新的抗侵入性化合物的制作方法
【专利说明】新的抗侵入性化合物
[0001] 本发明一般地涉及化合物用于制备用来治疗癌的组合物的用途。
[0002] 在绝大多数癌中，死亡并非由于原发肿瘤而是因为由此衍生转移。导致肿瘤侵入 且临床通过出现转移定义的这种恶性进展是一起使得侵入性细胞离开原发肿瘤位点并移 居至各种靶标组织的原发细胞粘着损失和细胞运动性增加的最终结果。
[0003] 转移被认为是癌不受控的恶性进展的复发特征。在该过程期间，肿瘤细胞通过增 加其迀徙能力而完成其恶性转化。然后，癌细胞能够散布并在远离的位点确立肿瘤病灶。癌 细胞在机体中的扩散是一系列称为《转移级联》的事件的结果：侵入肿瘤周围组织，静脉或 淋巴内渗，在远处的逃离机体的全部防御机制的新群落位置移行和确立。
[0004] 目前对其不存在有效治疗选项的转移性侵入是非常主要的死因。由于在转移阶段 诊断出的癌的频率以及它们所代表的治疗难题，从而开发特别靶向转移性侵入的分子是癌 症治疗的主要突破的关键要求。
[0005] 文献W02009/087238描述可以用来治疗癌症的化合物。如下文实施例17提供的 比较数据所示，在侵入试验中公开于所述文献的相似化合物令人惊讶地比本申请所要求保 护的化合物活性更低。
[0006] 目前发现如下文所定义的式（I)衍生物能够预防（如下文的实验数据所示）转移 癌的侵入性进展；并且基于这种活性，该化合物用于治疗癌症。
[0007] 因此本发明涉及下文定义的式（I)化合物及其药学上可接受的盐本身。
[0008] 此外，本发明涉及下文定义的式（I)化合物用作药物和更特别地用于预防和/或 抑制和/或治疗癌症。
[0009] 此外，本发明涉及预防、抑制或治疗癌的方法，其包括至少一个步骤，该步骤包括 向罹患所述疾病的患者给予有效量的如下文式（I)定义的化合物或其药学上可接受的盐 之一。
[0010] 本发明还涉及制备所述式（I)化合物的方法。
[0011] 本发明也提供药物组合物，包含至少一种所述式（I)化合物。
[0012] 根据一个方面，本发明的主题涉及式（I)化合物
[0013]
[0014] 其中
[0015] A和A'独立地代表亚苯基基团或亚吡啶基基团；
[0016] R2是氢原子或（C rC4)烷基；
[0017] 馬是2-吡啶基基团，3-吡啶基基团，4-吡啶基基团，2-嘧啶基基团，4-嘧啶基基 团或5-嘧啶基基团；
[0018] R4是幾基基团或横醜基基团；和
[0019] R^-NH-(CH2)a-NR6R7基团或4-甲基哌嗪基基团，其中a是1至4的整数，R 6和 R7独立地代表（C1-C4)烷基，或RjPR7与它们联接至的氮原子一起形成杂环基团，其选自 4-甲基哌嗪基基团，吗啉代基团，吡咯烷基基团和哌啶子基基团；
[0020] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0021] 根据优选实施方式，本发明涉及式（I)化合物，其中在A与A'之间的基团-NH-和 基团-R4-R5相对A'相互位于间位。
[0022] 根据优选实施方式，本发明涉及式（Al)化合物
[0023]
[0024] 其中A，A'，R2, R3, &和R 5如前文所定义。
[0025] 本发明涵盖下文描述的实施方式，其中在A和A'上的取代基团的位置与上文描述 的式（Al)结构一致，也即A上的间位和A'上的间位。
[0026] 根据又一优选的方面，本发明涉及如前文所定义的式（I)化合物，其中
[0027] A和A'独立地代表亚苯基基团或亚吡啶基基团；
[0028] 馬是氢原子或甲基基团；
[0029] 馬是2-吡啶基基团，4-吡啶基基团或4-嘧啶基基团；
[0030] R4是幾基基团或横醜基基团；和
[0031] R^-NH-(CH2)a-NR6R7基团或4-甲基哌嗪基基团，其中a是2至3的整数，R 6和 R7代表乙基基团，或RjPR7与它们联接至的氮原子一起形成杂环基团，其选自4-甲基哌嗪 基基团，吗啉代基团，吡咯烷基基团和哌啶子基基团；
[0032] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0033] 根据更优选的方面，本发明涉及式（I'）化合物
[0034]
[0035] 其中
[0036] X和X'独立地是CH或N ;
[0037] 1?2是氢原子或甲基基团；
[0038] &是2-吡啶基基团，4-吡啶基基团或4-嘧啶基基团；
[0039] R4是幾基基团或横醜基基团；和
[0040] 馬是-NH- (CH 2) a-NR6R7基团或4-甲基哌嗪基基团，其中a是2至3的整数，R 6和 R7代表乙基基团，或RjPR7与它们联接至的氮原子一起形成杂环基团，其选自4-甲基哌嗪 基基团，吗啉代基团，吡咯烷基基团和哌啶子基基团；
[0041] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0042] 根据【具体实施方式】，本发明的额外主题是式（Ia)化合物
[0043]
[0044] 其中R2, R3, R4和R 5如前文所定义；
[0045] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0046] 根据优选实施方式，本发明涉及式（Ia)化合物，其中基团-R4-R5相对两个苯基基 团之间的基团-NH-位于间位。
[0047] 根据更优选实施方式，本发明涉及如前文所定义的式（Ia)化合物，其中R4是羰基 基团和R2,馬和R 5如前文所定义，
[0048] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0049] 本文还公开式（Ib)化合物
[0050]
[0051] 其中R2, R3, R4和R 5如前文所定义；
[0052] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0053] 根据优选实施方式，本发明涉及式（Ib)化合物，其中基团-R4-R5相对在苯基基团 与吡啶基团之间的基团-NH-位于间位。
[0054] 更优选，在式（Ib)中，R2是氢原子；R3是4-吡啶基基团；R4是羰基基团；和R5 是-NH-(CH2) a-NR6R7基团，其中a是整数3，和R6和R7代表乙基基团；或其药学上可接受 的盐中任一种。
[0055] 根据又一【具体实施方式】，本发明的额外主题是式（Ic)化合物
[0056]
[0057] 其中R2, R3, R4和R 5如前文所定义；
[0058] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0059] 根据优选实施方式，本发明涉及式（Ic)化合物，其中基团-R4-R5相对在苯基基团 与吡啶基团之间的基团-NH-位于间位。
[0060] 根据更优选实施方式，本发明涉及如前文所定义式（Ic)化合物，其中馬是氢原子 或甲基基团；馬是4-吡啶基基团或4-嘧啶基基团；R 4是羰基基团；和R 5是-NH-(CH2)a-NR6R7 基团，a是整数3, &和R 7代表乙基基团，或R6和R 7与它们联接至的氮原子一起形成杂环基 团，其是4-甲基哌嗪基基团；或其药学上可接受的盐中任一种。
[0061] 根据又一【具体实施方式】，本发明的额外主题是式（Id)化合物
[0062]
[0063] 其中R2, R3, &和R 5如前文所定义；
[0064] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0065] 根据优选实施方式，本发明涉及式（Id)化合物，其中基团-R4-R5相对两个吡啶基 团之间的基团-NH-位于间位。
[0066] 根据更优选实施方式，本发明涉及如前文所定义式（Id)化合物，其中R2是氢原 子；馬是4-吡啶基基团；R4是羰基基团；和R 5是-NH-(CH2)a-NR6R7基团，a是整数3, RjPR7 代表乙基基团，或RjPR7与它们联接至的氮原子一起形成杂环基团，其是4-甲基哌嗪基基 团；或其药学上可接受的盐中任一种。
[0067] 根据又一【具体实施方式】，本发明的额外主题是式（Ie)化合物
[0068]
[0069] 其中R2, R3, R4和R 5如前文所定义；
[0070] 或其药学上可接受的盐中任一种。
[0071] 根据优选实施方式，本发明涉及式（Ib)化合物，其中基团-R4-R5相对在苯基基团 与吡啶基团之间的基团-NH-位于间位。
[0072] 根据更优选实施方式，本发明涉及如前文所定义的式（Ie)化合物，其中R2是氢原 子；心是4-吡啶基基团；R 4是羰基基团或磺酰基基团；和1?5是-NH-(CH2)a-NR 6R7基团，a是 整数3, &和R 7代表乙基基团，或R 6和R 7与它们联接至的氮原子一起形成杂环基团，其选 自4-甲基哌嗪基基团，吗啉代基团，吡咯烷基基团和哌啶子基基团；或其药学上可接受的 盐中任一种。
[0073] 根据本发明的优选实施方式，式（I)化合物选自：
[0074] - (I) N-(3_ (二乙基氨基）丙基）_3_ ((3_ (吡啶_4_基氨基甲酰基）苯基）氨基） 苯甲酰胺
[0075]-⑵3- ((4- ((3-(二乙基氨基）丙基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N- ( P比 啶-4-基）苯甲酰胺
[0076] -(3)N-(3-吗啉代丙基）-3-((3-(吡啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基）苯甲酰 胺
[0077] -(4) N-(吡啶-4-基）-3-((3-((3-(吡咯烷-1-基）丙基）氨基甲酰基）苯基） 氨基）苯甲酰胺
[0078] - (5) 3_ ((3_ (N- (3_ (二乙基氨基）丙基）氨横酰基）苯基）氨基）-N- ( P比 啶-4-基）苯甲酰胺
[0079] -(6) N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基）-3-((3-(吡啶-4-基氨基甲酰基）苯基） 氨基）苯甲酰胺
[0080] -(7) N-(3-(哌啶-1-基）丙基）-3-((3-(吡啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基） 苯甲酰胺
[0081] -(8)3-((3-(4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基）氨基）-N_(吡啶-4-基）苯甲酰胺
[0082] - (9) 3- ((3- (N- (3-(哌啶-1-基）丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N-(吡啶-4-基） 苯甲酰胺
[0083] -(10)3-((3-(N-(2-(哌啶-1-基）乙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N_(吡 啶-4-基）苯甲酰胺
[0084] - (11) N-(3_ (二乙基氨基）丙基）_3_ ((3_ (吡啶_2_基氨基甲酰基）苯基）氨基） 苯甲酰胺
[0085] - (12) 3- ((3- (N- (3-吗啉代丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N-(吡啶-4-基）苯 甲酰胺
[0086] - (13) N-(3_ (二乙基氨基）丙基）_3_ ((4_ (吡啶_4_基氨基甲酰基）苯基）氨基） 苯甲酰胺
[0087] -(14)N_(3-吗啉代丙基）-3-((4-(吡啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基）苯甲酰 胺
[0088] - (15) 4- ((3- (N- (3-吗啉代丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N-(吡啶-4-基）苯 甲酰胺
[0089] - (16) N-(吡啶-4-基）-4- ((3- (N- (2-(吡咯烷-1-基）乙基）氨磺酰基）苯基） 氨基）苯甲酰胺
[0090] - (17) 3_ ((3_ ((3_ (二乙基氨基）丙基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N-甲基-N- (P比 啶-4-基）苯甲酰胺
[0091] -(18)N-甲基-N-(吡啶-4-基）-3-((3-((3-(吡咯烷-1-基）丙基）氨基甲酰 基）苯基）氨基）苯甲酰胺
[0092] -(19)3-((3-(N-(3_(二乙基氨基）丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N_甲基-N-(吡 啶-4-基）苯甲酰胺
[0093] -(20) N-甲基-3-((3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基甲酰基）苯基）氨 基）-N-(吡啶-4-基）苯甲酰胺
[0094] -(21)N-甲基-3-((3-((3-(哌啶-1-基）丙基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N-(吡 啶-4-基）苯甲酰胺
[0095] -(22)N_甲基-3-((3-((3-吗啉代丙基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N_(吡 啶-4-基）苯甲酰胺
[0096] -(23)N_甲基-3-((3-(N_(3-吗啉代丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N_(吡 啶-4-基）苯甲酰胺
[0097] -(24) N-甲基-3-( (3-(N-(3-(哌啶-1-基）丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N-(吡 啶-4-基）苯甲酰胺
[0098] - (25) N-(3_ (二乙基氨基）丙基）_3_ ((3_ (喃啶_4_基氨基甲酰基）苯基）氨基） 苯甲酰胺
[0099] _(26)3-((3-(N-(3-(二乙基氨基）丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N_(嘧 啶-4-基）苯甲酰胺
[0100] -(27)3-((3-(N-(3-(哌啶-1-基）丙基）氨磺酰基）苯基）氨基）-N-(嘧 啶-4-基）苯甲酰胺
[0101] -(28) N-(嘧啶-4-基）-3-((3-((3-(吡咯烷-1-基）丙基）氨基甲酰基）苯基） 氨基）苯甲酰胺
[0102] -(29) N-(3-(哌啶-1-基）丙基）-3-((3-(嘧啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基） 苯甲酰胺
[0103] -(30)N_(3-吗啉代丙基）-3-((3-(嘧啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基）苯甲酰 胺
[0104] -(31)N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基）-3-((3-(嘧啶-4-基氨基甲酰基）苯基） 氨基）苯甲酰胺
[0105] _ (32) N-(3-(二乙基氨基）丙基）_5_ ((3-(吡啶_4_基氨基甲酰基）苯基）氨基） 烟酰胺
[0106] _ (33) N-(3_ (二乙基氨基）丙基）_2_ ((3_ (吡啶_4_基氨基甲酰基）苯基）氨基） 异烟酰胺
[0107] -(34)N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基）-2-((3-(吡啶-4-基）氨基甲酰基）_苯 基）氨基）异烟酰胺
[0108] _ (35) N-(3_ (二乙基氨基）丙基）_6_ ((3_ (吡啶_4_基氨基甲酰基）苯基）氨基） 吡啶酰胺
[0109] - (36) N- (3-(二乙基氨基）丙基）-6- ((4-(吡啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基） 吡啶酰胺
[0110] -(37)N-(3-(二乙基氨基）丙基）-6-((3-(甲基（吡啶-4-基）氨基甲酰基）苯 基）氨基）吡啶酰胺
[0111] _ (38) N-(3-(二乙基氨基）丙基）-2-((3-(甲基（P比啶-4-基）氨基甲酰基）苯 基）氨基）异烟酰胺
[0112] -(39)2-((3-(甲基（吡啶-4-基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N-(3-(4-甲基哌 嗪-1-基）丙基）异烟酰胺
[0113] -(40) N-(3-(二乙基氨基）丙基）-6-((3-(嘧啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基） 吡啶酰胺
[0114] -(41) N-(3-(二乙基氨基）丙基）-2-((3-(嘧啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基） 异烟酰胺
[0115] -(42) N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基）-2-((3-(嘧啶-4-基氨基甲酰基）苯基） 氨基）异烟酰胺
[0116] - (43) N- (3-(二乙基氨基）丙基）-6- ((4-(吡啶-4-基氨基甲酰基）吡啶-2-基） 氨基）吡啶酰胺
[0117] - (44) N- (3-(二乙基氨基）丙基）-2- ((4-(吡啶-4-基氨基甲酰基）吡啶-2-基） 氨基）异烟酰胺
[0118] -(45)N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基）-2-((4-(吡啶-4-基氨基甲酰基）吡 啶 _2_基）氨基）异烟酰胺
[0119] - (46) 2_ ((3_ (N- (3_ (二乙基氨基）丙基）氨横酰基）苯基）氨基）-N- ( P比 啶-4-基）异烟酰胺
[0120] - (47) 2_ ((3_ ((3_ (二乙基氨基）丙基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N- ( P比 啶-4-基）异烟酰胺
[0121] -(48) 2-((3-((3-吗啉代丙基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N-(吡啶-4-基）异 烟酰胺
[0122] -(49) N-(3-(哌啶-1-基）丙基）-3-((3-(吡啶-4-基氨基甲酰基）苯基）氨基） 苯甲酰胺
[0123] -(50) N-(吡啶-4-基）-2-((3-((3-(吡咯烷-1-基）丙基）氨基甲酰基）苯基） 氨基）异烟酰胺
[0124] -(51)2-((3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基甲酰基）苯基）氨基）-N_(吡 啶 _4_基）异烟酰胺
[0125] 本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。
[0126] 式（I)化合物的适宜的生理学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐，酒石酸盐，柠 檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐， 甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
[0127] 式（I)，（I'），（Ia)，（Ib)，（Ic)，（Id)和（Ie)化合物和/或其盐可以形成溶剂化 物（例如水合物），并且本发明包括全部这样的溶剂化物。
[0128] 因此，本发明扩展至化合物（1)至（51)，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及其水 合物本身。
[0129] 在本发明的上下文中，术语：
[0130] (CrC4)烷基〃如本文所用分别是指CrC4伯、仲或叔饱和的烃。实例是但不限 于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，丁基，异丁基，叔丁基，
[0131] 和
[0132] _〃患者〃可以包括人类或哺乳动物，比如猫或狗。
[0133] 式（I)，（I'），（Ia)，（Ib)，（Ic)，（Id)和（Ie)化合物能够包含一个或多个不对称 碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及 其混合物（包括外消旋混合物）属于本发明的范围。
[0134] 根据又一方面，本发明涉及式（I)，（I'），（Ia)，（Ib)，（Ic)，（Id)和（Ie)化合物 用作药物。
[0135] 根据又一方面，本发明涉及式（I)，（I'），（Ia)，（Ib)，（Ic)，（Id)和（Ie)化合物 用于预防和/或抑制和/或治疗癌症。
[0136] 根据本发明，术语〃预防〃或〃防止〃意指降低给定现象即癌症的发作风险或延 缓给定现象即癌症的发生。
[0137] 本发明的化合物能够通过本领域技术人员使用的有机合成常规方法来制备。下述 一般反应程序代表用于制备本发明化合物的一般方法，且并非意在限制其范围或效用。
[0138] 通式（I)化合物能够根据下述方案1制备。 LUliHJJ 刀采丄
[0141] 合成基于偶联反应，起始自式（III)卤代芳族化合物，其中1?4和R5如前文所定义 和X是氯原子、碘原子或溴原子。
[0142] 根据途径（A)，将式（III)化合物置于质子溶剂比如叔丁醇中。然后，在摩尔浓 度比为1至2的无机碱比如& 20)3或K2CO3存在下，在相对式（III)化合物总量的量为 2mol %至IOmol %的二膦比如Xantphos(4, 5-二（二苯基膦基）_9, 9-二甲基咕吨）或 X-Phos (2-二环己基膦基-2'，4'，6' -三异丙基联苯）存在下，且在相对式（III)化合物 总量的量为2mol %至IOmo