更低的正控制而言，上面所有酸的实例显示至少50％活化hPPARδ。上述绝大多数酸实例对hPPARδ的选择性至少比对hPPARα和hPPARγ高出10倍。
在体内评价体内实验用db/db鼠(寿命约60天)完成。对这些动物无规地引入媒介物或化合物(n/组)，方法是通过口腔管饲给药7天，容量5ml/kg，每日两次(b.i.d.)。处理7天后，用异荧烷气体麻醉这些动物，并通过心肌穿刺放血，以分析浆液葡萄糖、甘油三酯、总的和HDL胆甾醇，以及非酯化游离脂肪酸浓度。
实施例66的化合物用Rhesus模型检查。一项6个月在过度肥胖的罗猴中的剂量逐步升级研究，每次剂量(0.1，0.3，1和3mg/kg每日二次28天)，升高了HDLc。在3mg/kg剂量时每个猴HDLc增加多于40％。脂蛋白颗粒组分的NMR分析显示LDLc组分向较少或较大LDLc颗粒移动。在每个猴中血清TG浓度减少多于30％。在每个猴中空腹胰岛素减少多于20％。血清纤维蛋白原减少10-20％，所得峰值活性在剂量0.3和1mg/kg时。
权利要求
1.式(I)的化合物和其药用可接受的盐和溶剂合物； 其中X代表COOH(或其能水解的酯)或四唑基；X1是NH，NCH3，O，S，键(即不存在)，CH2，或CH，其中虚线表示当X1是CH时描画的键是双键；X2代表O，S；R1和R2独立地代表H，CH3，OCH3或卤素；n是1或2；Y和Z之一是N而另一个是S或O；y代表0，1，2，3，4，5；每个R3独立地代表CF3或卤素。
2.式(I)的化合物，它是hPPARδ激动剂。
3.权利要求2的化合物，它是选择性的hPPARδ激动剂。
4.权利要求1，2或3任一项的化合物，其中X是COOH。
5.权利要求1，2，3或4任一项的化合物，其中X1代表O，S或是不存在。
6.权利要求4的化合物，其中X1代表O。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中X2代表S。
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中R1是CH3。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R2是H。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中Z代表N。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中Y代表S。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中n为1。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中y代表1或2。
14.权利要求13的化合物，其中y是2。
15.权利要求14的化合物，其中R3取代基之一是卤素。
16.权利要求15的化合物，其中R3取代基之一是卤素而另一个是CF3。
17.权利要求13的化合物，其中y是1。
18.权利要求17的化合物，其中R3取代基是在对位上。
19.权利要求18的化合物，其中R3是CF3。
20.式(II)的化合物和其药用可接受的盐、溶剂合物和可水解的酯， 其中X1是NH，NCH3，O，S，键(即不存在)，CH2，或CH，其中虚线表示当X1是CH时，描画的键是双键；X2是O或S；R1是H，CH3，OCH3，或卤素；R2是H，OCH3或卤素；n是1或2；Y和Z之一是N和另一个是S或O；R3是H，CF3或卤素。
21.选自如下的化合物2-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基丙酸甲基酯2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-([4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}硫基)乙酸2-[甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯胺基]乙酸2-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-[2-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸2-[3-氯-4-([4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸(E)-3-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸2-[4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯氧基]乙酸2-[3-氟-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸2-[3-氯-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲氧基)苯基]乙酸甲基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-溴苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-溴苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氟苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，4-二氯苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸乙基酯。
22.选自如下的化合物2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸甲基酯2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙酸2-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸
23.2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸。
24.含有权利要求1-23任一项的化合物的药用组合物。
25.权利要求24的药用组合物，进一步含有药用可接受的稀释剂或载体。
26.权利要求1-23任一项的化合物用于治疗。
27.应用权利要求1-23任一项的化合物制造预防或治疗hPPARδ介导的疾病或病态的药物。
28.权利要求27的应用，其中hPPARδ介导的疾病或病态是异常脂血，综合征X，心力衰竭，高胆甾醇血症，心血管疾病，2型糖尿病，1型糖尿病，胰岛素抗性，高脂血症，肥胖病，厌食，食欲过盛和神经性食欲缺乏。
29.治疗hPPARδ介导的病症或病态的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求1-23任一项的化合物。
30.权利要求29的方法，其中hPPARδ介导的疾病或病态是异常脂血，综合征X，心力衰竭，高胆甾醇血症，心血管疾病，2型糖尿病，1型糖尿病，胰岛素抗性，高脂血症，肥胖病，厌食，食欲过盛和神经性食欲缺乏。
31.一种降低治疗者甘油三酯的方法，其包括给予治疗量的hPPARδ激动剂。
32.应用hPPARδ激动剂制造降低患者甘油三酯的药物。
33.权利要求32的应用或权利要求31的方法，其中hPPARδ激动剂是一种选择性激动剂。
34.权利要求33的应用或方法，其中激动剂是权利要求1-23任一项的化合物。
35.治疗2型糖尿病，减低治疗者的胰岛素抗性或降低血压的方法，其包括给予治疗量的hPPARδ激动剂。
36.用hPPARδ激动剂制造治疗2型糖尿病减低患者的胰岛素抗性或降低血压的药物。
37.权利要求36的应用或权利要求35的方法，其中hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
38.权利要求37的应用或方法，其中激动剂是权利要求1-23任一项的化合物。
39.减低治疗者纤维蛋白原水平的方法，其包括给予治疗量的hPPARδ激动剂。
40.用hPPARδ激动剂制造降低治疗者纤维蛋白原的药物。
41.权利要求40的应用或权利要求39的方法，其中hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
42.权利要求41的应用或方法，其中激动剂是权利要求1-23任一项的化合物。
43.降低治疗者LDLc的方法，其包括给予治疗量的hPPARδ激动剂。
44.用hPPARδ激动剂制造减低治疗者LDLc的药物。
45.权利要求44的应用或权利要求43的方法，其中hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
46.权利要求45的应用或方法，其中激动剂是权利要求1-23任一项的化合物。
47.将治疗者的LDL颗粒尺寸从不密实转移为正常密实的方法，其包括给予治疗量的hPPARδ激动剂。
48.用hPPARδ激动剂制造使治疗者的LDL颗粒尺寸从不密实转移为正常密实的药物。
49.权利要求48的应用或权利要求47的方法，其中hPPARδ激动剂是选择性激动剂。
50.权利要求49的应用或方法，其中激动剂是权利要求1-23任一项的化合物。
全文摘要
公开了式(I)的化合,这类化合物包括人类hPPARδ的选择性活化剂。
文档编号A61K31/422GK1358179SQ00809496
公开日2002年7月10日 申请日期2000年6月22日 优先权日1999年6月25日
发明者E·Y·H·朝, C·D·哈夫纳, M·H·拉姆伯特三世, P·R·马洛尼, M·L·斯拉, D·D·斯特恩巴赫, M·L·斯兹奈德曼, T·M·威尔逊, H·E·徐, F·J·格利伯特 申请人:葛兰素集团有限公司