专利名称：：多晶型和假多晶型形式的群多普利拉、药物组合物和生产及使用方法
技术领域：
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背景技术：
：酮分泌并增加血浆肾素。群多普利是群多普利拉的乙酯前药，其为非巯基的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。群多普利被去酯化成为二酸代谢物，群多普利拉。群多普利拉在文献中被描述为比群多普利强大约8倍的ACE活性抑制剂。虽然群多普利可通过口服剂型例如片剂或胶囊使用，也有以二羧酸(例如群多普利拉)形式经皮肤使用ACE抑制剂，或者作为药学上的活性盐，如在公布的美国专利申请U.S.2004/0052835和美国专利号6,303,141中所描述。如所公布的美国专利申请U.S.2004/0052835中所描述，由于贴剂中所使用的活性成分的分解，以透皮贴剂(transdermalpatch)使用这些非稳定的ACE抑制剂会引起问题。这个分解发生于很短的贮存时间内，因此产品降解的限制超过了限度。在这个文献中描述通过将二羧酸与强酸(1:1)或碱(1:2)反应而形成的ACE抑制剂的活性代谢物的盐(二羧酸)，相对于分解是实质上稳定的。众所周知，非常不利的是，群多普利和群多普利拉在其合成和/或贮存(环化为相应的二酮哌嗪，如下所示)中都具有在分解反应中分解的趋势。群多普利拉在其合成和分离中趋于分解，这导致最终产物的污染并降低产量。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>!^Et(群多普利二酮哌嗪)R二H(群多普利拉二酮哌嗪)已经发展了不同的用于稳定群多普利和群多普利拉的特别是用于这些化合物配方的方法和成分。参见，例如，美国专利号4，743，450或已公布的美国专利申请U.S.2004/0137054。以上所提及的问题显示出，现时需要发展新的、有力的和高效的制备及稳定倾向于分解的ACE抑制剂的方法。而且，或者，对于以上所述的方法，己经确定，其他这样的方法可以包括对ACE抑制剂的不同的晶体形式的研究和鉴定，因为它们在这些化合物的稳定中起决定性作用。通常，一个化合物可以不同的晶体形式以及非晶体形式存在。通常，非结晶的固体被称为"无定形形式"，其由混乱排列的分子组成。同一化合物的不同的晶体形式来自于固态中分子的不同包装，其导致不同的晶体对称和/或单元细胞参数。这些晶体形式被称为"多晶型形式"和/或"非溶剂化形式"，这意味着其实质上不具有残余有机溶剂。如果物质在其结晶结构中引入了化学计量的或非化学计量数量的水(水化物)，或任何其他溶剂(溶剂化物)，则被称为"假多晶型形式"。己知很多化合物以各种多晶型、假多晶型或无定形形式存在。这些不同的固体形式可具有不同的物理的、分光镜的、和/或化学的性质，例如溶解性和解离速率、熔点、密度、稳定性和流动性。对于活性化合物，溶解性和解离速率可能对其生物可利用率、密度和流动性产生影响，这在配方中需要考虑。而且，这些化合物的化学的和物理的(热力学)稳定性对于，例如，分解或者将热力学上较不稳定的(动力学优先的)多晶型体转化为更稳定的多品型体非常重要，这可影响这些化合物的生物学活性。合成群多普利的方法在例如EP0084164(和其对应美国专利号4,933,361)和WO2005/051909中披露。从群多普利合适地制备群多普利拉的方法在文献中没有描述。虽然制备群多普利拉非对映异构体在J.Med.Chem.30,992-998(1987)中有描述，但对于二酸的分离，需要冻干所生产的混合物，并通过AmberliteIR-120上的离子交换色谱来提纯所得到的残佘物。不利的是，这个方法不适合于大规模生产群多普利拉。另外一个制备群多普利拉的方法在美国专利号5,101,039中有描述。具体的程序没有提供，所用的程序具有几个缺点没有提供结晶材料；需要在真空下除去水；以及依赖于二异丙醚作溶剂。很明显结晶材料在分离和纯化中是更加需要的；在真空下除去水很耗费时间；并且二异丙醚容易形成危险的过氧化物。因此，这不是一个合适的技术方法。综上，提供高效的、可依赖的和有力的大规模制备群多普利拉、及盐、多晶型体、假多晶型体和其混合物的方法，以及在合成和贮存中具有改善的稳定性的群多普利拉的多品型体和假多晶型体是有利的。发明概述有利地，本发明提供了高效的、可依赖的和有力的大规模制备具有高产量和纯度的群多普利拉、及其盐、多晶型体、假多晶型体和其混合物的方法，以及与非溶剂化形式的群多普利拉相比，在合成和贮存中具有改善的稳定性(降低的进行环化而形成相应的二酮哌嗪的趋势)的不同的多晶型体和假多晶型体形式的群多普利拉。已经确定群多普利拉的晶体形式在其稳定化中扮演重要角色，并可允许由群多普利而进行高效、有力、纯的制备。由于未稳定的群多普利拉具有分解的高趋势，尤其是通过环化为相应的二酮哌嗪衍生物，二酸的制备和纯化(例如在较高的温度下的重结晶)是非常困难的，导致了产量损失，以及经常性的不可接受的低纯度。已经令人惊奇地和意想不到地确定群多普利的二酸(群多普利拉)与醇和/或水形成不同的假多晶型形式，该不同的假多晶型形式与非溶剂化形式的群多普利拉(尤其是环化而形成相应的二酮哌嗪)相比，在合成和贮存中具有增加的稳定性，并且可以高产量和纯度制备。进一步确定这些群多普利拉的假多晶型形式可在温和条件下以高产量和纯度被转化为为非稳定(非溶剂化)形式。在一个方面，本发明提供一种制备多晶型或假多晶型形式的晶体群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)在含有正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉；和(b)从溶液中除去足够的水以诱导群多普利拉结晶。在另一个方面，本发明提供一种制备群多普利拉的方法，包括以下歩骤(a)使群多普利与氢氧化物化合物在以有效进行至少几乎完全皂化的温度和时间下在皂化反应溶剂中反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四垸基钹氢氧化物或取代的烷基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐其中，M是碱金属、碱土金属、四垸基铵或取代的烷基钹离子，n为l或2;(b)将歩骤(a)的反应混合物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合，；和(c)从步骤(b)的反应混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式分离群多普利拉。在另一个方面，本发明提供一种制备多晶型或假多晶型形式的晶体群多普利拉的方法，包括以下步骤-(a)使群多普利与氢氧化物化合物在选自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在以有效进行至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四烷基铵氢氧化物或取代的烷基钕氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐<3!:3〉，其中，M是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的垸基铵离子，n为l或2;(b)如果步骤(a)中所用的皂化反应溶剂包括除了正丁醇以外的醇，则从歩骤(a)的反应混合物中除去此醇；(c)如果歩骤(b)的反应混合物不是水溶液，向反应混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水；(d)将歩骤(c)的产物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合，；(e)从歩骤(d)的混合物中以足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在以足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度下萃取群多普利拉；和(f)从歩骤(e)的溶液中除去足以诱导群多普利拉结晶并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。在又一个方面，本发明提供一种生产实质上纯的晶体形式的或作为不同的晶体形式混合物的群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)使群多普利与氢氧化物化合物在选自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在以有效进行至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四垸基铵氢氧化物或取代的垸基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，M是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的烷基铵呙子，n为l或2;其中，如果皂化反应溶剂包含Cl-C4醇和水的混合物，则Cl-C4醇和水以有效进行至少几乎完全皂化的比例存在；(b)如果步骤(a)中所用的皂化反应溶剂包括C4醇，则从歩骤(a)的反应混合物中除去该C4醇；(c)如果步骤(b)的反应混合物不是水溶液，向反应混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水-，(d)将歩骤(c)的反应混合物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以实质上纯的自由氨基酸形式或者作为至少两种不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的量的酸在以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以实质上纯的自由氨基酸形式或者作为至少两种不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的温度和时间下混合；(e)将歩骤(d)的产物从上清液中分离；禾口①干燥歩骤(e)的产物以提供实质上纯的晶体形式的或者作为至少两种不同的晶体形式的混合物的群多普利拉。在另一个方面，本发明提供一种生产实质上纯的晶体形式的或者作为结晶混合物形式的群多普利拉，包括以下歩骤(a)使群多普利与至少2.0当量的NaOH在包括乙醇和水的皂化反应溶剂中在大约2(TC至大约25。C反应足以产生包括化学式3的盐反应混合物的时间，乙醇和水的体积比例为大约1/1到大约1/1.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(3)其M是钠，n为2;(b)用盐酸调节步骤(a)产物的pH至大约3.6到大约4.0，以实质上纯的自由氨基酸形式或者作为至少两种不同自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉；(c)将歩骤(b)的产物从上清液中分离；和(d)将步骤(c)的产物干燥以提供实质上纯的晶体形式的或者作为至少两种不同的晶体形式的混合物的群多普利拉。在另一个方面，本发明提供晶体形式的群多普利拉，包含化学式4的结构上眷n〖船H)丫N、f《、,^COOH其中R是H或C1-C4烷基，n是0至2，可以是化学计量的或非化学计量的。在另一个方面，本发明提供了晶体群多普利拉，其是群多普利拉形式A、群多普利拉形式B、群多普利拉形式C、群多普利拉形式D或群多普利拉形式E，包含药学上有效量的晶体群多普利拉形式A、B、C、D和/或E的药物组合物，以及包括使用一种或一种以上群多普利拉形式A、B、C、D和/或E药物组合物的治疗方法，该药物组合物包含至少一种晶体群多普利拉，选自群多普利拉形式A、群多普利拉形式B、群多普利拉形式C、群多普利拉形式D或群多普利拉形式E。图1是晶体群多普利拉形式A的X射线粉末衍射图。图2是来自群多普利拉形式A的X射线测定的晶体结构图。图3是群多普利拉形式A的不对称单元图，包含一个群多普利拉分子和两个结合到晶体结构上的正丁醇分子。图4显示了从群多普利拉形式A的晶体数据计算得来的粉末图样。图5是来自群多普利拉形式B的X射线测定的晶体结构图。图6是群多普利拉形式B的不对称单元图，包含一个群多普利拉分子和两个结合到晶体结构上的乙醇分子。图7显示了从群多普利拉形式B的晶体数据计算得来的粉末图样。图8是晶体群多普利拉形式C的X射线粉末衍射图。图9是晶体群多普利拉形式D的X射线粉末衍射图。图IO显示了晶体群多普利拉形式D的同歩加速器图样。图11是晶体群多普利拉形式E的X射线粉末衍射图(包含Si作为标准)。图12是晶体群多普利拉形式B和晶体群多普利拉形式E的混合物的X射线粉末衍射图。图13是晶体群多普利拉形式B的X射线粉末衍射图。图14是根据实施例1至6所获得的各种晶体群多普利拉形式的X射线粉末衍射图样的综述。图15显示了以连续X射线粉末衍射(PXRD)测定所研究的研磨样品晶体群多普利拉形式B到形式E的转化。〈r」图16是显示制备晶体群多普利拉形式A的方法的综述。图17是显示制备品体群多普利拉形式B至E的方法的综述。发明详述本发明可通过参考以下对优选实施方式和其所包括的实施例的具体描述而更容易地理解。定义为了明确起见，本说明书和所附权利要求书中所用的各种术语和短语如下述方式定义。如果本说明书或所附权利要求书中所用的术语或短语在下面或者本说明书中没有定义，则该术语或短语应该具有其普通含义。这里所用的短语"经皮肤使用"意思是施用到皮肤上(通常是施用至一个或一个以上暴露的或其外表面，例如表皮)，例如，使用手、手指或各种涂药器(喷雾、泵、刷、垫、粉扑、棉球、球杆皮头、贴剂等)。施用可通过例如涂覆、灌注、铺覆、喷洒或按摩进入或至皮肤或毛发，或通过任何其他方便的或合适的方法。这里所用的与与化合物相关的短语"无定形形式"意思是非晶体固态(即不是晶体形式)的化合物，其由混乱排列的分子组成。这里所用的短语"心脏功能不全"意思是没有足够的血液流入心肌，而引起心绞痛。这里所用的术语"晶体"意思是通常具有规则原子结构(由其原子、离子或分子的排列而形成的有特征的形状和切割平面，其通常包含一个确定的图样，称为"品格")的化学化合物通过凝固而形成的固体。这里所用的术语"结晶"意思是形成晶体。这里所用的术语"环化"意思是由链通过形成新的键而形成一个环或环形化合物。这里所用的与化合物或这里所讨论的药物组合物相关的术语"有效量"意思是可向个体例如人，有效地提供或增强心脏的或其他健康和/或医学上益处的化合物或药物组合物的量。使用这里所提供的信息以及已知的信息，本领域普通技术人员可容易地确定这里所讨论的能够有效地在多种不同医疗病状下对人和多种动物提供或增强心脏的或其他健康和/或医学上的益处的一种或一种以上化合物和药物组合物的量。这里所用的术语"Et"意思是乙基。这里所用的术语"水化物"意思是其结晶结构中引入了化学计量的或非化学计量数量的水的化合物的晶体形式。这里所用的縮写"n.d."，例如表7中的，意思是未确定。这里所用的縮写"PXRD"意思是粉末X射线衍射。这里所用的短语"药学上可接受的"是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和/或动物接触而无过分毒性、疼痛、过敏性反应或其他问题或并发症的，与合理的收益/风险比例相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。这里所用的短语"药学上可接受的载体"意思是与从一个器官、组织或身体的部分携带或运输化学化合物或药学试剂到另一个器官、组织或身体的部分相关的药学上可接受的材料、组合物或媒介，例如固体或液体填充物、稀释剂、赋形剂、溶剂或成胶囊材料。可以作为药学上可接受的载体的材料的例子包括但不限于，糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖，淀粉例如玉米淀和马铃薯淀粉，纤维素及其衍生物，明胶，蜡，油，水和普通技术人员所知的药学制剂领域所用的其他物质。这里所用的短语"药学上可接受的盐"是指本发明的群多普利拉化合物的无毒性的盐，其通常可通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应，或者使游离酸与合适的碱反应来制备。本领域技术人员可容易地确定哪些酸和/或碱适合于生产群多普利拉化合物的药学上可接受的盐。这里所用的短语"多晶型"、"多晶型形式"和"非溶剂化形式"是指一个化合物(其分子以特定晶体对称和/或单元细胞参数包装的化合物)的晶体形式，其在晶体材料中实质上不具有(即，少于2%):(a)水和(b)其他残留的和/或非残留的有机或其他溶剂。这里所用的短语"假多晶型"和"假多晶型形式"是指一个化合物(其分子以特定晶体对称和/或单元细胞参数包装的化合物)的品体形式，其在晶体结构中引入了(a)化学计量或非化学计量数量的水(水合物)或(b)—定量的一种或一种以上其他的溶剂(溶剂化物)。这里所用的术语"皂化"意思是在碱性条件下酯水解而形成醇和该酸的盐。这里所用的术语"促结晶(seeding)"意思是使用以小数量的材料启动或促使结晶。这里所用的术语"溶剂化物"意思是其在晶体结构中引入了一定量的一个或一个以上溶剂的化合物的晶体形式。这里所用的短语"直链或支链Cl-C4醇"包括例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇和叔丁醇。这里所用的术语"个体"包括人类和动物。这里所用的和群多普利拉晶体形式相关的短语"实质上纯的"意思是品体群多普利拉包含至少大约70%的群多普利拉的一种晶体形式，优选的包含至少大约80%的群多普利拉的一种晶体形式，更优选的包含至少大约90%的群多普利拉的一种晶体形式，最优选的包含至少大约95%的群多普利拉的一种晶体形式。这里所用的缩写"XRPD"意思是X射线粉末衍射。一般描述由于群多普利拉(未稳定的)在其合成和分离中倾向于分解，这会不利地导致最终产物的污染和产量的损失，故需要找到一种简单、高效和有力的方法，其以实质上纯的形式和高产量制备群多普利拉，从而避免存在于其他可评估的方法中的困难，例如通过冻千法分离化合物以及用离子交换剂来纯化，如在J.Med.Chem.30,992-998(1987)中对群多普利拉非对映异构体所描述的。已经研制了大规模地、高效、可信赖和有力的制备和分离群多普利拉及盐、多晶型体、假多晶形体和其化合物的方法，其避免了冻干以及用离子交换剂的纯化。新型方法可用于高产量和纯度的可评估的群多普利拉的合成。而且，通过形成新型的、稳定的晶体形式而稳定群多普利拉的新方法巳被有利地发现。与群多普利拉非溶剂化(未稳定)形式相比，这些新型的群多普利拉晶体形式在其合成和贮存中具有改善的稳定性(较低地环化为相应的二酮哌嗪的趋势)。可根据本发明的方法生产的群多普利拉的新型多晶型和假多晶型形式中优选的为群多普利拉晶体形式A、群多普利拉晶体形式B、群多普利拉晶体形式C、群多普利拉晶体形式D和群多普利拉晶体形式E，以及其各种混合物。在下文总结了这些形式的群多普利拉的重要的特性以及制备的程序和例子。在下文详细描述了对应于两个不同的合成方法的"第一程序"和"第二程序"。在下文列出了实施例部分中相关的实施例编号。群多普利拉形式A-E形式用于生产的程序形式A第一程序(从正丁醇/水中结晶)实施例1形式B第二程序(从乙醇或乙醇/水中结晶/浆化实施例2，实施例5(研究实施例1和5)形式C第二程序(从水中结晶)多晶型或假多晶型假多晶型假多晶型假多晶型实施例3形式D第二程序(从水中结晶)假多晶型实施例4特性在其晶体结构中结合2当量的正丁醇(带有正丁醇的二溶剂化物(disolvate))在其晶体结构中结合2当量的乙醇(带有乙醇的二溶剂化物)在其晶体结构中结合非化学计量数量的水(数量介于大约5.4%至大约6.4%)在其晶体结构中结合l当量的水(单水化物)，其为化学计量数量的水(数量介于大约4.1%至大约4.2%)形式E第二程序实施例5(研究实施例2、3、6、7)实施例6多晶型通过干燥除去乙醇而从形式B产生(非溶剂化物)具有少于大约1.0%(非溶剂化物)的水和一定量的根据ICH指导中所描述的限制的残留溶剂群多普利拉的制备和分离程序在一个方面，本发明提供一种新型的制备和分离群多普利拉(1)的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>包括以下步骤(a)使群多普利(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(2)与氢氧化物化合物在皂化反应溶剂中在以有效进行至少儿乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属、碱土金属、四垸基钹或取代的烷基铰离子，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式(3)的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，M是碱金属、碱土金属、四垸基铵或取代的垸基铵离子，n为l或2;(b)将歩骤(a)的反应混合物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合；禾口(c)从歩骤(b)的反应混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式分离群多普利拉。以上方法的歩骤在下面有具体描述。步骤(a)氢氧化物化合物歩骤(a)中所用的氢氧化物化合物优选为碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的烷基铵离子。可使用的碱金属氢氧化物的例子包括氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)等。可使用的碱土金属氢氧化物的例子包括氢氧化锰、氢氧化钙等。可使用的四垸基铵氢氧化物的例子优选包括其中的垸基基团介于甲基至己基四丁基铵氢氧化物。也可使用取代的氨基铵氢氧化物，如苄基(三甲基铵)氢氧化物等。氢氧化物化合物中优选为碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠。皂化反应溶剂歩骤(a)中可应用的皂化反应溶剂包括:(i)直链或支链Cl-C4醇;(ii)水；和(iii)(i)和/或(ii)的任何混合物，例如乙醇和水的混合物。步骤(a)中所用的皂化反应溶剂优选为乙醇、水或乙醇和水的混合物，最优选为乙醇和水的混合物。当皂化反应溶剂为Cl-C4醇例如乙醇和水的混合物时，Cl-C4醇和水的比例可具有宽的范围，优选为大约5:1至大约1:5体积比，更优选为大约2:1至大约1:2体积比，再更优选的为大约1.5:1至大约1:1.5体积比，最优选为大约1:1体积比。反应物和溶剂的数量歩骤(a)中所使用的群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式(3)的盐，如上文所述。本领域技术人员可容易地确定这个量。但是，介于大约9%至14%范围的群多普利(重量比体积)为优选。在本方法的一个优选的具体实施方式中，使用了至少足够量的氢氧化物化合物以在反应混合物中提供至少2.0当量的氢氧化物。在另一个优选具体实施方式中，以超出所用群多普利量的数量提供氢氧化物化合物，优选地为大约3.0当量，更优选地为大约2.5当量，最优选地为大约2.2当量，相对于所使用的群多普利的温度歩骤(a)在以有效进行至少几乎完全皂化(例如，大约80%或更多的群多普利被转化为群多普利拉)，更优选地足以允许实质上完全的皂化的温度下进行。转化可通过本领域技术人员已知的方法监测，例如高效液相色谱("HPLC")。这个温度通常介于大约0。C至大约40。C，优选为介于大约15。C至大约25。C，可方便地在室温下进行。较高的温度可能不利地导致形成较高量的杂质，这可能是由化学式(3)的盐在过量的氢氧化物化合物(碱)的存在下差向异构化导致的。歩骤(a)可持续有效进行至少几乎完全皂化的时间(例如12-20小时)，例如20-25'C下15小时。化学式3的盐在歩骤(a)中所形成的化学式(3)的盐中，M可以是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的烷基铵离子，如上所述。步骤(b)壁在歩骤(b)中，将步骤(a)的反应混合物与以可有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸混合。此pH通常介于大约3.6至大约4.0范围。本领域普通技术人员可容易地确定这样数量的酸。步骤(b)中所用的将歩骤(a)中的反应混合物酸化的酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫磺酸、烷基磺酸、芳基磺酸或磷酸。优选地，所用的酸是盐酸。温度在歩骤(b)中，将酸与歩骤(a)的反应混合物混合优选地为在足以使混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉而无实质上降解群多普利拉的温度下进行。时间在歩骤(b)中，将酸与歩骤(a)的反应混合物混合优选地为进行足以使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的时间，例如，从大约0.5小时至大约48小时，优选地为从大约0.5小时至大约6小时。步骤(c)在歩骤(c)中，将以群多普利拉的自由氨基酸形式的群多普利拉从步骤(b)的混合物中通过萃取或沉淀分离出来。以下描述了这种分离的方法，且可由本领域技术人员常规确定。纯度和产率这个方法生产的群多普利拉通常以至少大约80%的产率生产，优选地以至少大约85%的产率生产，更优选地为至少大约90%的产率生产。而且，这个方法生产的群多普利拉通常为至少实质上纯的，优选地具有至少大约85%的纯度，更优选地具有至少大约90%的纯度，进一歩优选地具有至少大约95%的纯度。制备和分离多晶型或假多晶型形式的晶体群多普利拉的程序一(第一程序)在另一个方面，本发明提供一种制备和分离多晶型或假多晶型形式(包括晶体群多普利拉形式A(群多普利拉的一种假多晶型体))的晶体群多普利拉的新型方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>《3)其中，M是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的垸基铵离子，n为1或2;(b)如果步骤(a)中所用的皂化反应溶液包括除了正丁醇以外的醇，则从步骤(a)的反应混合物中除去此醇；(c)如果步骤(b)的反应混合物不是水溶液，向反应混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水；(d)将歩骤(c)的产物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合；(e)从歩骤(d)的混合物中以足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在足以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度下萃取群多普利拉；和令人惊奇地和意想不到地发现以群多普利拉的自由氨基酸形式的群多普利拉在用水饱和的正丁醇中是可溶的，并且在调节反应混合物的pH至混合物的等电点后，这个正丁醇/水混合物可被用于以正丁醇从水层中萃取群多普利拉。因此，木发明的这个方面为一种制备多晶型或假多晶型形式的晶体群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)使群多普利(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>〖2)与氢氧化物化合物在选自水、C1-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在足以允许至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四垸基铵氢氧化物或取代的垸基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐(f)从歩骤(e)的溶液中除去足以诱导群多普利拉结晶并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。以上方法的歩骤在下面有具体描述。步骤(a)氢氧化物化合物歩骤(a)中所用的氢氧化物化合物优选为碱金属、碱土金属、四垸基铵或取代的烷基铵离子。这些化合物的例子与以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的相同。氢氧化物化合物中优选为碱金属氢氧化物，最优选为氢氧化钠。皂化反应溶剂步骤(a)中所用的皂化反应溶剂包括与以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的相同的皂化反应溶剂。歩骤(a)中所用的皂化反应溶剂优选为乙醇、水或乙醇和水的混合物，最优选为乙醇和水的混合物。当皂化反应溶剂为Cl-C4醇例如乙醇和水的混合物时，Cl-C4醇和水的比例可具有宽的范围，优选为大约5:1至大约1:5体积比，更优选为大约2:1至大约1:2体积比，再更优选的为大约1.2:1至大约1:1.2体积比，最优选为大约1:1体积比。反应物和溶剂的数量歩骤(a)中所使用的群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式(3)的盐，如上文所述。本领域技术人员可容易地确定这个数量。但是，介于大约9%至14%范围的群多普利为优选。在本方法的一个优选的具体实施方式中，使用了至少足够量的氢氧化物化合物以在反应混合物中提供至少2.0当量的氢氧化物。在另一个优选具体实施方式中，以超出所用群多普利量的数量提供氢氧化物化合物，优选地为大约3.0当量，更优选地为大约2.5当量，最优选地为大约2.25当量，相对于所使用的群多普利的量。温度歩骤(a)在足以允许至少几乎完全皂化，更优选地足以允许实质上完全的皂化的温度下进行。转化可通过本领域技术人员已知的方法监测，例如HPLC。这个温度通常可介于大约0'C至大约4(TC，优选为介于大约15"至大约25t:，更优选为介于大约2(TC至大约25'C。较高的温度可能不利地导致形成较高量的杂质，这可能是由化学式(3)的盐在过量的氢氧化物化合物(碱)的存在下差向异构化导致的。时间步骤(a)可持续进行优选足以允许至少几乎完全皂化，更优选可完全皂化的时间。歩骤(a)中所用的时间通常介于大约5至大约30小时，优选为介于大约10至大约25小时。化学式3的盐在步骤(a)中所形成的化学式(3)的盐中，M可以是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的烷基铵离子。这些化合物的例子与以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的相同。步骤(b)和(c)如果所选的歩骤(a)中所用的皂化反应溶剂为醇或醇和水的混合物，并且所用唯一的醇或者在混合物中的醇是除了正丁醇以外的醇，则需要除去此醇，这可通过本领域技术人员已知的方法实现，例如蒸发。否则(如果所用的唯一的醇为正丁醇)，则不需要除去此醇。如果歩骤(b)的结果不是水溶液，则向反应混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水。步骤(d)壁在歩骤(d)中，将步骤(c)的产物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸混合。此pH通常介于大约3.6至大约4.0范围。本领域普通技术人员可容易地确定这样数量的酸。歩骤(d)中所用的将歩骤(c)中的产物酸化的酸包括，例如以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的那些。优选地，所用的酸是盐酸，该盐酸是2N水性盐酸。温度在歩骤(d)中，将酸与歩骤(c)的产物混合优选地在足以使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉而无实质上降解群多普利拉的温度下进行。这样的温度通常介于大约2(TC至大约8(TC，优选地介于大约30"C至大约70°C，更优选地介于大约6(TC至大约70°C。时间在歩骤(d)中，将酸与步骤(c)的产物混合优选地进行足以使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的时间。步骤(e)在步骤(e)中，从步骤(d)的混合物中，以有效的从溶液或含有正丁醇和水的二相混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇或者正丁醇和水的共沸混合物，在以有效的从溶液或含有正丁醇和水的二相混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度下，将群多普利拉群多普利拉以自由氨基酸的形式萃取出来。萃取可在介于大约室温至大约正丁醇和水的共沸混合物的沸点，优选为介于大约室温至大约70°C，更优选地介于大约5(TC至大约6(TC的温度下进行。所用的正丁醇或正丁醇和水的共沸混合物的数量通常介于大约5:1至大约1:5，优选为介于大约2:1至大约1:2，最优选为大约1:1。步骤ffl在歩骤(f)中，从歩骤(e)的溶液中除去足以诱导群多普利拉结品并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。由于群多普利拉在无水正丁醇中不溶，其从有机层中结晶可由除去水来启动，例如，使用共沸蒸馏(以提供晶体群多普利拉)来浓縮含有群多普利拉的正丁醇/水溶液。如果需要获得所需的群多普利拉产物，步骤(f)的产物任选地可在足以有效的提供假多晶形式的晶体群多普利拉的温度和压力下干燥，持续足以有效的提供假多晶形式的晶体群多普利拉的时间。纯度和产率这个方法生产的群多普利拉通常以至少大约92%的产率的实质上纯的晶体形式获得。己经获得超过99.5%纯度的这种群多普利拉。纯度以HPLC测定使用LunaC18(150x4.6mm,3生产商Phenomenex,Torrence,CA,美国)柱以及SymmetryC18(2)(150x4.6mm,3.5^m;生产商WatersCorporation,Millford,MA,美国)作为流动相流动相A:0.03%v/v水中的三氟乙酸；流动相B:0.025%v/v乙腈中的三氟乙酸；柱温3(TC，流速1.5ml/min，检测UV206nm;洗脱梯度时间[分钟]%A%B0901020.0010.0卯.O25.000.090.0在全文中所述的各种其他实验中以同样的方式和同样的设备确定纯度。制备和分离多晶型或假多晶型形式的晶体群多普利拉的程序一(第二程序)在另一个方面，本发明提供一种制备和分离多晶型或假多晶型形式的包括晶体群多普利拉形式B(群多普利拉的一种假多晶型体)、晶体群多普利拉形式C(群多普利拉的一种假多晶型体)、晶体群多普利拉形式D(群多普利拉的一种假多晶型体)或至少两种不同形式的晶体群多普利拉的混合物的晶体群多普利拉的新型方法。这个方法开始于在合适的溶剂中以氢氧化物化合物对群多普利进行皂化。在调节混合物的pH至等电点后，晶体群多普利拉化合物或晶体群多普利拉化合物的混合物通过结晶从反应混合物中被分离出来。本发明的这个方面为一种生产实质上纯的形式的群多普利拉(作为多晶型体或假多晶型体)或作为至少两种不同晶体形式的混合物的方法，包括以下歩骤(a)使群多普利(2)与氢氧化物化合物在选自水、C1-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在足以允许至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四烷基铵氢氧化物或取代的垸基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐其中，M是碱金属、碱土金属、四烷基钹或取代的焼基铵离子，n为l或2;(b)如果歩骤(a)中所用的皂化反应溶液包括C4醇，则从歩骤(a)的反应混合物中除去此C4醇；(c)如果歩骤(b)的反应混合物不是水溶液，向反应混合物中加入足可有效地提供水溶液的量的水；(d)将歩骤(c)的产物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以实质上纯的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点并以实质上纯的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合；(e)将歩骤(d)的产物和上清液分离；和(f)干燥步骤(e)的产物以提供实质上纯的晶体形式的或者作为至少两种不同的结晶混合物形式的群多普利拉。以上方法的步骤在下面有具体描述。步骤(a)中所用的氢氧化物化合物优选为碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的垸基钹离子。这些化合物的例子与以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的相同。氢氧化物化合物中优选为碱金属氢氧化物，最优选为氢氧化钠。步骤(a)中可应用的皂化反应溶剂包括与以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的相同的皂化反应溶剂。步骤(a)中所用的皂化反应溶剂优选为乙醇、水或乙醇和水的混合物，最优选为乙醇和水的混合物。在歩骤(a)中，如果皂化反应溶剂包含Cl-C4醇例如乙醇和水时，Cl-C4醇和水的比例可具有宽的范围，优选为大约5:1至大约1:5体积比，更优选为大约2:1步骤(a)氢氧化物化合物皂化反应溶剂至大约1:2体积比，再更优选的为大约1:1至大约1:1.5体积比，最优选为大约1:1体积比。反应物和溶剂的数量步骤(a)中所使用的群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式(3)的盐，如上文所述。本领域技术人员可容易地确定这个数量。但是，如上文所述，优选地在反应混合物中以浓度为介于大约9%至14%范围使用群多普利起始材料。氢氧化物化合物的量也如上所述。在本方法的一个优选的具体实施方式中，使用至少足够量的氢氧化物化合物以在反应混合物中提供至少2.0当量的氢氧化物(根据所用的群多普利的数量计算)。在另一个优选具体实施方式中，以超出所用群多普利量的数量提供氢氧化物化合物，优选地为大约3.0当量，更优选地为大约2.5当量，最优选地为大约2.2当量，相对于所使用的群多普利的量。温度歩骤(a)在足以允许至少几乎完全皂化，更优选地足以允许至少几乎完全皂化的温度下进行。转化可通过本领域技术人员已知的方法监测，例如HPLC。这个温度通常可介于大约0'C至大约4(TC，优选为介于大约15。C至大约25t:,更优选为介于大约2(TC至大约25'C。较高的温度可能不利地导致形成较高数量的杂质，这可能是由化学式(3)的盐在过量的氢氧化物化合物(碱)的存在下差向异构化导致的。化学式3的盐在歩骤(a)中所形成的化学式(3)的盐中，M可以是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的烷基铵离子。这些化合物的例子与以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的相同。步骤(b)如果歩骤(a)中所用的皂化反应溶剂包括C4醇，优选地在步骤(b)中从歩骤(a)的反应混合物中除去该C4醇，优选为通过蒸馏除去。步骤(c)如果步骤(b)的反应混合物不是水溶液，优选地向步骤(b)的反应混合物中加入足可有效地提供群多普利拉水溶液的量的水。步骤(d)壁将歩骤(c)的产物与以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点(例如pH3.6至4.0)并以实质上纯的自由氨基酸形式或作为至少两种不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的量的酸在以有效地使该混合物的pH达到混合物的等电点(例如pH3.6至4.0)并以实质上纯的自由氨基酸形式或作为至少两种不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的温度和时间下混合。步骤(d)中所用的将歩骤(C)中的产物酸化至等电点的酸包括，例如以上关于制备群多普利拉的程序中所描述的那些。优选地，所用的酸是盐酸，该盐酸是2N水性盐酸。温度在歩骤(d)中，将酸与步骤(c)的产物混合优选在足以使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式或作为至少两种不同的自由氮基酸形式的混合物提供群多普利拉的温度下进行。这样的温度通常介于大约O"C至大约4(TC，优选地介于大约15。C至大约25。C,更优选地大约为室温。时间在歩骤(d)中，将酸与步骤(c)的产物混合优选进行足以使该混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式或作为至少两种不同的自L4:i氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的时间段。步骤(e)将歩骤(c)的产物和上清液分离，其可通过过滤、离心或类似方法。步骤ffl干燥歩骤(e)的产物以提供实质上纯的晶体形式的或者作为至少两种不同的晶体形式的混合物的群多普利拉。温度歩骤(e)在优选足以有效提供实质上纯的品体形式的或者作为至少两种不同的晶体形式的混合物的群多普利拉的温度下进行。此温度通常介于大约O'C至大约40'C，优选地介于大约IO'C至大约30°C，优选地介于大约2(TC至大约25°C。方便为室温。纯度和产率这个方法生产的群多普利拉通常以大约^90%的产率的实质上纯的晶体形式或者作为至少两种不同的晶体形式混合物获得。可以得到具有大约299%纯度的实质上纯的晶体形式，如HPLC所测。根据本方法，在一个最优选的由群多普利制备群多普利拉的方式中，大约9%至大约14%的化学式(3)的盐溶液(其中M为Na，在大约1/1的体积比的乙醇/水混合物中)被2N水性盐酸酸化至pH介于大约3.6至4.0。酸化时，在促结晶后，群多普利拉的结品开始于pH介于大约4.5至大约5.0时。在前一段所描述的方法中，乙醇和水的混合物的体积比是重要的。例如，如果9%的化学式(3)的盐溶液(其中M为Na，在1/^2的体积比的乙醇/水混合物中)被2N水性盐酸酸化至pH介于大约3.6至4.0，温度介于大约2(TC至大约25。C，则最初时树脂或橡胶沉淀，其在此温度下搅拌时会缓慢结晶。在工业级生产群多普利拉，搅拌时树脂或橡胶的形成会引起问题。相反，如果乙醇和水的体积比为21/1，无机盐(在酸化时形成的)的同时沉淀会污染最终产物。在这个方法中，含有化学式(3)的盐的溶液的浓度同样是重要的。如果结品是通过以更浓縮(〉14%)的化学式(3)的盐溶液(其中M为Na，在1/1的体积比的乙醇/水混合物中)的酸化而进行的，则可以形成厚的和难搅拌的悬浮液。相反，如果结品是通过以较不浓縮(<9%)的化学式(3)的盐溶液(其中M为Na，在1/1的乙醇/水混合物中)的酸化而进行的，则会有最终产物的产率损失(多于不这样做所发生的)。另外一个优选的生产实质上纯的晶体形式或作为晶体形式的混合物的包括晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C、品体群多普利拉形式D及其混合物的群多普利拉的方法，包括(a)使群多普利与至少2.0当量的NaOH在包括乙醇和水的皂化反应溶剂中，乙醇和水的体积比例为大约1/1至大约1/1.5，在大约20'C至大约25r反应足以产生包括化学式3的盐反应混合物的时问其中，M是钠，n为2;(b)用盐酸调节歩骤(a)产物的pH至大约3.6到大约4.0，以实质上纯的自由氨基酸形式或者作为至少两种不同自由氨基酸混合物形式提供群多普利拉；(c)将歩骤(b)的产物和上清液分离；和(d)将歩骤(c)的产物干燥以提供实质上纯的晶体形式的或者作为至少两种不同的结晶混合物形式的群多普利拉。以上方法的步骤(a)至(d)可以和以上第二程序所描述的相同的方式进行。制备和分离晶体群多普利拉形式E的程序晶体群多普利拉形式E(群多普利拉的一种多晶型体)可由晶体群多普利拉形式B(群多普利拉的一种假多晶型体)通过以下方法制备，包括在足以有效的除去晶体群多普利拉形式B的晶体上所结合的乙醇的温度和压力下干燥晶体群多普利拉形式B至足以有效的除去晶体群多普利拉形式B的晶体上所结合的乙醇的时间。在干燥晶体群多普利拉形式B之前，可通过例如研磨或磨碎有利地减小晶体群多普利拉形式B的粒度。群多普利拉晶体形式1coo(9在另一方面，本发明提供了群多普利拉的新型晶体形式。本发明提供晶体形式的群多普利拉，包含化学式(4)的结构:Hl.、丄i幸OH〗IH厂li(4)其中R是H或C1-C4烷基，n为0至2，可以是化学计量的或非化学计量的。在一个优选的具体实施方式中，在化学式(4)中，R是H，n是1或非化学计量。这种群多普利拉的品体形式被称为"水合物"(假多晶型体)。在第二个优选的具体实施方式中，在化学式(4)中，R是H，n为大于l且为非化学计量。在第三个优选的具体实施方式中，在化学式(4)中，R是C-C4烷基(优选为乙基或丁基)，n为2。这种群多普利拉的晶体形式被称为"溶剂化物"(假多品型体)。在第四个优选的具体实施方式中，在化学式(4)中，n为0。这种群多普利拉的晶体形式被称为"非溶剂化物"(多品型体)。本发明的群多普利拉的新型晶体形式包括晶体群多普利拉形式A、晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C、晶体群多普利拉形式D和晶体群多普利拉形式E，如以上所讨论。通过实验，令人惊奇地和意想不到的发现群多普利拉不仅可以多晶型形式存在，也可以各种不同的假多晶形式存在，特别是如果结晶自羟基溶剂例如水和/或醇。群多普利拉似乎具有从各种晶体假多晶型形式被生产的高趋势，特别是如果结晶自羟基溶剂。例如，根据以上所述的"第一程序"结晶自羟基溶剂的晶体群多普利拉可以在其晶体单元(品体群多普利拉形式A)中包含两分子正丁醇的晶体(假多晶型)形式获得，其优选为实质上纯的。根据以上所述的"第二程序"结晶自羟基溶剂例如水、醇或水和醇的混合物的晶体群多普利拉可以不同的品体形式获得，例如晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C和晶体群多普利拉形式D，其优选亦为实质上纯的，或两种或两种以上晶体形式的混合物。晶体群多普利拉形式E可通过以上所述的方式由晶体群多普利拉形式B生产。实质上纯的晶体群多普利拉(还有较低纯的形式)通常可通过结晶自纯的羟基溶剂获得。两种或两种以上不同的晶体形式的混合物通常可通过结晶自两种或两种以上羟基溶剂，例如水和乙醇的混合物来获得。由于群多普利拉的以不同的羟基溶剂结晶为假多晶型形式的高趋势，生产这样的混合物更加复杂。这可解释为晶体群多普利拉的假多品型形式比多晶型形式至少多一个差异，因此必须考虑进一歩的参数例如溶剂系统的组成。由于这个原因，第二个方法不仅可以实质上纯的晶体形式，也可以作为至少两种不同的晶体群多普利拉形式的混合物传送群多普利拉，如果结晶使用了溶剂混合物。优化的群多普利拉晶体形式由分别的群多普利拉晶体形式的热力学稳定性以及结晶过程中的动力效应控制。换句话说，如果结晶使用了溶剂混合物，最终产物中的两种或两种以上晶体群多普利拉形式的纯度和组成取决于所用溶剂的比例，以及结晶速率的差异。较慢的结晶可能提供热力学稳定的晶体群多普利拉形式，而较快的沉淀提供动力学优先的晶体群多普利拉形式。群多普利拉结晶或浆化时的搅拌时间、温度和干燥条件可以对各种晶体群多普利拉形式的纯度和组成有进一步影响。例如，如果群多普利拉根据"第二程序"结晶自乙醇和水的不同比例的混合物，则分离的群多普利拉可以含有不同量的水，通常介于大约0.63%至大约4.2%(后者对应于单水合物形式)，和不同量的乙醇，通常介于大约0.2%至大约19%(后者对应于带有乙醇的二溶剂化物形式)，这表明了不同的群多普利拉品体形式或其混合物的形成。如上所述的参数，例如结晶歩骤中所用的乙醇/水的比例、结晶速率的差异、搅拌温度和结晶后悬浮液的搅拌时间，以及千燥条件(温度、压力、时间等)对群多普利拉的晶体形式的组成具有重要影响。使用这里所提供的信息以及已知的信息，本领域普通技术人员可容易地改变一个或一个以上这些条件以生产所需要的品体形式的群多普利拉或两个或两个以上这些晶体形式的混合物。本发明的晶体群多普利拉的固体形式可以实质上纯的晶体群多普利拉形式或作为两种或两种以上晶体群多普利拉形式的混合物存在，经X射线衍射后，每个均显示其自身(特异)的X.射线衍射图样特性，并可由其自身(特异)的X射线衍射图样特性所鉴定。晶体群多普利拉形式A晶体群多普利拉形式A是群多普利拉的假单晶型形式，包括结合到其晶体结构中的2当量的正丁醇(即，它是带有正丁醇的二溶剂化物)。晶体群多普利拉形式A具有如表1所示的X射线衍粉末衍射数据，如表2所示的结晶数据和结构参数，如图1所示的X射线粉末衍射图样和如图2所示的晶体结构(来自化合物的X射线测定)。本文献所描述和/或显示的各种X射线粉末衍射峰的强度可能因质地或其他因素而变化，如本领域技术人员所知。另外，本领域技术人员会认识到同一物质的特定晶体形式的粉末图样中的29位置可能在误差幅度(通常来自，例如，所用的特定X射线衍射计的测定精确性)内变化。最后，整个峰图样可能由于样品制备、样品包装的密度差异等而有部分较大幅度的变化。本文献中出现的表中所列的X射线粉末衍射数据是基于实际的实验结果，几列中的数字己经以方便的方式四舍五入到小数点后一位，预料大约+/-0.20的差异。例如，可合理地预料在任何一个或一个以上峰有大约+/-0.20度2e的差异。这里所描述和/或显示的所有的X射线衍射分析均为使用以.H义器进行带有氙-比例检测计的PhilipsPW1800衍射计(发生器设置-30mA，40kV)，以及带有VANTEC-1检测器的BrukerAXSD8Advance(发生器设置=40加八，40kV):辐射CuKa;角度范围29=273°至40°;歩长(stepsize)=0.02°;各测量的歩扫描时间(scansteptime)为1秒至4秒。图3显示了晶体群多普利拉形式A(含有1分子群多普利拉和2分子的正丁醇)的非对称单元，图4显示了晶体群多普利拉形式A的晶体数据的经计算的粉末图样(带有2个正丁醇的群多普利拉二溶剂化物)。晶体群多普利拉形式A可使用如上所述的"第一程序"根据实施例1，通过共沸蒸馏从水饱和正丁醇中的群多普利拉溶液(即使用溶剂正丁醇和水的混合物)生产，其启动它的结晶。因为群多普利拉在无水正丁醇中通常不溶，从溶剂混合物中通过例如共沸蒸馏除去水会启动其结晶。所需产物可以实质上纯的在其晶体结构中含有2当量的正丁醇的晶体形式获得。表l晶体群多普利拉形式A粉末X射线衍射数据Pos.[。2Th.]高度[cts]d-距离[A]相对强度[%]7.71553411.5100.09.222119.614.211.43257.72.113.29〗36.75.913.54216.62.714.3846.20.515.618985.712.215.910875.67.016.418915.412.216.910685.36.917.312465.18.017.714815.09.518.25034.93.218.642204.827.218.947154.730.419.836564.523.520.645384.329.221.211414.27.322.054204.034.922.220724.013.323.312423.88.023.77313.84.723.94913.73.224.611173.67.225.29973.56.425.710553.56.826.713833.38.927.017733.311.427.56633.24.328.66453.14.229.06673.14.329.52643.01.730.01523.00.930.58282.95.330.95762.93.731.67072.84.632.07962.85.132.78932.85.833.05972.73.833.7]1542.67.434.12502.61.634.42512.61.635.17482.64.835.98812.55.736.25762.53.738.33552.42.338,73162.32.039.41402.30.9表2体群多普利拉形式A的结晶数据和结构参数H20/n-BuOHC30H50N2O7550.73无色，棱柱0.20x0.28x0.32160(1)正交晶晶体形式经验化学式分子量[gmor1]晶体颜色，习性晶体尺寸[mm]温度[K]晶体系统空间组Z4细胞测定的反射3887细胞测定的26范围[。]4-55单元细胞参数"[A]10.2709(2)6[A〗12.9233(2)c[A]22.6409(3)ct[A]90风A]90义[A]90F[A3]3005.22(8)F(000)1200他纖-3]1.217"MoKa)[mm-〗0.0855扫描类型(p和w26*—乂。]55所测的总反射45353对称独立反射3864iint0.051反射1>2<"3418加细中所用的反射3858加细参数376最终i^"[/〉2c5(i)反射]0.0417wi(F2)(所有数据)0.1100重量w-[cj2(F。2)+(0.0562P)2+0.8633P]"其中P=CP02)+2Fc2)/3拟合优度1.039二级消光系数0.012(1)最终Amax/cr0.001Ap(max;min)[eA—3]0.46;-0.23ct(d(c-c))[A]0.003-0.005晶体群多普利拉形式B晶体群多普利拉形式B是群多普利拉的假单晶型形式，包括结合到其晶体结构中的2当量的乙醇(即，它是带有乙醇的二溶剂化物)。它具有如表10所示的X射线衍粉末衍射数据，如图13所示的X射线粉末衍射图样，和如图5和6所示的X射线衍射数据晶体结构，如表3所示的晶体数据和结构参数，以及如图7所示的经计算的粉末图样。晶体群多普利拉形式B可使用如上所述的"第二程序"，且根据实施例2和5，在乙醇中结晶/浆化，并从稀释的乙醇/水混合物中缓慢结晶群多普利拉来生产。所需产物可以实质上纯的在其晶体结构中含有2当量的乙醇的晶体形式获得。表10晶体群多普利拉形式B粉末X射线衍射数据Pos.[。2Th.]高度[cts]d-距离[A]相对强度[%]8.148532110.91009.62514919.251.810.6220798.34.511.3497877.910.311.9382317.47.913.81108236.422.814.8415876.08.615.9397065.68.216.6503325.310.417.41788205.136.818.12114054.943.618.41406424.829.019.34301654.688.620.52410484.349.721.21087754.222.421.6994724.120.522.41035294.021.322,92564853.952.823.9940423.719.424.4707243.614.624.8600993.612.425.5999503,520.626.0957543.419.726.51113613.422.927.5756903.315.627.7815743.216.828.6686963.114.229.4539693.011,130.0913673.018.830.6707192.914.632.1925002.819.133.9906152.618.734.9639042.613.236.3775972.516.036.7830612.517.137.7626462.412.94038.6602002.312.439.7617432.312.7表3晶体群多普利拉形式B的结晶数据和结构参数曰曰曰4本开;式H20/EtOH//-PrOH3.7:1:0.02经验化学式C26H42N207分子量[gmol—']494.62晶体颜色，习性无色，棱柱晶体尺寸[mm]0.〗5x0.17x0.30温度[K]160(1)晶体系统正交晶空间组户2i2^(弁19)Z4细胞测定的反射2764细胞测定的20范围[。]4-50单元细胞参数"[A]1.0.0301(2)6[A]12.2874(2)c[A]22.2267(3)a[A]90风A]90A[A]90K[A3]2739.30(9)F(OOO)1072Dx[gcm-3]U99p(Mo0.0863扫描类型9和w2H]50所测的总反射33853对称独立反射2746imt0,057反射1>2<"2405加细中所用的反射2743加细参数340最终耵"[/>20(7)反射]0.0414wi(F^(所有数据)0.1116重量x^c^f^+CO.OeQQPf+O.SS^P]-1其中P=CP。2)+2Fc2)/3拟合优度1.053二级消光系数0.015(2)最终0.001Ap(max;min)[eA-3]0.32;-0.19(c-c))[A]0.004-0.006以下在品体群多普利拉形式E的讨论下，描述了另外一个(从晶体群多普利拉形式A、形式C和/或形式D)生产品体群多普利拉形式B的方法。晶体群多普利拉形式C晶体群多普利拉形式c是群多普利拉的假单晶型形式，包括结合到其晶体结构中的非化学计量数量的水。水量通常介于大约5.4%至大约6.4%。它具有如表4所示的X射线粉末衍射数据和如图8所示的X射线粉末衍射图样。晶体群多普利拉形式C可使用如上所述的"第二程序"，且根据实施例3，通过酸化水中的化学式(3)的盐的溶液至pH为大约3.6至大约4.0(等电点)，然后从水中结晶群多普利拉来生产。最初形成的橡胶通过搅拌混合物缓慢地结品，在通常介于大约2(TC至大约25'C的温度下，持续优选为至少大约16小时的时间，由此晶体群多普利拉形式C(在其晶体结构中结合非化学计量数量的水)形成。晶体群多普利拉形式C可以实质上纯的晶体形式获得。表4晶体群多普利拉形式C粉末X射线衍射数据Pos.[。2Th,]高度[cts]d-距离[A]相对强度[%]4.86818.20.96.2723414.2100.08.48810.51.210.49118.512.611.13688.05.111.62477.63.412.11287.31.812.510257.114.212.86116.98.513.36646.79.214.014526.320.114.65506.17.615.716645.723.016.26365.58.816.93935.25.418.08994.912.418.817004.723.519.38304.611.519.55814.58.020.12034.42.820.824004.333.221.73664.15.122.56014.08.324.27313.710.125.32363.53.326.51293.41.827.57333.210.127.99043.212.529.92233.03.130.22113.02.93].67182.89.832.33382.84,736.1932.51.338.32642.43.7群多普利拉的品体形式D可通过酸化化学式3的化合物的溶液至pH至为介于3.6和4.0(等电点)然后结晶获得。最初形成的橡胶通过搅拌混合物在2(TC至25'C缓慢地结晶，且具有化学计量数量的4.1%至4.2%水(对应于单水合物)的形式D可通过在20至25'C的温度间搅拌该混合物3至5天获得。晶体群多普利拉形式D晶体群多普利拉形式D是群多普利拉的假单晶型形式，包括结合到其晶体结构中的化学计量数量的水(在其品体结构中结合1当量的水(单水合物))。水量通常介于大约4.1%至大约4.2%。它具有如表5所示的X射线粉末衍射数据，如图9所示的X射线粉末衍射图样和如图10所示的同歩加速器图样。晶体群多普利拉形式D可使用如上所述的"第二程序"，且根据实施例4，通过酸化水中的化学式(3)的盐的溶液至pH为大约3.6至大约4.0(等电点)，然后从水中结晶群多普利拉来生产。最初形成的橡胶通过搅拌混合物缓慢地结晶，在通常介于大约2(TC至大约25t:的温度下，持续通常介于大约3至大约5天的时间，由此晶体群多普利拉形式D(在其晶体结构中结合化学计量数量的水)形成。晶体群多普利拉形式D可以实质上纯的晶体形式获得。表5晶体群多普利拉形式D粉末X射线衍射数据Pos.[。2Th.]高度[cts]d-距离[A]相对强度[%]6.2508.4189910.587411.546112.0118312.5174813.6125214.4303615.296916.41324617.2837417.571018.8238519.2445219.9370920.263421.154922.2481722.518〗822.7150123.093323.6100123.936724.6103725.2324025.865926.694827.1165627.5569628.5238329.4213030.0160030.899531,7169432.5147133.371433.7110234.2156834,8126235.3144736.212494.30.410.614.38.46.67.73.57.48.97.113,26.59.56.122.95.87.35.4100.05.263.25.15.44.718.04.633.64.528.04.44.84.24.14.036.44.013.73.911.33.97.13.87.63.72.83.67.83.524.53.55.03.47.23.312.53.243.03.118.03.016.13.012.12.97.52.812.82.811.12.75.42.78.32.611.82.69.52.510.92,59.437.711212.48.538.516192.312.239.014912.311.3晶体群多普利拉的形式C的制备及其向晶体群多普利拉的形式D的转化根据实施例4程序B将由"第二程序"获得的群多普利拉在水中浆化。表6显示了最初形成的群多普利拉晶体形式C(水含量5.4-6.4%)至单水合物(品体群多普利拉形式D，水含量4.2%)的转化。这个转化后伴随着通常的工艺中控制(inprocesscontrol)(泥浆样品的过滤)和湿产物干燥(如真空干燥)后样品中水含量的测定，。目前优选为在不高于大约6(TC的温度进行干燥。表6单水合物的形成样品编号1234搅拌时间(小时)22507397水含量(％)5.4-6.45.94.54.2晶体群多普利拉的形式E晶体群多普利拉形式E是群多普利拉的多晶型非溶剂化物形式。其具有表8所示的X射线粉末衍射数据和如图11所示的X射线粉末衍射图样。针对生产能够满足下列规格的群多普利拉的需要而发展了晶体群多普利拉形式E和其生产方法(i)水含量2.0。/。；(ii)根据ICH指导(获自www.ich.org)中所描述的限制的残留溶剂；以及(iii)一定数量的降解杂质"群多普利拉二酮哌嗪"，其3.0%，如HPLC所测。晶体群多普利拉形式E具有这些特性的每一个。如上所述，发现，当从羟基溶剂例如水、醇或其混合物中结晶时，群多普利拉形成包含化学计量或非化学计量数量的水和/或其他溶剂的不同的假多晶型形式。群多普利拉中溶剂的最终数量取决于(i滩剂组成；(ii)所选的结晶条件。但是，当以羟基溶剂例如醇或水或其混合物处理任何一种分离的晶体假多晶型形式例如形式A、形式B、形式C或形式D时，观察到晶体上所结合溶剂的交换(从一种假多晶型形式转化为另一种假多晶型形式)。例如，当这些晶体形式在乙醇中桨化时，晶体群多普利拉形式A中晶体上所结合丁醇或者晶体群多普利拉形式D中的水可被乙醇除去。这个结果表明群多普利拉从羟基溶剂例如醇和/或水中结晶时具有形成不同的假多晶型形式的高趋势，这导致在最终产物中存在超出了需要的规格的量的这些溶剂。但是，一个或一个以上从群多普利拉晶体假多晶型形式中除去多余的溶剂或水的稳定方法的发现导致了一些不同的困难。发现如果作为以上述任何一种晶体形式或其混合物而存在的群多普利拉浆化自或结晶自一种或一种以上非羟基溶齐U，例如甲苯、MTBE、甲基乙基酮、丙酮、乙酸乙酯、THF等，或其混合物，则观察到群多普利拉产物不利地降解为杂质(降解产物)"群多普利拉二酮哌嗪"(即获得较差的结果)。发现降解速率取决于(i)所用的温度；和(ii)所用的溶剂类型。例如，溶于THF的晶体群多普利拉在室温下表现出至少每小时0.2o/。的降解，当这个溶液在回流温度被加热时，这个降解产物几乎完全在数小时内形成。而且，从非羟基溶剂中结晶和沉淀通常会提供一个难以操作的树脂。令人惊奇地和意想不到地发现如果在特定干燥条件下(在以下表7中讨论)操作的话，在晶体单元(晶体群多普利拉形式B-假多晶型形式)中含有乙醇的群多普利拉二溶剂化物可在温和条件下容易地转化为群多普利拉非溶剂化物形式(晶体群多普利拉形式E-多晶型形式)。仅仅发现到少量的降解产物群多普利拉二酮哌嗪，且可以几乎完全除去溶剂(乙醇)，这使得产物达到以上所描述的规格。发现转化的速率取决于(i)晶体群多普利拉形式B的粒度；(ii)干燥温度；(iii)真空条件；和(iv)干燥时间。晶体群多普利拉形式B优选为在介于大约2(TC至大约6(TC，优选为大约4(TC至大约6(TC的温度范围，任选地在真空下进行干燥。晶体群多普利拉形式B可通过例如碾磨或磨碎來减小大小。此外，晶体群多普利拉形式A、C或D或其混合物，通常可通过在乙醇中搅拌而转化成实质上纯的晶体群多普利拉形式B，由此结合在晶体中的溶剂可用乙醇除去，如上一段所述。浆化温度通常介于大约0'C至回流温度，优选为介于大约10。C至大约60。C，最优选为介于大约2CTC至大约45°C。在大约20。C至大约45°C的温度范围下，介于大约10至大约15小时的时间通常足够晶体形式的转化。在较低温度下的较短的搅拌时间会不利地导致不完全转化。相反，在较高温度下的较长的搅拌时间会不利地产生大量的降解产物"群多普利拉二酮哌嗪"。所获得的晶体群多普利拉形式B然后可以上述和表7所描述的方式干燥以提供晶体群多普利拉形式E。在不同干燥条件下(干燥由乙醇中浆化所获得的湿的品体群多普利拉形式B)进行的将晶体群多普利拉形式B转化为晶体群多普利拉形式E的实验结果总结于以下表7。表7中的结果显示温度越高，或者一定干燥条件的真空度越低，越容易将晶体群多普利拉形式B转化为晶体群多普利拉形式E(非溶剂化物)并几乎完全除去乙醇。但是，较高温度下延长的干燥时间也可引起较高数量的降解产物群多普利拉二酮哌嗪的形成。46<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表8晶体群多普利拉形式E粉末X射线衍射数据<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>图12显示了晶体群多普利拉形式B和晶体群多普利拉形式E的混合物的X射线粉末衍射图样，该晶体群多普利拉形式E由晶体群多普利拉形式B从乙醇中浆化，在大约40'C在真空(大约1至大约5mbar)下将湿产物干燥大约15小时后获得。晶体形式的群多普利拉的贮存稳定性表9提供了群多普利拉的不同的晶体形式的贮存稳定性。这个表表明，与其他形式相比，作为非溶剂化物的群多普利拉(晶体群多普利拉形式E)似乎具有更高的分解成相应的降解产物群多普利拉二酮哌嗪的趋势，贮存温度越高则分解越多。晶体群多普利拉形式C(其晶体结构结合有非化学计量数量的水)和晶体群多普利拉形式B(其晶体结构结合有2当量的乙醇)分解为相应的降解产物的趋势似乎明显较低，但是仍然能够确定降解。相反，晶体群多普利拉形式A(在其晶体单元中含有2当量的丁醇)和晶体群多普利拉形式D(在其晶体单元中含有1当量的水)显著地稳定群多普利拉，在室温贮存4个月后只观察到有很少数量的降解产物。表9不同的群多普利拉晶体形式的贮存稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>1-根据实施例2获得的晶体，贮存于密封小瓶中。药物组合物本发明也提供了药物组合物，其包含药学上有效量的至少一种本发明的群多普利拉化合物(作为活性成分)和一种或一种以上药学上可接受的载体。任选地，药物组合物可包括可由本领域技术人员可容易地确定的一种或一种以上其他的与群多普利拉化合物和载体相容的化合物、药物或材料，包括但不限于着色剂、隔离剂、涂层剂、甜味剂和/或调味剂、粘合剂、香料、防腐剂和/或抗氧化剂。在一个优选的具体实施方式中，本发明的药物组合物包括晶体群多普利拉形式A、晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C、晶体群多普利拉形式D或晶体群多普利拉形式E，或任何其组合。在另一个优选的具体实施方式中，本发明的药物组合物包括包含具有化学式(4)的结构(其中R是C1-C4烷基)的晶体形式的群多普利拉化合物，其中药物组合物中存在的醇的量不超过大约5000ppm，条件为如果R是C1烷基，则药物组合物中存在的醇的量不超过大约3000卯m.在另一个优选的具体实施方式中，本发明的药物组合物包括包含具有化学式(4)的结构(其中n-O)的晶体形式的群多普利拉化合物，其中药物组合物中存在的水的量不超过大约1.0%。本发明的药物组合物可能，例如，为口服使用而特别制成固体或液体形式，或者制成经皮肤使用。适合口服使用的本发明的制剂可以是胶囊、扁囊剂、药丸、药片、锭剂、粉末、颗粒的形式，作为水或非水液体中的溶液或悬浮液，作为乳状液，作为酏剂或糖浆剂等。本发明的药物组合物的固体剂型任选由一种或一种以上肠的或药物制剂领域中熟知的其他涂层来刻痕(scored)或包被。也可配制他们以提供其中所包含的活性成分的缓慢的或控制的释放。适合经皮肤使用的本发明的制剂可以是粉末、喷雾剂、药膏、粘贴、面霜、洗剂、凝胶、溶液和贴剂。透皮贴剂具有提供本发明的群多普利拉化合物受控输送至身体的附加优点。制备本发明的药物组合物的方法通常包括将一种或一种以上本发明的群多普利拉化合物与一种或一种以上载体材料以及任选地，与一种有多种辅助成分混合的歩骤。对于制备口服剂型，本发明的药物组合物可通过例如将一种或一种以上群多普利拉化合物均衡地和密切地与一种或一种以上液体的或细微地分开的固体载体混合，然后，如果必要或需要，对产品进行塑形(通过压缩、浇铸等)或形成胶囊而进行制备。生产适合于人类和/或动物口服使用的药物制剂的方法是本领域技术人员已知的，在例如"pharmaceuticalCapsules"(ISBN0-85369-568-7,PharmaceuticalPress,2004)禾卩"handbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations"(ISBN0-84931-7479,CRCPress,1999)中有所描述。经皮肤的剂型可通过例如通过将一种或一种以上群多普利拉溶解或分散至合适的媒介中制备。可使用吸收增强剂以增强化合物流经皮肤。例如可以通过提供速率控制膜或将化合物分散至多聚体基质或凝胶控制流经的速率。生产药用透皮贴剂的方法在药学工业上是熟知的。这些方法，例如，在已公丌的美国专利申请号U.S.2004/0052835，在美国专利号U.S.5,2卯,561和6,303,141以及在RussellO.Potts禾卩Richard.H.Guy"MechanismsofTransdermalDrugDelivery,DrugsandPharmaceuticalSciences:aSeriesofTextbooksandMonographs"(ISBN0-8247-9863-5,1997)以及KennethA.Walters,"DermatologicalandTransdermalFormulations,DrugsandthePharmaceuticalSciences:aSeriesofTextbooksandMonographs"(ISBN0-8247-9889-9,2002)中有所描述。本发明的药物组合物通常要在医生的指导下，以合适的使用形式，与常规医学、兽医学和药学实践相一致的方法合适地选择的剂量来使用。不论选择的使用途径，本发明的群多普利拉化合物和药物组合物可通过本领域技术人员已知的常规方法制成药学上可接受的剂型。本发明的药物组合物中所用的活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效地达到特定病人所需要的治疗反应、使用的组合物和模式而不对病人造成毒性的活性成分的量。所选的剂量水平取决于本领域技术人员所知的众多因素，例如所用的特定群多普利拉化合物或其盐的活性、使用途径、使用时间、所用的特定群多普利拉化合物的排泄速率、所治疗的医学病状的严重程度、治疗持续的时间、其他药物、与群多普利拉化合物联合使用的化合物和/或材料、所治疗病人的年龄、性别、体重、病状、一般健康和既往病史，以及医学、兽医学和药学中熟知的类似因素。50具有本领域普通技术的医生或兽医可容易的确定并规定治疗特定病人的医学问题所需的本发明的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以从药物组合物中所用的本发明的群多普利拉化合物的低于达到所需的治疗效果所需的剂量开始，然后逐渐增加剂量直至达到所需的效果。通常，本发明的群多普利拉化合物的，或者含有一种或一种以上本发明的群多普利拉化合物的药物组合物合适的每日剂量为能够得到所需的治疗效果的最低剂量，其通常依赖于以上所讨论的一个或一个以上因素。这个剂量可由主治的医生或兽医在合理的医学或兽医学判断范围内决定。如果需要，活性群多普利拉化合物的有效每日剂量可以2、3、4、5、6或6以上的亚剂量在一天内合适的间隔内分别使用，可选为单位剂型。治疗方法
技术领域：
：本发明的群多普利拉化合物和药物组合物可用于人类和动物上产生抗高血压功效。本发明因此也提供了治疗高血压、心脏功能不全或其他与高血压相关的医学病状的方法，包括向需要这种治疗的个体使用有效量的本发明的药物组合物。本领域普通医生或兽医可容易地确定一个个体是否需要这种治疗。在一个优选的具体实施方式中，本发明的方法所用的药物组合物包括晶体群多普利拉形式A、晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C、晶体群多普利拉形式D、晶体群多普利拉形式E、或任何其组合。以下的实施例描述和解释了群多普利拉的晶体形式和本发明内的方法，其仅仅是为了解释本发明，而不是限制其范围或内涵。本领域技术人员可容易地理解，实施例中所描述程序所用的条件和/或歩骤的一定的改变可被用于制备这些晶体形式。所有的计算出的产量经过鉴定校正。实施例1晶体群多普利拉形式A的制备晶体群多普利拉形式A通过以上所述的第一程序来制备。将NaOH(6.5g，153.6mmol;测定=94.52%)、水(157ml)、乙醇(157ml，工业级，含有~5%2-丙醇)和群多普利(31.5g，72.94mmol;测定=99.7%)的溶液在介于大约20'C至大约25"C的中间温度下搅拌15小时。在工艺中控制显示几乎完全皂化(通过HPLC)后，在真空中浓缩澄清的溶液至167.05g，向浓縮产物中加入正丁醇(160ml)。加热此混合物至介于大约6(TC至大约7(TC的中间温度，加入2N水性盐酸(150.4mmol)，由此pH从12.09降至3.66。有机层在66°〇的中间温度被分离，在65'C的中间温度用正丁醇(80ml)萃取。在介于大约63。C至大约65'C的中间温度以水洗涤混合有机层两次(每次40ml)。然后在介于大约5(TC至大约6(TC的温度的真空浓缩所获得的有机层(共306.4g)，由此在浓縮至190g的数量后白色固体沉淀。在真空中进一歩浓縮悬浮液至75.1g的数量，加入80mlMTBE以完全沉淀。在介于大约20。C至大约25'C的中间温度搅拌悬浮液3.5小时。过滤后，用MTBE洗涤湿产物两次(每次80ml)，然后在40'C真空干燥15小时以提供带有正丁醇的二溶剂物形式的群多普利拉(产量36.51g，66.67mmol，91.4%;测定(0.1NHC104)=73.5%;HPLC纯度=100%)。实施例2从反应混合物中分离群多普利拉以及形式B作为单晶体的结晶群多普利拉通过以上所述的第二程序来结晶和分离。将NaOH(0.96g，22.68mmol;测定=94.52%)、水(22ml)乙醇(22ml，工业级，含有~5%2-丙醇)和群多普利(4.5g，10.42mmol;测定=99.7%)的溶液在介于大约20。C至大约25。C的中间温度下搅拌19小时。在工艺中控制显示几乎完全皂化(通过HPLC)后，在介于大约20。C至大约25t:的温度以2N水性盐酸将澄清水溶液酸化至pH为3.8(22.8mmol;在酸化中溶液被促结晶，结晶开始于pH=4.6)。在介于大约20。C至大约25。C的温度下搅拌悬浮液(在这种调节pH后的情况下，搅拌时间为47小时，pH通过加入一滴2N水性NaOH溶液从3.71调节至3.82);通常在此pH下5-6小时的最大搅拌时间是足够的)，然后过滤。用水(30ml)洗涤湿产物并在真空(l-5mbar)4CTC下干燥15小时以提供群多普利拉(产量4.0g，9.06mmol，86.9%;测定=91.15%;水含量1.02-1.12%，乙醇含量7.52-8.44%,2-丙醇含量0.26-0.29%，氯化物含量=未检测)。如以上所讨论，终产物中的溶剂含量可根据所用的条件而变化。为了X射线测定的群多普利拉晶体形式B的结晶混合的过滤物在介于大约2(TC至大约25'C的温度贮存12天，由此群多普利拉慢慢结晶。收集晶体并在3(TC的真空干燥14.5小时。X射线测定表明带有2当量乙醇的纯群多普利拉二溶剂化物的存在。注释通常的促结晶程序以2N水性HC1酸化混合物在pH达到大约4.5至大约5.0后停止。然后用群多普利拉晶体形式B促结晶混合物，并在介于大约20'C至大约25"C的温度下搅拌直至可清晰地观测到结晶(在大约IO至大约15分钟内；pH在搅拌和结晶过程中升高)。然后，继续加入2N水性HC1(逐滴地)直至pH达到等电点。实施例3晶体群多普利拉形式C的制备晶体群多普利拉形式C通过以上所述的第二程序来制备。将NaOH(1.84g，43.48mmol;测定=94.52%)、水(45ml)、乙醇(45ml，工业级，含有~5%2-丙醇)和群多普利(9.0g，20.78mmol;测定=99.4%)的溶液在介于大约20'C至大约25。C的中间温度下搅拌14小时。在工艺中控制显示几乎完全皂化后(通过HPLC)，在真空中浓縮反应混合物至64.64g的数量。使用浓缩的反应混合物的一半，通过加入2N水性盐酸(21.61mmol)和几滴2N水性NaOH溶液将pH调节至3.8。在最初的酸化中，在pH为6时观测到粘羊毛状沉淀，继续酸化后形成含有细白色固体的悬浮液。在介于大约20t:至大约25T:的温度下搅拌悬浮液16小时并过滤。以水(30ml)和丙酮(30ml)洗涤湿产物并在真空(l-5mbar)中4CTC下干燥24小时，室温下24小时，以提供晶体群多普利拉形式C(产量3.18g,7,45mmol，71.7%(推断)；测定(0.1NHC104)=94.35%;HPLC纯度-100。/。；水含量=5.67%,氯化物含量=0.16%)。实施例4晶体群多普利拉形式D的制备品体群多普利拉形式D通过两种不同的方式制备，如下所述(程序A和程序B)。程序A在程序A中，晶体群多普利拉形式D通过以上所述的第二程序来制备。将NaOH(0.92g,21.74mmol;测定=94.52%)、水(22ml)、乙醇(22ml，工业级，含有5%2-丙醇)和群多普利(4.5g，10.39mmol;测定=99.4%)的溶液在介于大约20。C至大约25。C的中间温度下搅拌19小时。在工艺中控制显示几乎完全皂化后(通过HPLC)，在真空中浓縮反应混合物至24.42g的数量。在介于大约2(TC至大约25'C的温度下，1小时的时间内，将这个澄清溶液(pH=13)缓慢加入到2N水性盐酸(25.22mmd)和水(12ml)的混合物中。在加入过程中，观察到粘羊毛状沉淀。然后，通过加入几滴2N水性NaOH溶液将混合物的pH从2.74调节至3.84，在介于大约2(TC至大约25'C的温度下搅拌混合物4天。然后过滤悬浮液，以水(15ml)洗涤湿产物，并在真空(l-5mbar)40'C下干燥15小时以提供晶体形式D的群多普利拉(产量4.07g，9.54mmol，91.8%;测定(O.lNHC104)=96%;HPLC纯度=99.82%;水含量=4.13%，氯化物含量=0.15%)。程序B将NaOH(6.70g，158.3mmol;测定=94.52%)、水(98ml)乙醇(98ml,工业级，含有5%2-丙醇)和群多普利(31.5g，72.94mmol;测定=99.7%)的溶液在介于大约20'C至大约25"的中间温度下搅拌21小时。在工艺中控制显示几乎完全皂化后(通过HPLC)，在介于大约20。C至大约25。C的温度以2N水性盐酸将澄清水溶液酸化至pH为3.8(159mmol;在pH=4.67时停止加入2N水性HC1,促结品溶液，由此慢慢开始结晶；大约10分钟后，继续加入2N水性HC1)。在介于大约2(TC至大约25t:的温度下搅拌悬浮液22个小时然后过滤以提供42.12g湿产物。在真空(1-5mbar)4(TC下干燥2.7g的湿产物15小时以提供群多普利拉(产量1.84g，4.31mniol，5.9%;测定=94.18%;水含量1.42-1.47%，乙醇含量4.17-4.26%,2-丙醇含量0.19%，氯化物含量=未检测)。剩余的水(230ml)中的湿产物泥浆被加热至55"C的中间温度，然后冷却至53介于大约20'C至大约25'C的中间温度并在此温度下搅拌总共4天。从悬浮液中(在工艺中控制)间隔拿出样品以测定水含量。21.5小时后，拿出一个样品，过滤，用水(10ml)洗涤并在真空(l-5mbar)40'C下干燥15小时以提供群多普利拉(产量1.2g，2.81mmol，3.86%;测定=94.4%;水含量5.35-6.4%，乙醇含量未检测，2-丙醇含量未检测；氯化物含量-未检测)。在额外28小时后，拿出一个样品，过滤，用水(10ml)洗涤并在真空(1-5mbar)4(TC下干燥15小时以提供群多普利拉(产量:1.04g，2.43mmol，3.33%;水含量5.92%)。在额外23小时后，拿出-一个样品，过滤，用水(10ml)洗涤并在真空(l-5mbar)4(TC下干燥15小时以提供群多普利拉(产量1.48g，3.51mniol，4.81%;水含量4.52%)。在额外24小时后，将剩余的悬浮液过滤，用水(100ml)洗涤湿产物，在真空(1-5mbar)4(TC下干燥18小时以提供群多普利拉(产量:21.04g，50.04mmol，68.61%，总产率86%;测定(0.1NHClO4=95.73%;HPLC纯度:99.98%;水含量4.18%，乙醇含量未检测，2-丙醇含量未检测；氯化物含量未检测)。实施例5制备晶体群多普利拉形式B的方法和其向晶体形式E的转化从皂化混合物中结晶和分离群多普利拉湿产物以及X射线粉末衍射(PXRD)研究将NaOH(10.8g，255i腿ol;测定=94.5%)、水(158ml)、乙醇(158ml)和群多普利(50g，115mmol;测定=99.4%)的溶液在介于大约20。C至大约25°C的中间温度下搅拌16.5小时。在工艺中控制显示几乎完全皂化后(通过HPLC)，在介于大约2(TC至大约25'C的温度下通过加入2N水性盐酸将澄清水溶液的pH调至3.8(在pl^4.6时促结晶溶液，根据通常的促结晶程序(参见实施例2);在这种情况下，在10分钟内结晶开始，pH在结晶中升至5.55，然后继续酸化直至达到pH4.8)。在pH-3.8搅拌5分钟后，取出悬浮液的一个样品进行分析。(过滤的样品以大约0.5mlEtOH/水(1/1，Wv)洗涤以提供1.4g的第一湿产物；对此样品的X射线粉末衍射(PXRD)测定表明存在纯的群多普利拉多晶型形式B)。在介于大约2(TC至大约25'C的温度下搅拌剩余的悬浮液5小时，然后过滤，以水(160ml)和乙醇(160ml)洗涤湿产物以提供63.5g的含有纯的晶体形式B的群多普利拉的第二湿产物。使用第二湿产物的研究研究实施例17.6g的第二湿产物在结晶皿中在室温(正常压力)下和轻微气流中干燥18小时，以提供主要为晶体形式B，有少量形式E污染的群多普利拉(产量7.4g;54测定(0.1NHClO4)=81.91%;HPLC纯度-99.96%;群多普利拉二酮哌嗪未检测；水含量=0.55%，乙醇含量=17.9%)。皿这个条件下较短的干燥时间可以避免转化，而同样温度下较长的干燥时间可能增加形式E的量直至转化完全的点(也参见研究实施例7)。通常形式B到形式:E的转化率取决于千燥温度、真空和粒度。转化可通过研磨或磨碎湿产物和/或在真空中相同或更高的温度下千燥来加速，例如在研究实施例2和3或表7中所描述的。根据干燥方法和/或所用设备(例如当使用托盘层时，底物层的厚度)延长大规模级别的转化时间。研究实施例2:在真空(1-5mbar)5CTC下千燥5g的第二湿产物15小时以提供晶体形式E的群多普利拉(产量:3.8g;测定(0.1NHClO4)=99,41%;HPLC纯度=99.57%;群多普利拉二酮哌嗪0.40%;水含量0.34%，乙醇含量0.10%)。研究实施例3:在真空(<1mbar)5(TC下干燥5g的第二湿产物25小时以提供晶体形式E的群多普利拉(产量:3.7g;测定(0.1NHClO4)=98.9%;HPLC纯度=99.48%;群多普利拉二酮哌嗪0.51%;水含量0.27°/。，乙醇含量0.09%)。研究实施例4:在大约40'C的温度下搅拌乙醇(200ml)中的32.4g的第二湿产物的悬浮液16小时，然后在介于大约20。C至大约25。C的温度下搅拌2小时。过滤后，用乙醇(80ml)洗涤湿产物以提供31.4g的纯的晶体形式B的第三湿产物。使用第三湿产物的研究研究实施例5:第三湿产物的另一半在结晶皿中在室温(正常压力)下和轻微气流中千燥21.5小时，以提供晶体形式B的群多普利拉(产量13.6g;测定(O.lNHC104)=81.57%;HPLC纯度=99.97%;群多普利拉二酮哌嗪未检测；水含量0.56%，乙醇含量=18.49%)。注意参见研究实施例l。研究实施例6:在真空(<1mbar)5(TC下干燥大约一半的第三湿产物21.5小时以提供晶体形式E的群多普利拉(产量11.2g;测定(0.1NHClO4)=99.04%;HPLC纯度=99.52%;群多普利拉二酮哌嗪0.45%;水含量0.30%,乙醇含量=0.06%)。研究实施例7:将第三湿产物的一个样品碾碎并过滤至PXRD样品架。室温和正常压力下纯的群多普利拉晶体形式B向形式E转化后伴随连续PXRD测定(见图15)。在19小时内完成第一个18个测定。第19个测定在另外贮存35小时后在同样的条件下进行(在最后测定进行前混合样品并再次过滤至样品架)。实施例6制备晶体群多普利拉形式E的按比例增加的程序晶体群多普利拉形式E以下述的方式制备。将NaOH(144.8g，3.42mol;测定=94.5%)、水(2573ml)、乙醇(2187ml)和群多普利(680g，1.58mol;测定=99.81%)的溶液在介于大约20。C至大约25°C的中间温度下搅拌18小时。在工艺中控制显示几乎完全皂化后(通过HPLC)，在介于大约20'C至大约25'C的温度下通过加入2N水性盐酸将澄清水溶液的pH调至3.8(根据通常的促结品程序将溶液促结晶，参见实施例2)。在介于大约2CTC至大约25。C的温度下搅拌悬浮液5.5小时，然后过滤，以水(2149ml)和乙醇(2198ml)洗涤湿产物。然后，在介于大约38。C至大约43。C的温度下搅拌乙醇(6046ml)中的湿产物的悬浮液14小时，然后在介于大约2(TC至大约25"C的温度下搅拌2小时。过滤后，用乙醇(2224ml)洗涤湿产物，在真空(<lmbar)40。C下千燥直至乙醇含量<0.5%(4天)以提供品体形式E的群多普利拉(产量582g，1.44mol，91.3%;测定(NaOH)=99.74%;HPLC纯度=99.33%;群多普利拉二酮哌嗪0.52%;水含量0.54%，乙醇含量955ppm;氯化物含量=未检测)。虽然本发明在这里以特殊性进行了描述，并参考其特定具体实施方式，本领域普通技术人员将认识到其如所描述的且落入本发明的范围和内涵的各种变体、修改和替换。所有这些修改和变体被认为是落入此处如所描述的和所要求的本发明的范围内，本发明仅仅山以下的权利要求书的范围所限制，这些权利要求应以尽可能合理宽的范围进行解释。贯穿本文献中引用了各种书籍、专利、杂志文章、网页和其他的公开。这些书籍、专利、杂志文章、网页和其他的公开每个这里均全文引入作为参考。权利要求1、一种制备群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)使群多普利与氢氧化物化合物在皂化反应溶剂中在以有效进行至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四烷基铵氢氧化物或取代的烷基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐其中，M是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的烷基铵离子，n为1或2；(b)使步骤(a)的反应混合物与以有效地使混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合；和(c)从步骤(b)的反应混合物中以群多普利拉的自由氨基酸形式分离群多普利拉。2、根据权利要求1所述的方法，其中氢氧化物化合物以足以在歩骤(a)的反应混合物中提供至少2.0当量的氢氧化物的量存在。3、根据权利要求1所述的方法，其中皂化反应溶剂为C1-C4醇或水，或其任何混合物。4、根据权利要求3所述的方法，其中皂化反应溶剂为乙醇和水的混合物。5、根据权利要求1所述的方法，其中歩骤(a)的反应温度介于大约0。C至大约4(TC。6、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的反应混合物的pH介于大约3.6至大约4.0。7、根据权利要求1所述的方法，其中歩骤(b)所用的酸为盐酸、氢溴酸、硫磺酸、烷基磺酸、芳基磺酸或磷酸。8、根据权利要求7所述的方法，其中歩骤(b)所用的酸为盐酸。9、一种制备多品型或假多晶型形式的晶体群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)使群多普利与氢氧化物化合物在选自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在以有效进行至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四烷基铵氢氧化物或取代的垸基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐其中，M是碱金属、碱土金属、四垸基铵或取代的烷基铵离子，n为l或2;(b)如果歩骤(a)中所用的皂化反应溶剂包括除了正丁醇以外的醇，则从歩骤(a)的反应混合物中除去此醇；(c)如果歩骤(b)的反应混合物不是水溶液，向反应混合物中加入有效提供水溶液的量的水；(d)将歩骤(c)的产物与以有效地使混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地使混合物的pH达到混合物的等电点并以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合；(e)从歩骤(d)的混合物中用以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在以有效地在包含正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度下萃取群多普利拉；禾口(f)从步骤(e)的溶液中除去足以诱导群多普利拉结晶并以多晶型或假多晶型形式提供群多普利拉的量的水。10、根据权利要求9所述的方法，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物。11、根据权利要求IO所述的方法，其中碱金属化合物是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。12、根据权利要求ll所述的方法，其中氢氧化物化合物以足以在歩骤(a)的反应混合物中提供至少2.0当量的氢氧化物的量存在。13、根据权利要求9所述的方法，其中皂化反应溶剂为Cl-C4醇或水，或其任何混合物。14、根据权利要求13所述的方法，其中皂化反应溶剂为乙醇和水的混合物。15、根据权利要求9所述的方法，其中歩骤(a)所用的反应温度介于大约0'C至大约40°C。16、根据权利要求9所述的方法，其中步骤(d)的反应混合物的pH介于大约3.6至大约4.0。17、根据权利要求9所述的方法，其中步骤(d)所用的酸为盐酸、氢溴酸、硫磺酸、垸基磺酸、芳基磺酸或磷酸。18、根据权利要求17所述的方法，其中步骤(d)所用的酸为盐酸。19、根据权利要求9所述的方法，其中歩骤(e)所用的温度介于大约室温至大约正丁醇和水的共沸混合物的沸点。20、根据权利要求19所述的方法，其中步骤(e)所用的温度介于大约室温至大约70。C。21、根据权利要求9所述的方法，其中所提供的晶体群多普利拉是实质上纯的。22、根据权利要求21所述的方法，其中所提供的晶体群多普利拉是晶体群多普利拉形式A。23、一种生产实质上纯的晶体形式或作为不同晶体形式的混合物的群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)使群多普利与氢氧化物化合物在选自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在以有效进行至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四烷基铵氢氧化物或取代的烷基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，M是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的烷基铵离子，n为l或2;其中，如果皂化反应溶剂包含C1-C4醇和水的混合物，则C1-C4醇和水以有效进行至少几乎完全皂化的比例存在；(b)如果步骤(a)中所用的皂化反应溶剂包括C4醇，则从歩骤(a)的反应混合物中除去该C4醇；(c)如果歩骤(b)的反应混合物不是水溶液，向反应混合物中加入以有效地提供水溶液的量的水；(d)使歩骤(c)的产物与以有效地使混合物的pH达到混合物的等电点并以实质上纯的自由氨基酸形式或者作为至少两种不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的量的酸在以有效地使混合物的pH达到混合物的等电点并以实质上纯的自由氨基酸形式或者作为至少两种不同的自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉的温度和时间下混合；(e)将步骤(d)的产物从上清液中分离；和(f)干燥步骤(e)的产物以提供实质上纯的晶体形式的或者作为至少两种不同晶体形式的混合物的群多普利拉。24、根据权利要求23所述的方法，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物。25、根据权利要求24所述的方法，其中碱金属化合物是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。26、根据权利要求25所述的方法，其中氢氧化物化合物以足以在歩骤(a)的反应混合物中提供至少2.0当量的氢氧化物的量存在。27、根据权利要求23所述的方法，其中步骤(a)所用的反应温度介于大约0。C至大约40。C。28、根据权利要求23所述的方法，其中歩骤(d)所用的反应温度介于大约2CTC至大约25。C。29、根据权利要求23所述的方法，其中步骤(d)的反应混合物的pH介于大约3.6至大约4.0。30、根据权利要求23所述的方法，其中步骤(d)所用的酸为盐酸、氢溴酸、硫磺酸、烷基磺酸、芳基磺酸或磷酸。31、根据权利要求30所述的方法，其中所述酸为盐酸。32、根据权利要求23所述的方法，其中皂化反应溶剂为乙醇和水的混合物。33、根据权利要求23所述的方法，包括在以有效制备在群多普利拉的晶体结构中具有化学计量或非化学计量数量的水的群多普利拉的温度和时间下使歩骤(d)的含水混合物浆化。34、根据权利要求33所述的方法，其中歩骤(d)所用的温度介于大约2(TC至大约25°C。35、一种生产实质上纯的晶体形式或作为晶体形式的混合物的群多普利拉的方法，包括以下歩骤(a)使群多普利与至少2.0当量的NaOH在包括乙醇和水的皂化反应溶剂中在大约20'C至大约25。C反应足以产生包括化学式3的盐的反应混合物的时间，乙醇和水的体积比例为大约1/1到大约1/1.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>偶其中，M是钠，n为2;(b)用盐酸调节步骤(a)产物的pH至大约3.6到大约4.0，以实质上纯的自由氨基酸形式或者作为至少两种不同自由氨基酸形式的混合物提供群多普利拉；(c)将歩骤(b)的产物从上清液中分离；和(d)将歩骤(c)的产物干燥以提供实质上纯的晶体形式的或者作为至少两种不同的晶体形式的混合物的群多普利拉。36、根据权利要求35所述的方法，其中群多普利拉以实质上纯的晶体形式生产。37、根据权利要求35所述的方法，其中所生产的群多普利拉是晶体群多普利拉形38、根据权利要求35所述的方法，其中所生产的群多普利拉是晶体群多普利拉形式C。39、根据权利要求35所述的方法，其中所生产的群多普利拉是晶体群多普利拉形式D。40、一种生产晶体群多普利拉形式E的方法，包括在有效除去结合至晶体群多普利拉形式B中的晶体的乙醇的温度、压力和干燥时间下干燥晶体群多普利拉形式B。41、包含化学式4的结构的品体形式的群多普利拉其中R是H或C1-C4烷基，n是0-2，可以是化学计量或非化学计量的。42、根据权利要求41所述的群多普利拉，其中R是H，n是l。43、根据权利要求41所述的群多普利拉，其中R是H，n大于l且是非化学计量44、根据权利要求41所述的群多普利拉，其中R是C1-C4垸基，n是2。45、根据权利要求44所述的群多普利拉，其中R是C2垸基。46、根据权利要求44所述的群多普利拉，其中R是正丁基。47、根据权利要求41所述的群多普利拉，其中n是0。48、一种包括晶体群多普利拉形式A的群多普利拉的假多晶型形式。49、根据权利要求48所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有实质上如表l和图1所示的X射线衍射图样。50、根据权利要求48所述的群多普利拉的假多晶型形式，其是实质上纯的。51、一种包括晶体群多普利拉形式B的群多普利拉的假多晶型形式。52、根据权利要求51所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有实质上如图13所示的X射线粉末衍射峰。53、根据权利要求51所述的群多普利拉的假多晶型形式，其在2e度具有如下的X射线粉末衍射峰8.1、9.6、13.8、17.4、18.1、18.4、19.3、20.5禾口22.9。54、根据权利要求51所述的群多普利拉的假多品型形式，其是实质上纯的。55、一种包括晶体群多普利拉形式C的群多普利拉的假多晶型形式。56、根据权利要求55所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有实质上如表4和图8所示的X射线衍射图样。57、根据权利要求55所述的群多普利拉的假多晶型形式，其是实质上纯的。58、一种包括晶体群多普利拉形式D的群多普利拉的假多晶型形式。59、根据权利要求58所述的群多普利拉的假多晶型形式，其具有实质上如表5和图9所示的X射线衍射图样。60、根据权利要求58所述的群多普利拉的假多晶型形式，其是实质上纯的。61、一种包括晶体群多普利拉形式E的群多普利拉的多晶型形式。62、根据权利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其具有实质上如表8和图ll所示的X射线衍射图样。63、根据权利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其是实质上纯的。64、根据权利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其中群多普利拉不含有超过大约1%的量的水。65、根据权利要求61所述的群多普利拉的多晶型形式，其中群多普利拉不含有超出目前药学上可接受限制的组合量的一种或一种以上残余溶剂。66、一种药物组合物，其包含治疗上有效量的至少一种如权利要求41所述的化合物和药学上可接受的载体。67、一种药物组合物，其包含治疗上有效量的至少一种群多普利拉化合物和药学上可接受的载体，其中群多普利拉化合物是晶体群多普利拉形式A、晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C、晶体群多普利拉形式D、晶体群多普利拉形式E或其任何组合。68、根据权利要求67所述的药物组合物，其中药物组合物是口服剂型或可经皮肤使用。69、根据权利要求68所述的药物组合物，其中药物组合物是药片或胶囊的形式或者透皮贴剂的形式。70、一种治疗高血压或心脏功能不全的方法，包括向需要这种治疗的个体使用有效量的权利要求67所述的药物组合物。71、一种制备多晶型或假多晶型形式的晶体群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)在含有正丁醇和水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉；和(b)从溶液中除去足够的水以诱导群多普利拉结晶。72、根据权利要求9所述的方法，其中群多普利拉通过包含以下步骤的方法提供:(a)使群多普利与氢氧化物化合物在选自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在以达到至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四烷基铵氢氧化物或取代的烷基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐其中，M是碱金属、碱土金属、四垸基铵或取代的烷基铵离子，n为l或2;(b)如果步骤(a)所用的皂化反应溶剂包括除了正丁醇以外的醇，则从步骤(a)的反应混合物中蒸发掉此醇；(c)如果步骤(b)的反应混合物不是水溶液，向反应混合物中加入以有效地提供水溶液的量的水；(d)将步骤(c)的产物与以有效地以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的酸在以有效地以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度和时间下混合；(e)从步骤(d)的混合物中以有效地在包含正丁醇/水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的量的正丁醇在以有效地在包含正丁醇/水的溶液中以群多普利拉的自由氨基酸形式提供群多普利拉的温度下萃取群多普利拉；和(f)从步骤(e)的溶液中除去足以诱导群多普利拉结晶的量的水。73、一种生产实质上纯的晶体形式或作为不同的晶体形式的混合物的群多普利拉的方法，包括以下步骤(a)使群多普利与氢氧化物化合物在选自水、Cl-C4醇或其混合物的皂化反应溶剂中在以有效进行至少几乎完全皂化的温度和时间下反应，其中氢氧化物化合物是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、四垸基铵氢氧化物或取代的烷基铵氢氧化物，其中群多普利、氢氧化物化合物和皂化反应溶剂每个均以可有效产生反应混合物的量使用，该反应混合物包括化学式3的盐其中，M是碱金属、碱土金属、四烷基铵或取代的垸基铵离子，n为l或2;(b)如果反应溶剂包括C4醇，除去该C4醇，且如果必要，加入足够数量的水以提供化学式(3)的盐的化合物的均一溶液；(c)将步骤(b)的产物与以有效地沉淀群多普利拉的量的酸在以有效地沉淀群多普利拉的温度和时间下混合；(d)分离步骤(c)所沉淀的群多普利拉。74、根据权利要求73所述的方法，进一步包括以下步骤-(a)将步骤(d)所沉淀的群多普利拉干燥。75、根据权利要求73所述的方法，进一步包括使步骤(c)所沉淀的群多普利拉在以有效的提供在晶体结构中具有化学计量或非化学剂量数量的水的晶体群多普利拉的温度和时间下在水中浆化。76、一种生产实质上纯的晶体形式或作为晶体形式的混合物的群多普利拉的方法,包括以下步骤(a)在具有大约1/1至大约1/1.5体积比的乙醇/水反应溶剂中使群多普利拉和至少2.0当量的NaOH在介于2(TC至25。C的温度和足以产生包括化学式3的盐的反应混合物的时间下皂化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，M是钠，n为2;(b)用盐酸调节pH以提供自由氨基酸形式的群多普利拉；和(c)从反应混合物中分离步骤(b)所沉淀的群多普利拉。77、根据权利要求76所述的方法，进一步包括干燥步骤(c)所沉淀的群多普利拉以提供晶体群多普利拉。78、一种产生晶体群多普利拉形式E的方法，包括在以有效地除去结合至存在于晶体群多普利拉形式B中的晶体的乙醇的温度、压力和干燥时间下干燥晶体群多普利拉形式B。79、具有化学式4的结构的晶体群多普利拉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中ROH是化学计量或非化学计量的；n是0至2;R是H或Cl-C4垸基。80、根据权利要求41所述的晶体群多普利拉，其中R是H，n是l。81、根据权利要求41所述的晶体群多普利拉，其中R是H，n大于1且为非化学计量的。82、根据权利要求41所述的晶体群多普利拉，其中R是C1-C4烷基，n是2。83、根据权利要求44所述的晶体群多普利拉，其中R是乙基。84、根据权利要求44所述的晶体群多普利拉，其中R是正丁基。85、根据权利要求41所述的晶体群多普利拉，其中n是0。86、晶体群多普利拉形式A，其在20度在CuKa级别具有如下的X射线粉末衍射峰7.7、18.6、18.9、19.8、20.6禾卩22.0。87、根据权利要求48所述的晶体群多普利拉形式A，其具有实质上如图l所示的X射线粉末衍射图样。88、根据权利要求48所述的晶体群多普利拉形式A，其是实质上纯的。89、晶体群多普利拉形式B，其在CuKcx级别上获得的2e度具有如下的X射线粉末衍射峰8.1、9.6、13.8、17.4、18.1、18.4、19.3、20.5禾P22.9。90、根据权利要求51所述的晶体群多普利拉形式B，其具有实质上如图13所示的X射线粉末衍射图样。91、根据权利要求51所述的晶体群多普利拉形式B，其是实质上纯的。92、晶体群多普利拉形式C，其在CuKa级别上获得的2e度具有如下的X射线粉末衍射峰6.2、14.0、15.7、18.8和20.8。93、根据权利要求55所述的晶体群多普利拉形式C，其具有实质上如图8所示的X射线粉末衍射图样。94、根据权利要求55所述的晶体群多普利拉形式C，其是实质上纯的。95、晶体群多普利拉形式D，其在CuKa级别上获得的2e度具有如下的X射线粉末衍射峰14.4、16.4、17.2、19.2、19.9、22.2、25.2禾卩27.5。96、根据权利要求55所述的晶体群多普利拉形式D，其具有实质上如图9所示的X射线粉末衍射图样。97、根据权利要求55所述的晶体群多普利拉形式D，其是实质上纯的。98、晶体群多普利拉形式E，其在CuK(x级别上获得的2e度具有如下的X射线粉末衍射峰9.4、9.8、17.4、17.7、21.0禾Q28.4。99、根据权利要求55所述的晶体群多普利拉形式E，其具有实质上如图11所示的X射线粉末衍射图样。100、根据权利要求55所述的晶体群多普利拉形式E，其是实质上纯的。101、根据权利要求61所述的晶体群多普利拉形式E，其具有大约1%或更少量的水。102、根据权利要求61所述的晶体群多普利拉形式E，其具有3%或更少量的残余溶剂。103、一种药物组合物，其包含至少一种晶体群多普利拉，该晶体群多普利拉选自晶体群多普利拉形式A、晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C、晶体群多普利拉形式D或晶体群多普利拉形式E。104、根据权利要求66所述的药物组合物，其中药物组合物的形式选自口服剂型或经皮肤形式。105、根据权利要求67所述的药物组合物，其中药物组合物是药片、胶囊或透皮贴剂的形式。106、一种治疗高血压或心脏功能不全的方法，包括向需要这种治疗的个体使用有效量的如权利要求66所述的药物组合物。全文摘要本发明提供了新型的群多普利拉(Trandolaprilat)的多晶型和假多晶型形式，包括晶体群多普利拉形式A、晶体群多普利拉形式B、晶体群多普利拉形式C、晶体群多普利拉形式D、晶体群多普利拉形式E及其混合物。本发明也提供了生产群多普利拉、群多普利拉药学上可接受的盐和群多普利拉的多晶型及假多晶型形式的新型方法，包括一种或一种以上新型群多普利拉化合物的药物组合物，以及使用一种或一种以上新型的群多普利拉化合物来治疗高血压和/或心脏功能不全的方法。文档编号C07D209/42GK101460459SQ200780020424公开日2009年6月17日申请日期2007年4月4日优先权日2006年4月5日发明者T·贝德尔申请人:阿萨德药用成分股份公司;苏黎世大学