于图2及表3中。
[0112] β型结晶的水分为8. 1%。
[0113] [表 3]
[0114]
[0115] (实施例3)
[0116] 在按照实施例1中记载的方法制造的α型结晶〇. 5g中加入2mol/L硫酸水溶液 5mL，在室温下搅拌3小时20分钟后，进一步加入浓硫酸lmL，搅拌4小时40分钟。放置一 晚后，滤取结晶。用丙酮进行洗涤，并风干，得到γ型结晶〇.5g。
[0117] γ型结晶在粉末X射线衍射图案中，在以2Θ表示的10. 3、20. 7、20. 9、28. 0及 31.2°的衍射角度显示特征性的峰。
[0118] 此外，γ型结晶在红外吸收光谱中在156001^150301^145901^1304011' 106 IcnT1 \892cnT1显示特征性的峰。
[0119] 将γ型结晶的红外吸收光谱（ATR法）示于图5中，将粉末X射线的衍射图案示 于图6及表4中。
[0120] γ型结晶的水分为4. 1 %。
[0121] [表 4]
[01221
[0123] (比较例1)
[0124] 按照国际公开第2009/035168号小册子的实施例6中记载的方法，得到作为淡黄 色粉末的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺。
[0125] 通过高效液相色谱法进行分析，结果所得到的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺含有 约0. 15%的苯甲酸。
[0126] 将粉末X射线衍射的图案示于图7及表5中。
[0127] [表 5]
[0128]
[0129] (比较例2)
[0130] 参考国际公开第2009/035168号小册子的实施例3的记载的方法，如以下那样制 造5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐。
[0131] 在5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺3/4水合物I. 4g中加入水30mL及甲烷磺酸1.0 g， 在50°C下加热溶解后，在该温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，加入甲苯，边减 压边通过共沸将水蒸馏除去，滤取析出的固体。用醋酸乙酯进行洗涤，并风干，得到5-羟 基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐I. 7g。
[0132] 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的甲烷磺酸盐的水分为7. 8%。
[0133] (试验例1)在60°C、相对湿度75%条件下的保存稳定性试验（1)
[0134] 作为试验物质，选择实施例1、2及比较例1中得到的结晶。
[0135] 将试验物质约0. 3g分别放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2 周。
[0136] 将试验结束后的实施例1的结晶的状态示于图8中，将实施例2的结晶的状态示 于图9中。此外，将试验结束后的比较例1的结晶的状态示于图10中。
[0137] 实施例1及2中得到的结晶与比较例1中得到的结晶相比，着色的程度明显小，保 存稳定性优异。
[0138] (试验例2)在60 °C、相对湿度75 %条件下的保存稳定性试验（2)
[0139] 作为试验物质，选择实施例1中得到的结晶。
[0140] 将试验物质约0.3g放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2周。在 试验结束后通过HPLC测定纯度。其结果是，试验物质的纯度为99. 97%。
[0141] 实施例1中得到的结晶即使保存2周后纯度也高，保存稳定性优异。
[0142] 此外，实施例2中得到的结晶也与试验例2同样地进行评价，结果是即使保存2周 后纯度也高，保存稳定性优异。
[0143] (试验例3)在60 °C、相对湿度75 %条件下的保存稳定性试验（3)
[0144] 作为试验物质，选择实施例2及比较例2中得到的结晶。
[0145] 将试验物质约0. 3g分别放入玻璃瓶中，在60°C、相对湿度75%的条件下保存2 周，测定质量。按照下式测定试验物质的质量变化率。
[0146] 质量变化率（％) = { (A1-Atl) /A。} X 100
[0147] Atl:试验前的试验物质的质量（g)
[0148] A1:试验后的试验物质的质量（g)
[0149] 此外，通过目视评价试验物质的外观色的变化。
[0150] 将结果示于表6中。
[0151] 表 6
[0152]
[0153] 实施例2中得到的结晶与比较例2中得到的结晶相比吸湿性低，没有外观色的变 化。
[0154] 进而，将这些结晶在25°C、相对湿度97%的条件下保存2周时，实施例2中得到的 结晶外观没有变化，稳定，但与比较例2中得到的结晶发生潮解，不稳定。
[0155] (制剂例1)
[0156] 含有本发明的盐及其结晶的医药组合物可以通过例如以下那样的配方来制造。
[0157] 片剂
[0158] (1) 实施例2中得到的结晶 221.3mg (2) 乳糖水合物 13.9mg (3) 羧甲基纤维素钙 22.4mg (4) 径丙基纤维素 8.4mg (5) 轻质无水硅酸 8.4mg (6) 硬脂酸镁 5.6mg 一片 280mg
[0159] 将（1)、⑵及⑶混合，对该混合粉末喷射⑷而造粒后，添加（5)及（6)并混 合，进行压片。
[0160] 产业上的可利用性
[0161] 本发明的盐及其结晶具有（1)蓝色的着色得到抑制、（2)纯度高、（3)吸湿性低、 (4)保存稳定性优异这样的特征，作为医药的原药是有用的。
【主权项】
1. 5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐。2. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的5.0°、20.3°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰。3. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中， 在以 2 0 表示的 5.0。、10.1。、13.6。、14.3。、14.7。、20.3。、27.4。、28.0。、28.8。及 29.6°的衍射角度具有衍射峰。4. 一种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的5.0°、20. 3° 及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶；或 在粉末X射线衍射图案中，在以20表示的5.0°、10.1°、13.6°、14.3°、14.7°、 20. 3°、27. 4°、28. 0°、28. 8°及29. 6°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪 唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶。5. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的13.7°、17.0°、18.0°及20. 1°的衍射角度具有衍射峰。6. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以 2 0 表示的 10.0°、13.7。、14.6。、17.0。、18.0。、20.1。、24.4。、25.2。及 28.1° 的 衍射角度具有衍射峰。7. -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的13. 7°、 17. 0°、18. 0°及20. 1°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 的结晶；或 在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的10.0°、13. 7°、14. 6°、17. 0°、18. 0°、 20. 1°、24. 4°、25. 2°及28. 1°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的 硫酸盐的结晶。8. -种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的10.3°、20. 7°、20. 9°及31.2°的衍射角度具有衍射峰。9. 一种5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图案中，在 以2 0表示的10.3°、20. 7°、20. 9°、28. 0°及31.2°的衍射角度具有衍射峰。10. -种医药组合物，其含有：在粉末X射线衍射图案中，在以2 0表示的10. 3°、 20. 7°、20. 9°及31. 2°的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 的结晶；或 在粉末父射线衍射图案中，在以2 0表示的1〇.3°、2〇.7°、2〇.9°、28.〇°及31.2° 的衍射角度具有衍射峰的5-羟基-IH-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐的结晶。
【专利摘要】5-羟基-1H-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐具有蓝色的着色得到抑制、纯度高、吸湿性低、保存稳定性优异这样的特征，作为医药的原药是有用的。
【IPC分类】C07D233/90, A61K31/4164, A61P35/00
【公开号】CN104903299
【申请号】CN201480004242
【发明人】田中智之, 古关优
【申请人】富士胶片株式会社
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年1月15日
【公告号】EP2947069A1, EP2947069A4, US20150266826, WO2014112529A1