新型化合物(变体)以及其对于治疗肿瘤疾病的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学、药学和医学并且涉及使用在治疗显著的激酶，具体地，ALK-激酶及其突变体的抑制中具有提高的效力以及提高的选择性和生物可用性的新型化合物 家族对肿瘤疾病、慢性炎症疾病及其它疾病的疗法。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶代表参与关键细胞过程调控的重要的蛋白质家族，其活性的破坏可以导 致肿瘤疾病、慢性炎性疾病、中枢神经系统疾病等。到目前为止，其治疗意义具有临床前或 临床验证的激酶列表包括 :厶81^1、厶1^、厶10'、厶02、厶1]1?1^、81^?、80?-厶81^、81^、81?1(、(：-1(11'、(：-MET、C-SRC、CAMK2B、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CRAF1、CHEK1、 CHEK2、CLK1、CLK3、CSF1R、CSK、CSNK1G2、CSNK1G3、CSNK2A1、DAPK1、DAPK2、DAPK3、EGFR、 EPHA2、EPHA3、EPHA5、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERK、ERK2、ERK3、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、 FGFR4、FGFR5、FGR、FLT-1、FYN、GSK3B、HCK、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、 JNK3、KIT、LCK、L0K、MAP3K5、MAPKAPK2、MARKl、MEKl、MEK2、MET、MKNK2、MSTl、NEK2、P38a、P38 δ、P38 γ、PAK1、PAK4、PAK6、PAK7、PDPK1、PDGFR、PIK3CG、PIM1、PIM2、PKC、PLK1、PLK4、PRKCQ、 PRKR、PTK2、PTK2B、RET、ROCK1、ROS1、RPS6KA1、SLK、SRC、SRPK1、STK16、SYK、TAK1、TGFBR1、 TIE、TIE2、TNK2、TRK、VEGFR2、WEEl、ZAP70(Karaman，M·W·等人，NatBiotechnol，2008,26， 127-32;Bhagwat，S· S ·，Purinergic Signal，2009，5，107-15)。随着新实验数据的出现，该 列表不断增加。
[0003] 用于治疗与蛋白激酶的异常活性有关的疾病的有希望的方法包括小分子化合物 对它们活性抑制的应用。批准在临床实践中使用的这些抑制剂的实例是:伊马替尼、尼罗替 尼、达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼 (Crizotinib)。当前，大量药物候选激酶抑制剂处于临床试验和临床前开发阶段。
[0004] 间变性淋巴瘤激酶ALK-是属于胰岛素受体家族的跨膜受体酪氨酸激酶。ALK激酶 在新生儿脑中最强烈地表达，表明了 ALK在脑发育中的可能作用（Duyster，J .等人， Oncogene，2001，20，5623-37)〇
[0005] 间变性淋巴瘤激酶的异常活性是多种肿瘤疾病的病因。例如，3-6%的非小细胞肺 癌（NSCLC)的病因是染色体易位激活了由EML4蛋白和ALK胞内域组成的嵌合蛋白的形成 (Pao，W.等人，Lancet 0ncol，2011，12，175_80;Shaw，A.T·等人，Clin Cancer Res, 2011， 17,2081-6)。其它染色体易位导致形成了NPM-ALK嵌合蛋白，并导致了约60%的间变性大细 胞淋巴瘤(ALCL)病例（KutokJ.L.等人，J Clin 〇1^〇1，2002,20,3691-702)。对吧0^(：来说 的EML4-ALK或对ALCL来说的NPM-ALK的嵌合蛋白的组成型酪氨酸激酶活性导致负责细胞分 裂的下游信号通路的激活并保护不发生细胞凋亡，并且最终导致细胞瘤性转化(Falini，B. 等人，Blood，1999，94，3509-15 ;Morris，S .W.等人，Br J Haematol，2001，113，275-95;Bai， R. Y.等人，Blood，2000，96，4319-27) ALK-阳性癌是致癌基因依赖性的：使用ALK抑制剂阻 断酶活性导致癌细胞的细胞周期阻滞和细胞凋亡（Christensen，J. G.等人，Mol Cancer Ther,2007,6,3314-22)。
[0006] ALK抑制是抵抗非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤及其它肿瘤疾病(其病因在于 ALK的组成型活性）的ALK阳性形式的有希望的策略。晚期NSCLC患者中ALK抑制剂克唑替尼 的临床试验显示患者预期寿命增加9个月并且(Di Maio，M.等人，J Clin Oncol ,2009,27， 1836-43)甚至多达2年(Kwak，E.L.等人，N Engl J Med，2010,363,1693-703)。到目前为止， 存在多种已知的ALK抑制剂，包括吲唑异喹啉（WO 2005/009389)、噻唑和噁唑酰胺（WO 2005/097765)、吡咯并嘧啶(W0 2005/080393)、嘧啶二胺(W0 2005/016894)、氨基吡啶和氨 基吡嗪(W0 2004/076412;W0 2007/066187)、吡啶并吡嗪(W0 2007/130468)。
[0007] ALK的小分子抑制剂在治疗实践中的使用显示它们效率的一些严重问题。首先，该 问题与抑制剂对ALK突变形式的低活性有关，其可以最终出现在患者中。例如，已知作为非 小细胞肺癌靶标的EML4-ALK基因产物的激酶域对确定对克唑替尼耐受的突变的出现敏感 (突变L1196M、C1156Y、G1269A和F1174L)(Choi，Y·L·等人，NEnglJMed，2010,363，1734-9; Sasaki，T ·等人，Cancer Res，2010，70，10038-43)。这些突变的频率达到30% (Doebele， R.C.等人，Clin Cancer Res,2012)。第二，患者预期寿命的提高促进了脑转移形成的可能 性:平均来说，在50%治疗2年的患者中发生转移(Shaw，A. T.等人，Lancet Oncol，2011，12， 1004-12)。实际上，克唑替尼不会穿过血脑屏障并因此不影响脑转移，尽管相同患者肺部的 原发瘤可能持续恶化(Costa，D. B.等人，J Cl in Oncol，2011，29，e443-5)。因此，能够抑制 激酶突变形式并且能够穿过血脑屏障的新化合物的开发是实际上极其重要的任务。
[0008] 本发明涉及在蛋白激酶(protein kinase)以及它们的突变体的抑制中具有提高 的效力并且对肿瘤疾病、慢性炎性疾病以及其它疾病的治疗中的使用有希望的新的化合物 家族。
【发明内容】
[0009] 本发明的任务(技术成果)是由于新型化合物穿透血脑屏障的能力，将提供在蛋白 激酶，具体地，ALK-激酶及其突变体形式的抑制中具有提高的效力以及提高的选择性和生 物可用性并且对于在肿瘤疾病、慢性炎症疾病及其它疾病，具体地，中枢神经系统肿瘤的治 疗中使用有希望的新型化合物。
[0010] 1.本发明化合物的概述
[0011] 1.1.本发明涉及通式I的化合物，
[0012]
[0013]它们的互变异构体(互变体）、异构体或对映异构体(对映体)或者它们的药用盐、 溶剂化物或水合物，其中：
[0014] la 表示 CH2 或 ch(ch3);
[0015] 。表示共价化学键（covalent chemical bond)、0CQ-3-烷基、SCo-3-烷基、NHC(O) Co-3-烷基、C (0) NHCo-3-烷基、C (0) Co-3-烷基、NHCo-3-烷基、CH20、CH2S、CH2C (0) NH 或 CH2NH;
[0016] 环A表示苯基或含有0-3个N原子和0-1个0或S原子的5-6元杂芳基，并且可选地被 1-4个R A基团取代，
[0017] RA独立地选自并且表示卤素、部分或完全卤化的d-5_烷基、C 2-5_烯基、C2-5_炔基、 (CH2)m0(CH2)nH、（CH2)mNH(CH2)nH、（CH2)mC(0)0(CH2) nH、（CH2)m0C(0)(CH2)nH、（CH2)mC(0)NH (CH2)nH、（CH 2)mNHC(0)(CH2)nH、CN、P(0)(R F)2、P(0)2(RF)、P(0)20H、SR E、S(0)RE、S(0)2RESS (0)2〇H;
[0018] 环B表示苯基、C3-8环烷基、含有0-3个N原子和0-1个0或S原子的4-8元饱和或部分 饱和的杂环;或含有0-3个N原子和0-1个0或S原子的5-6元杂芳基环;环B可选地包含1-5个 RB的取代基；
[0019 ] RB独立地选自并且表示卤素、Lc-Rc、Lc-H、部分或完全卤化的Ci- 5_烷基、C2-5_烯基、 C2-5-炔基或CN;可替换地，两个相邻的0基团与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个 选自N、0、S、S(0)、S(0)2的杂原子的5-、6_或7-元饱和、部分饱和或不饱和的环，并且妒或0 可选地被1-4个取代基取代；
[0020] Le表示共价化学键、C 1-3_烷基、（CH2)mO(CH2)n、（CH2)mNH(CH2)n、（CH2)mC(0) (CH2)n、 (CH2)mC(0)0(CH2)n、（CH 2)m0C(0)(CH2)n、（CH2) mC(0)NH(CH2)n 或（CH2)mNHC(0)(CH2)n;
[0021 ] Re独立地选自并且表示苯基，Ch-烷基，C3-7环烷基或含有0-3个N原子、0-2个0原 子和0-2个S原子的3-7元杂脂环基(heteroalicycly 1);Re可选地含有0或〇121^的1-5个取 代基；
[0022] RD独立地选自并且表示卤素，（CH2)mCH3，（ CH2)m0 (CH2) nH，（ CH2)mC (0) NH(CH2) nH， (CH2)mC(0)(CH2) nH，（CH2)mNH2，NHRF，N(R F)2 或含有 0-3 个 N 原子、0-2 个 0 原子、0-2 个 S 原子的 3-7元杂脂环基，并且RF可选地含有1-3个取代基；
[0023] RE独立地选择并且表示&-3_烷基、NHCh-烷基或Ν(&-3-烷基) 2;
[0024] RF独立地选择并且表示Ci-3_烷基；
[0025] m和η独立地选自0、1、2、3;
[0026] 2.本发明实施的特征种类
[0027] 所关心化合物单独的亚类包括式I的化合物，其中：
[0028] La 表示 CH2 或 CH(CH3);
[0029] LB 表示共价化学键、OCo-3-烷基、SCo-3-烷基、NHC(0)C〇-3-烷基、C(0)NHC〇- 3-烷基、C (0) Co-3-烷基、NHCo-3-烷基、CH20、CH2S、CH2C (0) NH 或 CH2NH;
[0030] 环A表示苯基，其可选地被1-3个RA基团取代；
[0031 ] RA表示卤素、部分或完全卤化的&-3_烷基、0&-3-烷基、S ( 0 ) &-3_烷基、S ( 0 ) 2&-3-烷 基、3-烷基、SWhNHCi-3-烷基、3-烷基3-烷基）2 或 P(0) (Cl-3-烷基)2 ;
[0032] 环B表示苯基、C3-7环烷基、含有0-3个N原子和0-1个0或S原子的4-6元饱和或部分 饱和的杂环;或含有0-3个N原子和0-1个0或S原子的5-6元杂芳基环;环B可选地包含1-5个 RB的取代基；
[0033] RB独立地选择并且表示Le-Re、Le_H、卤素或部分或完全卤化的Ci-3-烷基；可替换 地，两个相邻的妒基团与它们所连接的原子一起可以形成含有0-3个选自N、0、S的杂原子的 5_、6_或7-元饱和、部分饱和或不饱和的环，并且妒或#可选地被1-4个取代基取代；
[0034] Lc表示共价化学键、Ci-3-烷基、（CH2)mC (0) (CH2) n、（ CH2)mC (0) NH(CH2) n或（CH2)m0 (CH2)n；
[0035] Re独立地选择并且表示苯基、&-6-烷基或含有0-2个N原子、0-1个0原子的4-6元杂 脂环基;R e可选地含有1-5个RDSCH2RD的取代基；
[0036] RD独立地选择并且表示（CH2)mCH3，（ CH2) m0 (CH2) nH，（ CH2)mC (0) NH (CH2) nH，（ CH2)mC (0)(CH2)nH，（CH2)mNH 2，N(RF)2或含有0-2个N原子、0-1个0原子的4-6元杂脂环基;0可选地含 有&- 3_烷基的1 -3个取代基；
[0037] m和η独立地选自0、1、2、3。
[0038] 所关心化合物另一亚类包括式I的化合物，其中：
[0039] La 表示 CH2 或 CH(CH3);
[0040] LB表示共价化学键、C(0)NH或NH;
[0041 ] 环A表示苯基，其可选地被1-3个RA基团取代；
[0042] Ra 表示 C1、F、CF3 或 0CH3;
[0043] 环B表示苯基;含有1-3个N原子的5元杂芳基环;含有1-2个N原子和1个0原子的5元 杂芳基环和含有1-3个N原子的6-元杂芳基环;环B可选地包含1_3个妒的取代基；
[0044] Rb独立地选择并且表示Lg-RgSLg-H;
[0045] Lg 表示共价化学键、CH2、C(0)、C(0)NH、CH2C(0)NH、C(0)NHCH2、C(0)NH(CH2)2S och2;
[0046] Re独立地选择并且表示苯基，&-3-烷基，或含有0-2个N原子和0-1个0原子的4-6元 杂脂环基;R e可选地含有1-3个RDSCH2RD的取代基；
[0047] RD独立地选择并且表示013、0013、0!1、012(：(0)顺 2、(：(0)0134(矿)2或含有〇-2个~原 子、0-1个0原子的4-6元杂脂环基，并且RD可选地含有1-3个矿的取代基；
[0048] Rf 表示 CH3。
[0049] 所关心化合物的下一亚类包括式I的化合物，其中LB表示共价化学键、NH或C(0) NH〇
[0050] 另外，所关心化合物的亚类还包括式I的化合物，其中环Α是苯环。
[0051 ] 2.1.所关心化合物单独的亚类包括式I的化合物，其中环B表示苯基。
[0052] 所关心化合物的另一亚类包括式I的化合物，其中环B表示C3-7环烷基。
[0053] 所关心化合物的另一亚类包括式I的化合物，其中环B表示含有0-3个N原子和0-1 个0或S原子的4-6-元饱和或部分饱和的杂环。
[0054] 所关心化合物的另一亚类包括式I的化合物，其中环B表示含有0-3个N原子和0-1 个0或S原子的5-6元杂芳基环。
[0055] 2.2.所关心化合物单独的类包括式I的化合物，其中Lb接头是NHCo-3-烷基或CH 2NH。 以下化合物是该类的说明性实例：
[0056] - Vi
X'、Ci
[0057] 2.3.所关心化合物的另一类包括式1的化合物，其中0接头是(：(〇)(：()- 3-烷基。以下 化合物是该类的说明性实例：
[0058]
[0059] 2.4.所关心化合物的另一类包括式1的化合物，其中1^接头是以0)順〇)-3-烷基。以 下化合物是该类的说明性实例：
[0060]
[0061 ] 2.5.所关心化合物的另一类包括式I的化合物，其中0接头表示0CQ- 3-烷基、SC〇-3- 烷基、CH20或CH2S。以下化合物是该类的说明性实例：
[QHR9l
12 2.6.所关心化合物的另一类包括式I的化合物，其中0接头表示NHC(0)C0-3-烷基 或CH 2C (0 )NH。以下化合物是该类的说明性实例： 2
[0065] 2.7.本发明的另一个优选实施方式包括式I的化合物，其中LB接头表示共价化学 键。式IA显示了该化合物亚类：
[0066]
[0067] 2.8.本发明的优选实施方式中的一个包括式I、IA的化合物以及本发明的其它类 和亚类，其中环B表示苯基，其可选地被1_5个妒的取代基取代。具有RB取代基的苯基的说明 性实例如下所示： 「00681
12 2.9.本发明的另一个实施方式包括式I、IA的化合物以及本发明的其它类和亚类， 其中环B表示C 3-7环烷基，其可选地被1_5个妒的取代基取代。以下化合物是该实施方式的非 限制性实例： 2
[0071] 2.10.本发明的另一个实施方式包括式I和ΙΑ的化合物，其中环B表示含有C原子、 0-3个N原子和0-1个0或S原子的4-6-元饱和或部分饱和的杂环;可选地被1-5个妒的取代基 取代。以下化合物是该类的非限制性实例：
[0072]
[0073] 2.11.本发明单独的优选实施方式包括式I、IA的化合物以及本发明的其它类和亚 类，其中环B表示含有0-3个N原子和0-1个0或S原子的5-或6-元杂芳基环;可选地被1-4个妒 的取代基取代。
[0074] 2.12.特别关心的实施方式包括式I、IA的化合物以及本发明的其它亚类，其中环B 表示含有C原子和1-3个N原子并且可选地被1-3个妒的取代基取代的5-元杂芳基环。具有以 下B环的化合物是该类的非限制性实例： ^ 0Λ-! ΙΤ ?
12 被妒取代的上述环B的变体的非限制性实例如下所示： 2
[0078] 该类化合物的非限制性实例具有以下式：
[0079]
[0080] 2.13.特别关心的本发明另一亚类包括式I、IA的化合物以及本发明的其它类和亚 类，其中环B表示含有C原子、1-2个N原子和1个0原子的5-元杂芳基环，其可选地被1-3个妒 的取代基取代。具有以下B环的化合物是该类的非限制性实例：
[0081]
[0082] 被妒取代的上述环B的变体的非限制性说明性实例如下所示：
[0083]
[0084]该类化合物的非限制性说明性实例具有以下式：
[0085]
[0086 ] 2.14.特别关心的上述实施方式的单独的变体包括式I、IA的化合物以及本发明的 其它类和亚类，其中环B表示含有1-3个N原子并且可选地被1-3个妒的取代基取代的6-元杂 芳基环。含有以下环B结构的化合物是该类的非限制性实例：
[0087]
[0088] 其中 p 选自 0、1、2、3。
[0089] 被妒取代的上述环B的变体的非限制性说明性实例如下所示：
[0090]
[0091]该类化合物的非限制性说明性实例具有以下式：
[0092]
ν 'α
[0093] 2.15.本发明的实施方式之一包括式I和IA的化合物，其中环A表示苯基，其可选地 被1-3个RA基团取代。
[0094] 2.16.式I和IA的化合物亚类或者属于其它上述亚类的亚类是特别关心的，其中Ra 基团表不卤素、部分或完全卤化的-Ci-3_烷基、-〇-Ci-3-烷基、S (0) Ci-