专利名称：：6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉盐酸盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及5-HT1A结合药物6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-查啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-1-基-喹啉的盐酸盐，以及其晶形、其药物组合物和其应用方法。
背景技术：
：已知N-芳基-哌溱衍生物结合5-HT1A受体并且用作药物治疗多种中枢神经系统(CNS)障碍的药物，所述的中枢神经系统障碍例如认知障碍、焦虑障碍和抑郁症。参见例如Childers等人，J.Med.Chem.，2005，48，3467和U.S.Pat.Nos.6,465,482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及WO97/03982。在这些中，已经发现某些N-芳基-哌溱-哌吱化合物、包括在WO2006/135839中描述的6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基]-会啉(参见式I)能调节5-HTM受体活性并且用于例如增强认知、治疗焦虑和治疗抑郁以及其它CNS障碍。药物化合物通常与其它可药用成分组合以形成适合预期施用模式的组合物。固体制剂通常需要药物化合物具有可操作的固态特性，例如对热和湿度稳定、易于处理以及易于制备固体剂型的其它特征。同时，还需要良好的水溶性，其通常转变成良好的生物利用度。因此，目前需要现有药物分子更稳定并且更易溶的固体形式。本文描述的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-奮淋-8-基-哌啶-4-基)-哌漆小基p会淋的盐和晶形直接针对这个目标。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>I发明概述本发明特别提供了6-甲氧基-8-[4_(1-(5-氟)-壹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基l-会啉的盐酸盐。本发明进一步提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-奮啉-8-基-哌啶-4-基)-哌"秦-l-基]-会啉一盐酸盐的晶形。本发明进一步提供了制备本文描述的盐酸盐或晶形的方法。本发明进一步提供了包含本文描述的盐酸盐或晶形的组合物。本发明进一步提供了通过给患者施用治疗有效量的本文描述的盐或晶形或其组合物来治疗5-HT^相关疾病的方法。本发明进一步提供了用于治疗的本文描述的盐或晶形或其组合物。本发明进一步提供了本文描述的盐或晶形或其组合物在制备用于治疗的药物中的用途。附图简述图1描述了通过单晶X-射线衍射晶体学确定的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌咬-4-基)-哌溱-l-基]-会啉一盐酸盐六7JC合物的概率椭圆体(probabilityellipsoid)。发明详述本发明特别提供了化合物6-甲氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)_哌溱_1_基]_喹啉(参见以上式I)的盐酸盐，包括一盐酸盐，其能调节5-HT!A受体并且用于治疗CNS障碍。本发明的盐可以是结晶的、无定形的或它们的组合。在某些实施方案中，盐是一盐酸盐或三(盐酸)盐。在进一步的实施方案中，盐酸盐是水合的，例如二水合物或六水合物。在进一步的实施方案中，结晶一盐酸盐的特征在于具有特别的晶形，例如本文描述的。短语"6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-会啉-8-基-哌咬-4-基)-哌*"1-基-会啉的盐酸盐，，或"本发明的盐酸盐，，指的是6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-奮啉-8-基-哌啶-4-基)-P底溱-l-基-喹啉游离碱的任何HCl盐，包括一-、二-、三-和其它盐。短语还指的是包括任何盐的7jc合物，包括例如半-、一-、二-、三-、四_、六-和其它水合物。用于确定盐的酸和7]C/溶剂含量的方法在本领域中是常规的并且包括例如元素分析、NMR、单晶X-射线衍射晶体学、电化学技术、热解重量分析法(TGA)等。6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉的盐酸盐与游离碱形式相比具有很多优点。例如，游离碱在水性介质、甚至存在表面活性剂时具有相对差的溶解度(约0.4|Ug/mL)，这表明潜在的较差的生物利用度。相反，盐酸盐比游离碱在水中更易溶，并且与游离碱相比具有改善的生物利用度。盐酸盐的其它优点包括其结晶性，其有助于制备基本纯的API并且易于处理。7JC合的盐酸盐也具有优势，因为它们的制备不需要严格的无水条件，从而它们的制备非常易于大M^莫生产。制备本发明的盐的方法包括任何本领域的多种常规技术。例如，游离碱6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基卜喹啉可以在溶液中与盐酸组合，然后盐沉淀出来。游离碱和酸的相对量可以取决于预期的盐而不同。例如，游离碱和酸的摩尔比可以是约1:1以制备一盐酸盐，约1:2用于二(盐酸)盐，或约1:3用于三(盐酸)盐。因为通常盐在极性溶剂(例如水)中比游离碱更易溶，所以游离碱和盐酸可以在弱极性或非极性溶剂体系中组合以便新形成的盐易于从溶液中沉淀出来。任选可以将反溶剂加入到包含盐的溶液中以诱导沉淀。在某些实施方案中，游离碱和盐酸在包含醇(例如甲醇)的溶剂体系中组合。在进一步的实施方案中，通过加入反溶剂(例如醚)将盐沉淀。当希望水合的盐时，在盐形成之前或盐形成的过程中可以将水加入到溶液中或4吏其成为溶液的一部分。在本发明的进一步的方面，提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-会#>8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉一盐酸盐的晶形，其特征在于具有单斜晶空间群。在某些实施方案中，单斜晶空间群是P2(l)/c(No.14)。在进一步的实施方案中，晶形具有如下晶胞参数a=14.4A;b=7.6A;c=28.6A和P=107.1。。在进一步的实施方案中，具有以上空间群和晶胞的一盐酸盐是水合物，例如六7JC合物。在进一步的实施方案中，晶形具有基本上如表2提供的原子坐标和/或基本上如表3和4提供的键长和键角。该晶形的特征的描述在实施例中提供。制备本发明的晶形的方法包括从水溶液中沉淀6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-奮啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基]-会啉一盐酸盐。在某些实施方案中，水溶液可以包含有机溶剂，例如醇(例如乙醇)。例如水和醇的体积比可以是约1:1至约1:10、约1:1至约1:5、约1:1至约1:4或约1:3。沉淀可以通过任何适合的方法来进行，所述的方法包括降低溶液温度、减少溶液体积(例如通过蒸发)、加入反溶剂(例如直接通过蒸汽扩散或通过层扩散)或它们的任何组合。分离后，可以将沉淀的晶形进行干燥以除去残留溶剂。在某些实施方案中，沉淀的晶形在适当升高的温度(例如约30至约55。C、约35至约50X:、约40至约50。C或约45X:)下进行真空干燥。组合物本发明进一步提供了包含本发明的盐酸盐或晶形以及一种或多种其它成分的组合物。在某些实施方案中，组合物包含至少约50%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%、至少约98.0%、至少约98.1%、至少约98.2%、至少约98.3%、至少约98.4%、至少约98.5%、至少约98.6%、至少约98.7%、至少约98.8%、至少约98.9%、至少约99.0%、至少约99.1%、至少约99.2%、至少约99.3%、至少约99.4%、至少约99.5%、至少约99.6%、至少约99.7%、至少约99.8%、至少约99.9%重量的盐酸盐6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-会啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-会啉。在某些实施方案中，盐是一盐酸盐或三(盐酸)盐。在某些实施方案中，组合物包含至少约50%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%、至少约98.0%、至少约98.1%、至少约98.2%、至少约98.3%、至少约98.4%、至少约98.5%、至少约98.6%、至少约98.7%、至少约98.8%、至少约98.9%、至少约99.0%、至少约99.1%、至少约99.2%、至少约99.3%、至少约99.4%、至少约99.5%、至少约99.6%、至少约99.7%、至少约99.8%、至少约99.9%重量的6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-会啉-8-基-哌啶-4-基)-派溱-l-基-会啉一盐酸盐，其具有晶型的特征在于单斜晶空间群P2(l)/c(No.14)，具有晶胞参数a=14.4A;b=7.6A;c=28.6A和|3=107.1。。在进一步的实施方案中，具有以上空间群和晶胞的一盐酸盐是7K合物，例如六水合物。在某些实施方案中，组合物是药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明的盐或晶形和至少一种可药用栽体。在进一步的实施方案中，组合物是药物组合物，该药物组合物包含至少一种活性药物成分(其是6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-会啉-8-基-哌啶-4-基)-派溱-l-基]-喹啉一盐酸盐或三(盐酸盐)或其水合物)和至少一种可药用载体。在进一步的实施方案中，组合物是药物组合物，该药物组合物包含至少一种活性药物成分(其是6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基-会啉一盐酸盐六水合物或三(盐酸盐)二水合物)和至少一种可药用载体。在进一步的实施方案中，组合物是药物组合物，该药物组合物包含至少一种活性药物成分(其是具有本文描述的晶形的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-奮啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-1-基-会啉一盐酸盐六水合物)和至少一种可药用载体。在某些实施方案中，药物组合物适合口服施用。在某些实施方案中，组合物以緩释剂型的形式提供。可药用赋形剂(载体)可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以应用辅料、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用于动物时赋形剂是无菌的。赋形剂在制备和储存条件下应该是稳定的并且应该防止微生物的污染行为。当化合物或化合物的可药用盐是静脉内施用时，水是特别有用的赋形剂。盐溶液和水性右旋糖和甘油溶液还可以用作液体赋形剂，特别用于可注射溶液剂。赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本组合物还可以包含少量的润湿剂或乳化剂，或pH緩冲剂。液体栽体可以用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明的盐和晶形可以溶于或悬浮于可药用载体中，所述的载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或可药用油或脂肪。液体载体可以包括其它适合的药物添加剂，包括增溶剂、乳化剂、緩沖剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和非肠道施用的液体栽体的适合的实例包括水(特别包含以上添加剂，例如纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于非肠道施用，载体也可以是油酯，例如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道施用的无菌液体形式组合物。对于加压组合物，液体载体可以是卣代烃或其它可药用抛射剂。本组合物可以是溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、微型药片、胶囊剂、包含液体的陣囊剂、散剂、緩释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂形式或任何其它适于应用的形式。在一个实施方案中，组合物^J^嚢剂形式。适合的赋形剂的其它实例在Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿的药物学)14471676(AlfonsoR.Gennaro编写，第19版，1995)中描述。在一个实施方案中，本发明的盐和晶形根据常规方法配制为适于口服施用于人的組合物。用于口服传递的组合物可以是例如片剂、锭剂、口含形式、药片、水或油混悬剂或溶液剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶嚢剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服施用的组合物可以包含一种或多种试剂，例如甜味剂例如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂例如薄荷、冬青油或樱书W由；着色剂；和防腐剂，以提供药物适口的制剂。在散剂中，载体可以是细分的固体，其是与细分的化合物或化合物的可药用盐的混合物。在片剂中，化合物或化合物的可药用盐与具有必需的压制性质的载体以适合的比例混合并且压紧成预期的形状和大小。散剂和片剂可以包含至多约99%的盐或晶形。胶嚢剂可以包含化合物或化合物的可药用盐与惰性填充剂和/或稀释剂(例如可药用淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末纤维素(例如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等)的混合物。片剂可以通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法来制备并且应用可药用稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面修饰剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂(包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂1^克酸钠、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钓、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钓、硫酸钓、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂)。表面修饰剂包括非离子和阴离子表面修饰剂。表面修饰剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钓、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、山梨坦酯、胶体二氧化硅、砩酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。当在片剂或丸剂形式中时，可以将组合物包衣以延緩在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供延长时间段内的持续作用。包裹在渗透活化传递的化合物或化合物可药用盐的选择性渗透膜也适用于口服施用的组合物。在这些后者平台中，来自包裹胶嚢的环境的液体可以被传递的化合物吸收，其发生肿胀以通过小孔置换药物或药物组合物。这些传递平台可以提供基本上零级传递曲线，而不是速释制剂的尖峰曲线。也可以应用时间延迟物质，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包含标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是药用级的。在另一个实施方案中，盐和晶形可以配制成用于静脉内施用。通常，用于静脉内施用的组合物包含无菌等渗7jc緩冲液。当需要时，组合物也可以包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选包含局部麻醉药(例如利多卡因)以减轻注射部位的疼痛。通常，成分是单独或以单位剂型混合在一起提供的，例如表示活性剂的量的密封容器(例如安瓿或小药嚢)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。当盐和晶形通过输注施用时，它们可以例如用包含无菌药用级水或盐水的输注瓶来配制。当盐和晶形通过注射施用时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿以便成分可以在施用前混合。在另一个实施方案中，盐和晶形可以通过应用透皮贴剂来透皮施用。透皮施用包括穿过身体表面和身体通道内部(包括上皮和粘膜组织)来施用。此类施用可以应用本发明盐和晶形的洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(例如直肠或阴道)进行。透皮施用可以通过应用包含本发明的盐或晶形以及载体的透皮贴剂来实现，其中载体对化合物或化合物的可药用盐是惰性的、对皮肤没有毒性并且将全身吸收的药物通过皮肤传递至血流中。该载体可以是任何数目的如下形式例如乳膏剂或软膏剂、糊剂、凝胶剂或闭合装置。乳骨剂或软膏剂可以是粘稠液体或水包油或油包水型的半固体乳剂。包含M在包含活性成分的石油或亲7jc石油中的可吸收粉末的糊剂也是适合的。多种闭合装置可以用于将化合物或该化合物的可药用盐释放iiAj6i流中，例如包含化合物或化合物的可药用盐(包括或不包括载体)或包含活性成分的基质的半透膜覆盖的容器。本发明的盐和晶形可以以常规栓剂的形式直肠或阴道施用。栓剂制剂可以由常规材料制成，所述的材料包括可可脂、加入或不加入改变栓剂的熔点的蜡，以及甘油。也可以应用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。盐和晶形可以通过控释或緩释方法或通过本领域普通技术人员已知的传递装置来施用。此类剂型可以用于应用以下物质提供一种或多种活性成分的控释或緩释，所述的物质例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透体系、多层包衣、微粒、脂质体、微球或它们的组合，以不同的比例来提供预期的释放曲线。本领域技术人员已知的适合的控释或緩释制剂(包括本文描述的那些)可以容易地选择与本发明的活性成分应用。因此本发明包括适于口服施用的单独的单位剂型，例如但不限于适于控释或緩释的片剂、胶嚢剂、软胶嚢剂和胶嚢形片剂。在一个实施方案中，控释或緩释组合物包含最小量的盐或晶形以在最短的时间内治疗或预防5-HT"相关障碍。控释或緩释组合物的优点包括延长的药物活性、降低用药频率以及改善所治疗动物的顺应性。另外，控释或緩释組合物可以有利地影响作用或其它特性的发作时间，例如化合物或化合物的可药用盐的血中水平，并且因此可以降低有害副作用的发生。控释或緩释组合物最初可以释放能迅速产生预期治疗或预防作用的一定量的化合物，并且历经延长的时间段逐渐并且持续释放具有该治疗或预防作用水平的其它量的化合物。为了在体内维持化合物或化合物的可药用盐的恒定水平，化合物或化合物的可药用盐可以以一定速率从剂型释放，其将代替被代谢和从体内排泄的化合物或化合物的可药用盐的量。活性成分的控释或緩释可以被多种条件激活，所述的条件包括但不限于pH的改变、温度的改变、酶的浓度或利用度、水的浓度或利用度或者其它生理条件或化合物。传递的盐或晶形的量是有效治疗或预防5-HT!A相关障碍的量。另夕卜，任选应用体外或体内试验以有助于确定最优的剂量范围。应用的精确剂量也可以取决于施用途径、病症、所治疗病症的严重程度以及与治疗个体相关的身体因素，并且可以才艮据保健医生的判断来决定。相同的剂量可以历经不同的时间段施用，所述的时间段包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月以及约每两个月。相应于整个疗程的剂量的数量和频率将根据保健医生的判断来决定。本文描述的有效剂量指的是施用的总量；即如果施用多于一种化合物，那么有效剂量相应于施用的总量。有效治疗或预防5-HT，A相关障碍的盐或晶形的量通常在每天约0.001mg/kg至约600mg/kg体重范围内，在一个实施方案中，每天约1mg/kg至约600mg/kg体重，在另一个实施方案中，每天约10mg/kg至约400mg/kg体重，在另一个实施方案中，每天约10mg/kg至约200mg/kg体重，在另一个实施方案中，每天约10mg/kg至约100mg/kg体重，在另一个实施方案中，每天约1mg/kg至约10mg/kg体重，在另一个实施方案中，每天约0.001mg/kg至约100mg/kg体重，在另一个实施方案中，每天约0.001mg/kg至约10mg/kg体重并且在另一个实施方案中，每天约0.001mg/kg至约1mg/kg体重。在一个实施方案中，药物组合物是单位剂型，例如片剂、胶嚢剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在此类形式中，组合物进一步分成包含适合量的活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装的组合物，例如，包装的散剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器或包含液体的小药囊。单位剂型可以例如自身是胶嚢剂或片剂，或其可以是在包装形式中的适合数量的任何该组合物。此类单位剂型可以包含约0.01mg/kg至约250mg/kg，并且可以以单一剂量或以两次或多次分剂量给药。剂量的差异取决于所治疗患者的种类、体重和病症以及患者对药物的个体响应将必然发生。在一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约1000mg。在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约500mg;在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约250mg;在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约100mg;在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约50mg;在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约25mg;在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约10mg;在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约5mg;并且在另一个实施方案中，单位剂型是约0.01至约10mg。在某些实施方案中，组合物适合口服施用和/或包括口服剂型。盐和晶形可以在用于人之前进行体外或体内试验预期的治疗或预防活性。动物模型系统可以用于说明安全性与有效性。药物组合物可以才艮据可接受的制药方法来制备，例如RemingtonsPharmaceuticalSciences(雷明顿的药物学)，第17版，编辑AlfonosoR.Gennaro，MackPublishingCompany,Easton，PA(1985)中描述的那些，将其全部内容并入本文作为参考。可药用载体是在制剂中与其它成分相容的并且是生物学可接受的那些栽体。药用方法
技术领域：
：本发明的盐和晶形是5-HT,A调节剂，其用于治疗多种5-HTu相关疾病或障碍的方法，所述的疾病或障碍例如i^知相关障碍或焦虑相关障碍。认知相关障碍可以包括改善认知功能或抑制认知缺陷。改善认知功能的实例包括但不限于记忆力的改善和所学信息的保持。因此，该化合物用于减緩记忆和认知的丧失以及用于维持患有认知相关障碍的患者的独立功能。因此，本发明的盐和晶形用于改善i^知功能。认知相关障碍的其它实例包括痴呆、帕金森病、亨延顿病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的认知缺陷、轻度认知损伤和精神分裂症。焦虑相关障碍的实例包括注意缺陷障碍、强迫症、物质成瘾、物质成瘾戒断、月经前焦虑障碍、社交焦虑障碍、神经性食欲缺乏和神经性贪食症。本发明的盐和晶形进一步用于治疗阿尔茨海默病。在某些实施方案中，治疗阿尔茨海默病的方法包括施用第二种治疗药物。在某些实施方案中，第二种治疗药物是抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药或认知增强药。本发明的盐和晶形进一步用于治疗轻微认知损伤(MCI)。在某些实施方案中，治疗MCI的方法包括施用第二种治疗药物。在某些实施方案中，第二种治疗药物是抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药或认知增强药。本发明的盐和晶形进一步用于治疗抑郁症。在某些实施方案中，治疗抑郁症的方法包括施用第二种治疗药物。在某些实施方案中，第二种治疗药物是抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药或认知增强药。本发明的盐和晶形进一步用于治疗性功能障碍，例如与药物治疗相关的性功能障碍(例如与抗抑郁药、抗精神病药或抗惊厥药相关的性功能障碍)。在某些实施方案中，与性功能障碍相关的药物治疗涉及选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀、西酞普兰、草酸依他普仑、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林)、三环抗抑郁药(例如地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平(amoxipine)、氯米帕明、多塞平、丙米溱、去甲替林、普罗替林、曲米帕明、度疏平、布替林、伊普吲哚或洛非帕明)、氨基酮类化合物(例如安非他酮)。在某些实施方案中，药物是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如苯乙肼、异卡波肼或反苯环丙胺)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)(例如文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑、度洛西汀)、去甲肾上腺素重才聂取抑制剂(NRI)(例如瑞波西汀)、部分5-HT1A激动剂(例如丁螺环酮)、5_HT2A受体拮抗剂(例如奈法唑酮)、典型的抗精神病药或非典型的抗精神病药。此类抗精神病药的实例包括脂肪族吩瘗溱(phethiazine)、哌溱吩瘗溱、丁酰苯、取代的苯甲酰胺和硫代黄嘌呤。此类药物的另外的实例包括氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑(aripiprazol)和齐拉西酮。在某些情况下，药物是抗惊厥药，例如苯巴比妥、苯妥英、朴米酮或卡马西平。在某些情况下，需要治疗性功能障碍的患者应用至少两种药物治疗，所述的药物是抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药或它们的组合。在本发明的某些实施方案中，性功能障碍包括阴茎勃起缺陷。在某些实施方案中，盐或晶形有效用于改善与药物治疗相关的性功能障碍的动物模型中的性功能障碍，例如由抗抑郁药诱导的性功能障碍模型的性功能障碍动物模型。本发明的盐和晶形进一步用于改善患者的性功能。本文所用的术语"患者"指的是任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，并且最优选人。在某些实施方案中，患者需要治疗。本文所用的短语"治疗有效量，，指的是活性化合物或药物的量，其能引起研究者、兽医、医学医生或其它临床医生所追踪的组织、系统、动物、个体或人中的生物学或医学响应，其包括如下的一个或多种(1)预防疾病；例如预防个体的疾病、病症或障碍，所述的个体易患疾病、病症或障碍，但是还没有经历或显示出疾病的病理学或症状学；(2)抑制疾病；例如抑制个体的疾病、病症或障碍，所述的个体经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状学(即停止或减緩病理学和/或症状学的进一步M);以及(3)改善疾病；例如改善个体的疾病、病症或障碍，所述的个体经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状学(即逆转病理学和/或症状学)。施用、組合物和剂型本发明的盐和晶形可以单独施用或作为包含生理学可接受的栽体或介质的組合物的组分施用。本发明的药物组合物可以应用如下方法制备，包括将化合物或化合物的可药用盐与生理学可接受的栽体、赋形剂或稀释剂混合。混合可以应用众所周知的将化合物或化合物的可药用盐与生理学可接受的栽体、赋形剂或稀释剂混合的方法来完成。本发明的药物组合物可以口服施用。本发明的盐和晶形还可以通过任何其它常规途径来施用，例如输液或大丸注射、经上皮或皮肤粘膜内部吸收(例如口服、直肠、阴道和肠粘膜)，并且可以与另外的治疗药物一起施用。施用可以是全身的或局部的。可以应用多种已知的传递系统，包括脂质体包囊、微粒、微嚢和胶嚢剂。施用的方法包括但不限于皮内、肌内、皿内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入或局部，特别是施用于耳、鼻、眼或皮肤。在某些情况下，施用将引起化合物或化合物的可药用盐释放ii7V血流。施用模式由从业者来考虑。在一个实施方案中，本发明的盐和晶形是口服施用的。在另一个实施方案中，本发明的盐和晶形是静脉内施用的。在另一个实施方案中，可以预期局部施用本发明的盐和晶形。这可以例如通过手术过程中的局部输注、局部应用(例如结合手术后的伤口包扎)、通过注射、借助导管、借助栓剂或水肿或者借助植入物来完成，所述的植入物是多孔、非多孔或明胶材料，包括膜(例如sialastic膜)或纤维。在某些实施方案中，可以预期通过任何适合的途径(包括室内、鞘内注射、脊柱旁注射、石更膜外注射、灌肠法)以及通过注射到邻近的外周神经将本发明的盐和晶形引入到中枢神经系统、循环系统或胃肠道。室内注射可以通过室内导管来进行，例如连接到贮器，例如奥马耶(Ommaya)l!e:器。肺部施用还可以例如通过应用p及入器或喷雾器和具有雾化剂的制剂或者通过碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂的灌注来应用。在某些实施方案中，盐和晶形可以与常规粘合剂和赋形剂(甘油三酯)配制成栓剂。在另一个实施方案中，本发明的盐和晶形可以以嚢泡、特别;O旨质体传递(参见Langer，Science249:1527-1533(1990)和Treat等人，LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer(治疗传染病和癌症中的月旨质体)317-327和353-365(1989))。在另一个实施方案中，本发明的盐和晶形可以以控释系统或緩释系统传递(参见例如Goodson，inMedicalApplicationsofControlledRelease,第2巻，第115-138页(1984))。可以应用Langer，Science249:1527-1533(1990)综述中讨论的其它控释或緩释系统。在一个实施方案中，可以应用泵(Langer，Science249:1527-1533(1990);Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed,Eng.14:201(1987);Buchwald等人，Surgery88:507(1980)和Saudek等人，N.Engl.JMed.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可以应用聚合材料(参见MedicalApplicationsofControlledRdease(控释的药物应用)(Langer和Wise编写，1974);ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance(可控的药物生物利用度、药物产品设计和实行)(Smolen和Ball编写，1984);Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev,Macromol.Chem.2:61(1983);Levy等人，Science228:190(1935);During等人，Ann,Neural.25:351(1989)和Howard等人，J.Neurosurg.71:105(1989))。组合治疗本发明的盐和晶形可以与治疗有效量的一种或多种另外的治疗药物组合施用于患者。有效量的另外的治疗药物是本领域技术人员众所周知的。确定其它治疗药物的最佳有效量范围是在技术人员的范围内。盐或晶形以及其它治疗药物可以累加作用，或在一个实施方案中，协同作用。在本发明的一个实施方案中，当将另一种治疗药物施用于动物时，盐或晶形的有效量是小于没有施用其它治疗药物时的有效量。在这种情况下，无需结合理论，可以确信的是盐或晶形以及其它治疗药物可以协同作用。在某些情况下，需要治疗的患者是用一种或多种其它治疗药物治疗的。在某些情况下，需要治疗的患者是用至少两种其它治疗药物治疗的。在一个实施方案中，其它治疗药物选自如下的一种或多种抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药或认知增强药。可以用于与本发明的活性化合物组合的抗抑郁药类的实例包括去甲肾上腺素重才聂取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、a-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。适合的去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括叔胺三环和仲胺三环。适合的叔胺三环和仲胺三环包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米唤、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲咮、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。适合的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂包括氟西汀、西酞普兰(citolopram)、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼和反苯环丙胺。适合的单胺氧化酶可逆抑制剂包括吗氯贝胺。在本发明中应用的适合的5-羟色胺和去曱肾上腺素重摄取抑制剂包括文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑和度洛西汀。适合的CRF拮抗剂包括国际专利公布号WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677中描述的那些化合物。适合的非典型抗抑郁药包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。适合的NK-1受体拮抗剂包括国际专利公布WO01/77100中涉及的那些。可以与本发明的活性化合物组合应用的抗焦虑药包括但不限于苯并二氮杂萆类和5-羟色胺1A(5-HT,a)激动剂或拮抗剂，特别是5-HTm部分激动剂，以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。示例性的适合的苯并二氮杂革类包括阿普唑仑、氯氮革、氯硝西泮、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。示例性的适合的5-HT^受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。可以与本发明的活性化合物组合应用的抗精神病药包括但不限于脂肪族phethiazine、派,吩瘗溱、丁酰苯、取代的苯甲酰胺和硫代黄嘌呤。此类药物的另外的实例包括但不限于氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。在某些情况下，药物是抗惊厥药，例如苯巴比妥、苯妥英、朴米酮或卡马西平。可以与本发明的活性化合物组合应用的认知增强药包括但不限于调节神经递质水平的药物(例如乙酰胆碱酯酶或胆碱酯酶抑制剂、胆碱能受体激动剂或5-羟色胺受体拮抗剂)、调节可溶性AP、淀粉样原纤维形成或淀粉样蛋白斑负载的药物(例如y-分泌酶抑制剂、P-分泌酶抑制剂、抗体治疗和降解酶)以及保护神经元完整性的药物(例如抗氧化剂、激酶抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂和激素)。与本发明化合物共同施用的其它代表性的候选药物包括胆碱酯酶抑制剂(例如他克林(COGNEX⑧)、多奈哌齐(ARICEPT⑧)、利凡斯的明(EXELON⑧)、加兰他敏(REMINYL⑧)、美曲磷酯、毒扁豆碱和石杉碱甲)、N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂和激动剂(例如右美沙芬、美金刚、马来酸地佐环平(MK-801)、氣、瑞马西胺、依利罗地、金刚烷胺、D曙环丝氨酸、非尔氨酯、艾芬地尔、CP-101606(Pfizer)、Ddueemine和美国专利号6，821，985和6,635,270中描述的化合物)、安帕金(例如环噢噪、茴拉西坦、CX-516(Ampalex)、CX-717、CX-516、CX-614和CX-691(CortexPharmaceuticals,Inc.Irvine,CA)、7-氯-3-甲基画3-4-二氢-2H-l，2，4-苯并漆二漆S，S-二氧化物(参见Zivkovic等人，1995，J.Pharmacol.Exp.Therap.，272:300-309;Thompson等人，1995，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:7667-7671)、3-二环[2，2，l庚-5-烯-2-基-6曙氯-3，4-二氩-2H-l，2，4画苯并噻二溱-7-氨磺酰-l，l-二氧化物(Yamada等人，1993，J.Neurosc.13:3卯4-3915);7-氟-3-甲基-5-乙基-l，2，4-苯并噻二溱-S，S-二氧化物以及美国专利号6，620，808和国际专利申请号WO94/02475、WO96/38414、WO97/36907、WO99/51240和WO99/42456中描述的化合物)、苯并二氮杂革(BZD)/GABA受体复合调节剂(例如普罗加胺、gengabine、扎来普隆和美国专利号5,538,956、5,260,331和5,422,355中描述的化合物)；5-羟色胺拮抗剂(例如5HT受体调节剂、5HT1A拮抗剂或激动剂(包括但不限于lecozotan和美国专利号6,465,482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及PCT公布号WO97/03982中描述的化合物)和5-HT6拮抗剂(包括但不限于美国专利号6,727，236、6，825，212、6，995，176和7,041,695中描述的化合物))；烟碱类(例如烟酸)；毒萆碱类(例如，站诺美林、CDD-0102、西维美林、他沙利定、奥昔布宁(oxybutin)、托特罗定、丙旅维林、tropsiumchloride和达非那新)；单胺氧化酶B型(MAOB)抑制剂(例如雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、沙芬酰胺(safinamide)、氯吉兰、帕吉林、N-(2-氨基乙基)-4-氯苯甲酰胺盐酸盐和N-(2-氨基乙基)-5(3-氟苯基)-4-噻唑甲酰胺盐酸盐)；磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂(例如罗氟司特、阿罗茶碱、西洛司特、咯利普兰、RO-20画1724、茶碱、登布茶碱、ARIFLO、ROFLUMILAST、CDP-840(三芳基乙烷)、CP80633(嘧咬酮)、RP73401(Rhone-PoulencRorer)、登布茶碱(SmithKlineBeecham)、阿罗茶碱(Almirall)、CP画77，059(Pfizer)、吡啶并[2，3d哒溱-5-酮(Syntex)、EP-685479(Bayer)、T-440(TanabeSdyaku)和SDZ-ISQ-844(Novartis));G蛋白；通道调节剂；免疫疗法(例如美国专利申请公布号US2005/0197356和US2005/0197379中描述的化合物)；抗淀粉样蛋白或淀粉样蛋白降低剂(例如bapineuzumab和美国专利号6,878,742或美国专利申请z^布号US2005/0282825或US2005/0282826中描述的化合物)；他汀类和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)调节剂(例如吉非贝齐(LOPH^)、非诺贝特(TRICO！^)、马来酸罗格列酮(AVANDL^)、吡格列酮(ActosTM)、罗格列酮(AvandiaTM)、氯贝丁酯和苯扎贝特)；半胱氨酰蛋白酶抑制剂；渐进性糖化终极产物受体(RAGE)抑制剂(例如#^胍、pyridoxaminemcarnosine、吟嘹二胺、OPB-9195和替尼西坦)；直接或间接亲神经药(例如施普善⑧、吡拉西坦、奥拉西坦、AIT-082(Emilieu,2000，Arch.Neurol.57:454));P-分泌酶(BACE)抑制剂、a-分泌酶、免疫亲和素、半胱天冬酶-3抑制剂、Src激酶抑制剂、组织纤溶酶原激活物(TPA)活化剂、AMPA(a-氨基-3-羟基-5-曱基-4-异喁唑丙酸)调节剂、M4激动剂、JNK3抑制剂、LXR激动剂、H3拮抗剂和血管紧张素IV拮抗剂。其它认知增强药包括但不限于乙酰基-l-肉碱、胞磷胆碱(citicholine)、石杉碱、DMAE(二甲基氨基乙醇)、假马齿苋提取物、鼠尾草属提取物、L-a甘油磷酰胆碱、银杏和银杏提取物、长春西汀、DHA、促智药，包括Phenyltropin、Pikatropin(来自CreativeCompounds,LLC,ScottCity,MO)、贝西吡咬、利诺吡咬、西波吡咬、雌激素和雌激素化合物、艾地苯醌、T-588(ToyamaChemical,Japan)和FK960(FujisawaPharmaceuticalCo.Ltd.)。美国专利号5，219，857、4，904，658、4，624，954和4,665,183中描述的化合物也用作本文描述的认知增强药。通过一种或多种上述机制作用的认知增强药也在本发明范围内。在一个实施方案中，本发明的盐或晶形和认知增强药累加作用或，在一个实施方案中，协同作用。在一个实施方案中，当认知增强药和本发明的盐或晶形共同施用于动物时，本发明的盐或晶形的有效量小于没有施用认知增强药时的有效量。在一个实施方案中，当认知增强药和本发明的盐或晶形共同施用于动物时，认知增强药的有效量小于没有施用本发明的盐或晶形时的有效量。在一个实施方案中，认知增强药和本发明的盐或晶形以小于它们没有共同施用时的有效量的剂量共同施用于动物。在这些情况下，无需结合理论，可以确信的是化合物或化合物的可药用盐和认知增强药协同作用。在一个实施方案中，其它治疗药物是用于治疗阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关的病症(例如痴呆)的药物。用于治疗阿尔茨海默病的示例性药物包括但不限于多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、美金刚和他克林。在一个实施方案中，盐或晶形与至少一种另外的治疗药物共同施用。在一个实施方案中，可以施用包^^有效量的盐或晶形的组合物和在相同组合物中的有效量的至少一种另外的治疗药物。在另一个实施方案中，可以共同施用包含有效量的盐或晶形的組合物和包含有效量的另外的治疗药物的单独的组合物。在另一个实施方案中，有效量的盐或晶形是在施用有效量的另外的治疗药物之前或之后施用的。在该实施方案中，盐或晶形是在其它治疗药物发挥其治疗作用时施用的，或其它治疗药物是在盐或晶形发挥其预防或治疗作用时施用的，用于治疗或预防5-HT!A相关障碍。为了可以更有效地理解本文公开的发明，提供以下实施例。应当理解的是，这些实施例仅用于说明目的并且不理解为以任何方式限制本发明。实施例实施例1制备6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-壹啉-8-基-哌咬-4-基)-派溱-l-基j-会啉(游离碱)步骤l:6-甲氧基-8-(l-哌溱基)会啉将8-tJ^-6-甲氧基会啉(150.0g,0.862mol)和双(2-氯乙基)胺(219g，1.23mol)在6倍(相对于8-氨基-6-甲氧基喹啉重量的己醇的体积)l-己醇(卯0mL)中的混合物加热至145nC并且搅拌21小时。完成后，将反应混合物冷却至50-60。C并且緩慢加入507gNaOH水溶液。将反应混合物冷却至25-30。C并且加入乙酸异丙酯(750mL)。将混合物通过硅藻土填料净化。然后将水相分离。将有机溶液用已二酸(126g，0.862mol)在乙酸异丙酯(250mL)中的浆液处理。将产生的混合物搅拌16小时以形成6-甲氧基-8-(l-派嗪基)奮啉己二酸盐。将已二酸盐过滤并且用乙酸异丙酯(2xl50mL)洗涤并且通过氮气流干燥，得到6-甲氧基-8-哌溱-1-基-会啉的已二酸盐(186g，55%产率)，97。/。HPLC面积，88。/。浓度(strength)纯度，51%产率。为了纯化该盐，将580g粗己二酸盐和2.8L甲醇混合并且加热至65'C并且得到黑色溶液。在约63。C下历经40分钟向该溶液中緩'艮加入1.1L的乙酸异丙酯。将混合物在约63。C下搅拌约1小时并且冷却至0-5。C。在0-5。C下搅拌2小时后，将混合物过滤并且用300mL乙酸异丙酯洗涤并且用气流干燥。产量395g，68.1%回收率。为了将6-甲氧基-8-(l-哌溱基)壹啉从其己二酸盐中释放出来，将100g(0.257mol)己二酸盐加入到2L反应器中，随后加入500mL二氯甲烷。向该混合物中加入100g水，随后緩慢(约15分钟)加入41g50%氢氧化钠溶液以维持pH在13-14范围内，如果pH小于10必须加入氢氧化钠溶液。将有机底层分离并且通过活化的碱性氧化铝填料(IOOg，6.5cm直径x3cm深)过滤。将填料用100mL乙酸异丙酯洗涤两次。将二氯甲烷通过真空蒸馏(450至500mmHg)用甲苯替代，同时将3x150mL曱苯加入到反应器中直到终体积约135mL。蒸馏后沉淀出一些白色固体，将固体通过过滤除去，将滤饼用50mL甲苯洗涤。终体积185mL，纯度97.56%，溶液浓度27.4%。步骤2:8-溴-5-氟喹啉向装有机械搅拌器、冷凝器、热电偶、挡板和氮气进口的2L反应器中加入288g水、200g2-溴-5-氟苯胺和80g4-硝基酚。在20-120。C下在10-30分钟内向该混合物中加入96%硫酸。将混合物加热至135-140。C并且将194g甘油在135-145。C下历经2小时加入到反应器中。加入后将混合物在135-145C下保持1小时。将反应混合物冷却至低于20-50。C并且緩慢转移至5L包含1100g水和1210g曱苯的反应器中。将2L反应器用300g水洗涤并且将洗涤液合并加入5L反应器中。在20-40X:下，通过加入约1233g(1370mL)氢氧化铵(28-30。/。NH3)将5L反应器中的内容物的pH调节至pH8-10。将混合物在室温下搅拌15分钟并且将固体副产物过滤，同时将滤液保留。将滤饼用400mL甲苯洗涤并且将所有的滤液合并并且加入到3L反应器中。将约500mL8.5%KOH溶液加入到3L反应器中并且搅拌10分钟并且将底层水层分离。加入第二份500mL8.5%KOH溶液并且将混合物搅拌15分钟并且将底层水层分离。加入水500mL并且搅拌15分钟，然后将底层水层分离。将有机层加热以蒸馏约100-200mL甲苯，共沸除去水。获得澄清溶液。产量约178g8-溴-5-氟会啉，约75%。可选择的是，8-溴-5-氟喹啉通过如下方法制备在140-150'C下，将包含2-溴-5-氟苯胺(100g，1.0当量)、4-硝基酚(40g，0,54当量)和甘油(97g，2.0当量)的温热混合物历经1.5小时加入到硫酸(267mL)和水(114mL)中。起始混合物显示出37.8。/。4-硝基酚(相对HPLC面积％)。加入50%混合的原料后样品即显示出4.7%4-硝基酚并且加入全部物质后即显示出5.0%。完成后的产率为87,5%，总杂质0.29%。加入较少(0.46当量，34g)4-硝基酚也以可接受的产率成功地产生了感兴趣的中间体。步骤3:l-(5-氟会啉-8-基)哌啶-4-酮向装有叶轮型搅拌器、冷凝器、热电偶和真空/氮气进口的5L夹套圆柱状反应器中加入2L15%的8-溴-5-氟壹啉的甲苯溶液、209g1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5癸烷。同时在500mL锥形瓶中，制备16.5g(26.5mmol)士-[l，l，-联萘]-2，2，-二基双[二苯基-膦和6.08g(6.64mmol)三[p-[(l，2-Ti:4，5-TiHlE，4E)-l，5-二苯基-l，4-戊二烯醒3醫酮U二钯在260g甲苯中的悬浮液。将该新制的悬浮^f口入到5L反应器中，随后用170g甲苯冲洗。然后将166g叔丁醇钠加入到反应器中，随后用430g甲苯冲洗。将反应器通过真空脱气至小于125mmHg，然后充入氮气至大气压，重复三次。然后将混合物加热至50-60。C并且搅拌l小时，然后加热至65-75。C并且在该温度下搅拌约10小时。将混合物冷却至40-50。C，然后用800g水猝灭。将较低的水层分离并且通过真空蒸馏将有机层的体积减少至约1.5L。在25-30。C下，向该残留物中加入2.28kg20%硫酸。将混合物搅拌1小时并且通过过滤净化并且获得XM目滤液。将水相分离并且保留。将甲苯870g加入到水溶液中并且将混合物通过緩慢加入770g50%氢氧化钠溶液中和。将较低的水层分离并且用600g曱苯萃取。将有才几层合并并且通过真空蒸馏将反应体积减少至约1L。将残留物冷却至室温并且加入480g甲苯。将混合物加热至45-55。C以形成澄清溶液，将其通过硅藻土/活性炭填料过滤以除去4巴。将滤液通过真空蒸馏浓缩至约0.7L并且用620g庚烷稀释，冷却至-15至-5。C以形成浆液。将固体通过过滤收集。将产物在室温下通过气流干燥。常规产率约70%。步骤4:6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-会#~8-基-哌啶-4-基)-派溱-1-基]-喹啉在0。C至室温下，将甲苯(118g)、三乙酰氧基硼氩化钠(44.5g)混合。向该混合物中加入预混合的6-甲氧基-8-(l-哌唤基)会啉(步骤1，160g，27.4评1%在甲苯中)和1-(5-氟会啉-8-基)哌咬-4-酮(步骤3，"g)的甲苯溶液。将产生的混合物在约30'C下搅拌2至3小时。加入KOH溶液(443g，9%在水中)以猝灭残留的三乙酰氧基硼氢化钠。加入庚烷(118g)以进一步沉淀产物。然后将产物过滤并且用乙醇(2xl00mL)洗涤。产量68g，86%。将粗产物(67g)溶于586g二氯甲烷中并且通过活性A/硅藻土填料以除去钯。将二氯甲烷蒸馏除去，同时緩'艮加入400g乙醇。将产生的浆液过滤并且用乙醇洗涤两次(65g+100g)。将产物在55。C烘箱中干燥过夜。纯化回收产量59.9g,89.4%。实施例2制备6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-咪溱-l-基-喹啉一盐酸盐在装有机械搅拌器的3-颈烧瓶中，在惰性气氛下，将6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(游离碱)(25g，53mmol)悬浮于无水甲醇(150mL)中。向悬浮液中一次性加入1N醚盐酸(53mL，53mmo1)，其产生澄清溶液。没有观察到放热。将该溶液用一份无水乙醚(300mL)处理，其启动緩慢的结晶。将晶体在环境温度下搅拌16小时。更大的晶体过夜变成细小的结晶悬浮液。将晶体用湿气排出(在N2下)过滤并且在60'C真空箱内，在微小的氮气流下干燥48小时。该结晶固体(25g,Y-93。/o)通过NMR估算含有0.6w%乙醚。(Mp.>265°C)实施例3制备6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌咬-4-基)-哌溱-l-基卜喹啉一盐酸盐六7K合物晶体，用于X-射线分析将6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-会啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉一盐酸盐(200mg;参见实施例2)溶于热的乙醇(15mL)和水(5mL)的混合物中。将产生的澄清溶液在环境温度下放置6天。将产生的晶体通过倾析上清液收集并且在45。C真空箱内干燥15小时。实施例4X-射线数据收集和结构精修将如实施例3中描述制备的6-甲氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌淀-4-基)_哌,_1_基-会淋一盐酸盐的单晶(米色棱晶)用硅脂固定在玻璃纤维上。X-射线数据是在NoniusKappaCCD衍射4义(辐射源MoKa辐射在k=0.71073A;900帧，1.0力帧，40秒/度)上收集的。表l提供了某些数据收集和结构精修参数。该结构是通过直接方法来解析的。在全矩阵最小二乘法精修的过程中，对于艰噪-l-错氢H(16)和水氢H(lwa)、H(2wa)、H(2wb)、H(2wa)和H(3wb)的XYZ是自由改变的。没有观察到0(4w)、0(5w)和0(6w)上的水氢并且这些氢不包括在精修中。对于所有其它氢的XYZ依附在其各自的碳上。参见图1的概率椭圆体和原子标记。化学式化学式量c28h43otnso7616.12温度波长200(2)K0.71073A单斜晶，P2(l)/c(No.14)a=14.3790(3)b=7.6300(2)c=28.6350(7)a=90(3=107.105(2)"903002.63(12)A34，1.363Mg/m3晶系、空间群晶胞尺寸(A，°)体积z，计算的密度吸收系数F(OOO)晶体大小数据收集的e范围限定指数收集的衍射点/独立的衍射点完整度0=27.50吸收校正最大和最小透射精修方法数据/阻尼/参数F2拟合优度最终R指数[1>20(1)R指数(所有数据)最大的差异峰和空穴0.187mm113120.22x0.18x0.18mm1.48至27.50度18<=h<=18,-9<=k<=9，-37<=1<=3750350/6885[R(积分)-0.0877■0%高斯0.97640和0.94840全矩阵最小二乘法F26884/8/4201.050Rl=0.0511，wR2=0.1176Rl=0.0758,wR2=0.13390,463和-0.369e.13实施例5原子坐标本文提供的结构的非氢原子的原子坐标在表2中显示。参见图1的原子标记。表2'6H20的原子坐标(xl()4)和各向同性位移参数(A2xl03)。U(eq)定义为正交化Uij张量的迹的三分之一<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例6键长和键角本文提供的结构的键长和键角在表3和4中显示。参见图1的原子标记。表3和键角[度]W《L〉-CU)1.320《3}KT(1〉-CU0〉i.36&〖2)CO-Cl(3》C《2》-H(2)0.C《3)-CU》-H(3)0,35C(4)-C(S)1,410(3)C(4)-{4>0.站c(s)-c《引1H7(3)C{5》-C.(IO)C《S》-C(7〗U0(3)C(S)H(S>cn》-O(ll》1*3S3(2)C:(7》-C(8>1，415(3>C(8)-C(9〉370(3)C(8)-H(8》C(9)-!N(13>(2}C(9〉_CUO)(3》O(ll)-C(12>1.431(2)0,380,，8C《i2>-HU2C)0,98K七13)-C(18〗1.4S8(2)，3L，473(2》1.51B(3}C(14》-H(14B)c(is)-u《:ie;)(2}C(1S)-HUSA)KT(16>-C(17)N《16>-H(IS)0，94(2)1.513(3)C《17》~H(17A》C《17》-H(17B)-H(18A)O.■9'9C《1B)-H(18B)0..39C-'C(2"1-527(3)C(13)-C(20)1,530(3)C(13)-H(19>l眉C(20)-C<21)C《20)-H(20A.》C(20)-H(20B)0-99C《2!L)-KM22>(2)C<21)-H《21A)C(21}-H《21B10-99詣2》-CU5>1-419(2)N{22)-C(23>(2)C<23>-C(24)C(23)-H(23A}C(23》-H(23B〉C(24)-HU竭C(24)-H24B)C(25)-C(34)1,377(3)C(25》-Cf(2S)C(26)-W(27)1.359《2)C(2S〗-C(31)1.420(3)N(S!7)-C(28)1,322(3)C《28)~C(29)1.403(3>n0.95C(3S0-C(30)1.357(3》C"9)-H{29)0.3531C(3Q〉~C(3工》1*"i{3>C.C30)-'H(30>0.cr《3:U-c《32)1.1，C(3t2)-F(3S)1,363(2)C《3'3》-C(34》1*"1(3)C《33)-H《33》。■，35C(34)-H(34〉CK9SO(IVO-HUWA〗K82《3)O(加-H《1WB》0，0《2W)(2WA)0,B9〖3>0i2wj-H(2WB)0.95(3.》0(3W)-H{3WA》0,3S(3》0(3W)-H(3WB)0.87(3)'0(4W)-K(4WA)0.O(湖-H《4WB》0.93《S>O(SW)-K《S则0,91《3)CH5W)-H'〖SWB〗$1《2>0-30《4>0C6W》-H(S卿0.90{3)c(:2)-wu》-c〖io)118-"2》-C(2》-C(3)124.3(2)N(l>-C(2)-H(2)117,C(3)-C(2)-H(2)117,C(4)-C(3卜CO118.3(2》C(4)-C(3>-H(3>120.C(2)-C(3>-H<3>120.SCU)-C(4>-C《5>120.3(2>C(3)-C(4)'-H(4)U9.8C(5)-C(4)-H(4》119,8CU)-C(5)-C(6)121,CU)-C(5)-C《10》11*7,4〖2)C(引-C(5)-C《10)121,3(2>C(7)-CS〉-C(S》118，(■2>C7>-C(6)-H(S)120,6C(5>-C(€》-H{S)120.C(6)-C(7}-0(11)1257(2>C(6〉-C(7)-C(8)1208《2》0(11》-cn》-C(8)113S《2》C(3)-C(8〉-'C(7)1<2>C《9》~C〖8)-HW11s0C(7)~C(8〉-H(8》1.^90C《8〗-C(S)-N(13>1213《2》C(8)-C(9)-N(13)(9}-C《1C0113S{2)N'(l.)-CUO)-C《'S)121-7W-CUO)-C<9>120-0<2)C{5)-'C(10〉-C(3}1183《2)C{7)-o《n)-C(12)117."2)OU1)-C(12》-H(i2A)109.S0《n)-C(12)-HU2B)10，.5H《12A)-C(12)-H(12B)109,5O(ll)-C《12.》-HU2C)109.SH《12A)-C(12)-H(12。109,SHU2B}-CU2)—HU2C)103,5贝识114■7<2》C{9>-N(13)-C(14》11SC(18)-N(13>-C{14)108.71(14)M(13>-C〖14}-C《15)111NU3>-C(14)—H《l樣)109.4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>C(34》-C(2S》-KT《22)124.1(2)C(34>C(25)-C<26118.2(2》N《22)-C(25)-C(26》117.7{2>MU7)一C《2S)-CUl》120.9(2}N(27)-C{2S)-C(25》C〖31}"C《2S)-C(2S)120.1(2〗，贝117-9(2)W(27》--C!U时i24"(2》狡U7)-C〖28)，H(28》117,8n117,8Ct30)-C(2S)-C(2B》120.7120,7c(29}-cu.o)-cm)119,2(2)cbs〉-C(30>-H(30)120.4C(31)-d'(30>-H(30》120,4C(32)-C《31}123.7(2}-C(31>-CU6>U7.5(2>C《30)-C{31>-C(26》■C(33)-C《32>画f饥C^33}-C(32>-C〖31)123.3〖2》HiC《32)-C(33卜C《34)U8-7(2}C(32>-C(33}-HU3)1.20，7C(3"-C{33>-HU3)120.■C(25)-C《34}-C(33}C(2S)-C{34)-HU"118*9C《33)-C!{34)-H(34)118.9H(1WA)-O《1W)-H'《1WB>109(3)H{2WA>-0{2W>-H(2WB>10B(3)H(3WAJ-O(3W)-H(3WB)H(4脱)-0(4.W》-H(4WB)101(s>H(SWA)-O(5W〗-H(SWB)103(2>H(6WA)-O,)-H(6WB)109(3>实施例7各向异性位移参数本文提供的结构的非氢原子的各向异性位移参数在表5中显示。参见图1的原子标记。___全啉向8-氯-6-甲IU^会啉(步骤5，2.7g)在无水四氢呋喃中的混合物中加入三(二亚千基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，0.064g)、叔丁醇钠(1.9g)、2-二环己基膦基-2，-(N，N-二曱基^J+联苯(CYMAP，0.08g)和叔丁氧基羰基哌溱(3.4g)。将混合物在氮气气氛下回流5小时。然后将反应物冷却至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤并且用旋转蒸发仪浓缩。将粗物质通过快速色镨法纯化，应用100。/。CH2Cl2，得到4.0g预期产物，为米色固体；mp=92-93°C;MS(ES)m/z(相对强度)344(M++H)(100)。步骤7:6-甲氧基-8-哌唤子基奮啉向6-甲M-8-[l-(叔丁氧基絲)-4-派溱子基会啉(步骤6，4,0g)的20mL二^恶烷溶液中加入10mL4NHCl/二噁烷。将混合物在室温下搅拌过夜。将产生的沉淀通过真空过滤收集，溶于水中，用氢氧化钠水溶液中和并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经无水Na2S04干燥，过滤并且用旋转蒸发仪浓缩，得到2.8g预期产物，为米色固体；MP=105-107'C;MS(ES)m/z(相对强度)244(M+H)+(100)。步骤8:5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基全啉-8-基)派，秦-l-基)哌咬-l-基)查啉将1-(5-氟-壹啉-8-基)-哌啶-4-酮(步骤3，0.25g，0.001mol)和&曱氧基-8-哌溱子基*啉(步骤7，0.25g，0.001mol)在20mL无水甲醇中搅拌。加入1.1当量(0.07gm)氰基硼氢化钠并且将^^应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩并且将残留物溶于乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且用旋转蒸发仪浓缩。通过硅胶柱快速色谱法(应用乙酸乙西旨)得到预期产物。步骤9:6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-会沐8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基I-会啉三盐酸盐二水合物应用甲醇HC1将步骤8的游离碱产物转化为三盐酸盐，得到0.15gm(24。/。)标题化合物，为黄色固体。Mp:200-202°C;MS(ES)m/z(相对38强度)472(M+H)+(100)。除了本文前面的描述，本发明的多种修饰对于本领域技术人员来说从前面的描述是显而易见的。这些修饰也旨在包括在附属权利要求的范围内。将本申请引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和杂志文献)的全部内容并入本文作为参考。权利要求1.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉盐酸盐。2.权利要求1的盐，其是一盐酸盐或三盐酸盐。3.权利要求1或2的盐，其是结晶的。4.权利要求1至3中任意一项的盐，其是7jC合的。5.权利要求4的盐，其是六水合物或二水合物。6.6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基I-喹啉一盐酸盐的晶形，其具有单斜晶空间群。7.权利要求6的晶形，其具有空间群P2(l)/c(No.14)。8.权利要求7的晶形，其具有晶胞参数a=14.4A;b=7.61;c=28.6A;和(3=107.1。。9.制备权利要求6至8中任意一项的晶形的方法，该方法包括从6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉一盐酸盐的水溶液中沉淀所述晶形。10.斥又利要求9的方法，其中所述水溶液包括醇。11.权利要求10的方法，其中所述醇是乙醇。12.权利要求9或权利要求10的方法，其中水和醇的体积比是约m至约1:10。13.权利要求9或权利要求10的方法，其中水和醇的体积比是约1:3。14.通过权利要求9至13中任意一项的方法制备的晶形。15.在需要的患者中治疗5-HT,A相关障碍的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1至8或14中任意一项的盐或晶形。16.权利要求15的方法，其中5-HTM相关障碍是认知相关障碍或焦虑相关障碍。17.权利要求16的方法，其中认知相关障碍是痴呆、帕金森病、亨延顿病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的认知缺陷、轻度认知损伤或精神分裂症。18.权利要求16的方法，其中焦虑相关障碍是注意缺陷障碍、强迫症、物质成瘾、物质成瘾戒断、月经前焦虑障碍、社交焦虑障碍、神经性食欲缺乏或神经性贪食症。19.在需要的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1至8或14中任意一项的盐或晶形。20.在需要的患者中治疗轻度认知损伤(MCI)的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1至8或14中任意一项的化合物或晶形。21.在需要的患者中治疗抑郁的方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1至8或14中任意一项的盐或晶形。22.权利要求15至21中任意一项的方法，其进一步包括施用第二种治疗药物。23.权利要求22的方法，其中第二种治疗药物是抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药或认知增强药。24.权利要求22或23的方法，其中第二种治疗药物是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。25.权利要求24的方法，其中第二种治疗药物是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。26.权利要求22或23的方法，其中第二种治疗药物是胆碱酯酶抑制剂。27.权利要求26的方法，其中第二种治疗药物是他克林、多奈旅齐、利凡斯的明或加兰他敏。28.在需要的患者中治疗与药物治疗相关的性功能障碍的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1至8或14中任意一项的盐或晶形。29.权利要求28的方法，其中药物治疗是抗抑郁药治疗、抗精神病药治疗或抗惊厥药治疗。30.在需要的患者中改善性功能的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求1至8或14中任意一项的盐或晶形。31.组合物，该组合物包含权利要求1至8或14中任意一项的盐或晶形以及至少一种可药用载体。32.权利要求31的组合物，其进一步包含第二种治疗药物。33.权利要求32的组合物，其中所述第二种治疗药物是抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药或认知增强药。34.权利要求32或33的组合物，其中所述第二种治疗药物是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。35，权利要求34的组合物，其中所述第二种治疗药物是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺环酮、氟哌啶醇、奥氮平或氯氮平。36.权利要求32或33的组合物，其中所述第二种治疗药物是胆碱酯酶抑制剂。37,权利要求36的组合物，其中所述第二种治疗药物是他克林、多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏。全文摘要本发明涉及5-HT1A结合药物6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的盐酸盐和晶形，以及其药物组合物和其应用方法。文档编号C07D401/14GK101460484SQ200780020531公开日2009年6月17日申请日期2007年6月8日优先权日2006年6月9日发明者J·J·比克斯勒,J·施密德申请人:惠氏公司