部），作为医药的原药是有用的。
[0048] 〈α型结晶的制造方法〉
[0049] α型结晶可以通过将化合物A或其水合物在硫酸水溶液中进行加热溶解后，缓慢 冷却而使其晶析来制造。其中化合物A或其水合物例如可以通过日本特开昭58-24569号 公报中记载的方法或后述的制造例1中记载的方法来制造。
[0050] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于化合物A或其水合物1摩尔，可以设为 0.5~1.4摩尔，更优选为1.0~1.2摩尔。
[0051] 溶解化合物A或其水合物的硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于化 合物A或其水合物优选为20倍量（v/w)~100倍量（v/w)，更优选为40倍量（v/w)~60 倍量（v/w)。
[0052] 在硫酸水溶液中加热溶解化合物A或其水合物的温度没有特别限定。例如，可以 设为40 °C~60 °C，优选为50 °C~60 °C，更优选为50 °C~55 °C。
[0053] 晶析温度没有特别限定。例如，可以设为0°C~40°C，优选为0°C~20°C，更优选 为(TC ~KTC0
[0054] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~24小时，更优选为0. 5 小时~6小时。
[0055] <β型结晶的制造方法〉
[0056] β型结晶可以通过例如在α型结晶中添加硫酸水溶液，并在KTC~65°C下进行 悬浮搅拌来制造。此外，通过使其晶析，能够提高结晶的收率。
[0057] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于α型结晶中的化合物Al摩尔，优选设为 2~3摩尔。
[0058] 硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于α型结晶优选为1倍量（v/ w)~50倍量（v/w)，更优选为5倍量（v/w)~20倍量（v/w)。
[0059] 悬浮搅拌的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~5小时，更优选为2小 时~5小时。
[0060] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为12小时~24小时。
[0061 ] 〈 γ型结晶的制造方法〉
[0062] γ型结晶可以通过例如在α型结晶中添加硫酸水溶液，并在KTC~65°C下进行 悬浮搅拌来制造。此外，通过使其晶析，能够提高结晶的收率。
[0063] 硫酸水溶液中包含的硫酸的量相对于1摩尔α型结晶中的化合物A，优选设为 4~10摩尔。
[0064] 硫酸水溶液的使用量没有特别限定。例如，相对于α型结晶优选为5倍量（ν/ w)~20倍量（v/w)，更优选为10倍量（v/w)~15倍量（v/w)。
[0065] 悬浮搅拌的时间没有特别限定。例如，优选为0. 5小时~5小时，更优选为2小 时~5小时。
[0066] 晶析所需要的时间没有特别限定。例如，优选为12小时~24小时。
[0067] 在α型结晶的制造时，优选使用种晶。由此能够更均匀地控制结晶形。
[0068] 另外，种晶可以使用在之前制造时得到的，也可以将晶析的结晶的一部分预先滤 取作为种晶。
[0069] 将通过晶析或悬浮搅拌而生成的α、β或γ型结晶滤取的温度没有特别限定，但 优选为〇~25°C。
[0070] 此外，晶析或悬浮搅拌的操作可以在空气中或不活泼气体气氛下进行，但优选在 不活泼气体气氛下进行。作为不活泼气体气氛，可列举出氩气气氛、氮气气氛等。
[0071] 〈医药组合物〉
[0072] 本发明的医药组合物包含选自α、β及γ型结晶中的一种以上的结晶。本发明 的医药组合物通过包含α、β和/或γ型结晶，保存稳定性优异。
[0073] 将α、β和/或γ型结晶作为医药组合物使用时，通常，也可以适当混合制剂化 中使用的赋形剂、载体及稀释剂等制剂辅助剂。它们可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散 剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贝占 附剂、软膏剂或注射剂等形态，经口或非经口给药。此外，给药方法、给药量及给药次数可以 根据患者的年龄、体重及症状适当选择。通常，对于成人，只要通过经口或非经口（例如，注 射、点滴及对直肠部位的给药等）给药，1日将〇. 〇lmg/kg~2000mg/kg分成1次~数次给 药即可。
[0074] 以下，通过制造例、实施例及制剂例对本发明更具体地进行说明，本发明并不限定 于这些。只要没有特别说明，％为质量％。
[0075] 下述中使用的简称的意思如下。
[0076] HPLC:高效液相色谱法
[0077] 粉末X射线衍射使用UltimaIV(Rigaku Corporation)在以下的条件下测定。
[0078] (测定条件）
[0079] 对阴极：Cu
[0080] 管电压：40kV
[0081] 管电流：40mA
[0082] 扫描轴：2 Θ
[0083] 红外吸收光谱按照日本药局方、一般试验法、红外吸收光谱全反射测定法（ATR 法），使用 Spectrum One (Perkin Elmer)进行测定。
[0084] 水分利用卡尔费休水分计进行测定。
[0085] 纯度为HPLC面积％。另外，HPLC的测定使用Prominence (岛津制作所），在以下 的条件下进行。
[0086] (测定条件）
[0087] 测定波长：210nm
[0088] 柱：Hydrosphere C18、内径 6. 0 X 长度 250mm、粒径 5 μ m
[0089] 柱温度：40 °C
[0090] 流量：0· 8mL/ 分钟
[0091] 流动相A液：水950mL及0. 4mol/L磷酸-三乙基胺缓冲液（pH3) 50mL
[0092] 流动相B液：水50mL、乙腈900mL及0. 4mol/L磷酸-三乙基胺缓冲液（pH3) 50mL
[0093] 流动相以以下的线梯度使用流动相A液与流动相B液的混合物。
[0094] 表 1
[0095]
[0096] (制造例I)
[0097] (1)在氮气气氛下，在2-丙醇600mL中加入2-氨基丙二酰胺（立山化成）30g及 草酸115mg，加热至82°C后，用10分钟滴加原甲酸三乙酯（日宝化学、纯度：99. 5%)106mL。 接着，将反应混合物在84°C下搅拌7小时30分钟。冷却至57°C后，在反应混合物中依次添 加水30mL及浓盐酸24mL。将反应混合物冷却至5°C，滤取结晶，用丙酮120mL进行洗绦，得 到淡黄色结晶的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐二水合物49g。
[0098] (2)在氮气气氛下，在(λ 45mol/L盐酸240mL中加入5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰 胺盐酸盐二水合物20. 0g，加热至50°C使其溶解。在该溶液中用33分钟滴加甲酸钠14. 3g 的水40mL溶液。将反应混合物冷却至5°C，滤取结晶，用丙酮20mL及水40mL的混合液进 行洗涤，接着用丙酮60mL进行洗涤，得到作为淡黄色结晶的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺 3/4水合物12. 8g。
[0099] (实施例1)
[0100] 在5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺3/4水合物I. 5g中加入水30mL及浓硫酸625 μ L， 加热至50~55°C后，追加水45mL而使其溶解，在该温度下搅拌30分钟。将反应液缓慢冷 却至室温，确认结晶的析出后，进行冰冷，滤取结晶。用水进行洗涤，并风干，得到α型结晶 I. 8g〇
[0101] α型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的10.0、13.7、14.6、17.0、 18. 0、20. 1、24. 4、25. 2及28. Γ的衍射角度显示特征性的峰。
[0102] 此外，α型结晶在红外吸收光谱中在1563〇11'1504〇11'1456〇11'1390〇11' 1050011^863011 4显示特征性的峰。
[0103] 将α型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图3中，将粉末X射线的衍射图案示 于图4及表2中。
[0104] α型结晶的水分为9. 1%。
[0105] [表 2]
[0106]
[0107] (实施例2)
[0108] 在按照实施例1中记载的方法制造的α型结晶4. Og中加入lmol/L硫酸水溶液 40mL，在氮气气氛下，在室温下搅拌2小时45分钟。在反应混合物中加入lmol/L硫酸水溶 液20mL，放置一晚后，进一步搅拌1小时30分钟，滤取结晶。用lmol/L硫酸水溶液和丙酮 进行洗涤，并风干，得到β型结晶3. 7g。
[0109] β型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的5. 0、10. 1、13. 6、14. 3、14. 7、 20. 3、27. 4、28. 0、28. 8及29. 6°的衍射角度显示特征性的峰。
[0110] 此外，β型结晶在红外吸收光谱中在1560〇11'1508〇11'1459011^10590^ 1显示特 征性的峰。
[0111] 将β型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图1中，将粉末X射线衍射的图案示