3-烷基、S (0) 2C1-3-烧 基、SWWHCp3-烷基、SWhNHCi-3-烷基、3(0)Ν(&-3-烷基)2、3(0)2Ν(&-3-烷基)2 或者 P(〇) (Cl-3-烷基)2。
[0095] 2.17.式I和IA的化合物亚类或者属于其它上述亚类的亚类是特别关心的，其中Ra 基团表示C1、F、CF3或och3。
[0096] 2.18.式I和ΙΑ的化合物亚类是特别关心的，其中环A表示苯基并且环B表示5-6-元 杂芳基。这些化合物的非限制性说明性实例包括以下给出的式的化合物：
[0097]
[0098] 2.19.式I的化合物的亚类是特别关心的，其中环A表示苯基，以接头表示C(0)NH， 并且环B表示苯基。
[0099] 2.20.式I的化合物的亚类是特别关心的，其中环A表示苯基，0接头表示NH，并且 环B表示苯基。
[0100]特别关心的本发明的化合物具有以下特性中的一种或多种：
[0101]-分子量小于1000,优选地小于750,并且最优选地小于650g/mol (不包括任何共结 晶或溶剂化试剂的重量，和对于盐来说的反离子的重量）；或者
[0102] -相对于天然或突变体(特别是临床显著的突变体)激酶的抑制活性，特别是相对 于激酶ALK、MET、R0S1、EGFR或其它所关心的激酶的抑制活性，具有ΙμΜ或更小的IC 5Q值(通过 确定激酶抑制的任何科学上合理的实验所产生），优选地，具有500nM或更小的IC5Q，并且最 佳地具有250nM或更小的IC 5Q;或者
[0103] -相对于给定激酶的抑制活性，具有比其它所关心的激酶的相应IC5Q值小至少100 倍的IC5Q;或者
[0104] -相对于肿瘤细胞，具体的体外或使用科学上可用的模型的动物研究的细胞毒作 用或抑制细胞作用（优选的化合物抑制培养细胞Ba/F3 NPM-ALK、Ba/F3 EML4-ALK、Karpas 299、51]-〇1-1川(：1-!13122或％1-!12228生长的效率超过克唑替尼（0丨2〇衍11丨13)的效率，优 选地，效率比克唑替尼好至少两倍，并且最优选地效率比克唑替尼好至少10倍）。
[0105] 还提供了用于治疗和/或预防与蛋白激酶的异常活性有关的疾病的方法，所述方 法包括给予含有本发明的化合物的药物制剂。
[0106] 具体地，这样的疾病可以包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑 色素瘤（cutaneous or intraocular melanoma)、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛管癌、胃癌、肾 癌、乳腺癌、输卵管癌、粘膜癌和宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma)、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、 尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或 输尿管癌、肾上皮细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、中枢神经系统中的肿瘤形成、原发性中枢神 经系统淋巴瘤（原发性CNS淋巴瘤，primary CNS lymphoma)、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤(脑干神 经胶质瘤）、垂体腺瘤及其组合。
[0107] 这样的疾病还可以表示非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性B细胞淋巴瘤 (diffuse B-cell lymphoma)、炎性肌纤维母细胞瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、未分化甲 状腺癌、多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme)、肝胆管型肝癌 (cholangiocarcinoma)、胃腺癌、慢性粒单核细胞白血病(慢性单核细胞性白血病，chronic myelomonocytic leukemia)、尤因氏肉瘤、炎性乳腺癌、乳头状肾上皮细胞癌（carcinoma of papillary renal epithelium)、鱗状细胞癌。
[0108] 另外，本发明提供了包含至少一种化合物(作为本发明的主题）、其盐、水合物或其 它溶剂化物和至少一种药用载体、佐剂、稀释剂和/或赋形剂的药物制剂。这些制剂设计用 于治疗和/或预防与蛋白激酶的异常活性有关的疾病，并且可以给予需要的受试者，以便抑 制癌症肿瘤的生长、发展或扩散，所述肿瘤包括实体瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵 巢癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、脑肿瘤疾病，包括成胶质细胞瘤和成神经细 胞瘤;软组织癌症疾病，包括横纹肌肉瘤等），多种形式的淋巴瘤，如被称为间变性大细胞淋 巴瘤(ALCL)的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，多种形式的白血病及其它形式的癌症，包括对使用 克唑替尼(Crizotinib)或其它激酶抑制剂治疗耐受的那些，并且通常用于治疗和预防由受 本发明所述的化合物抑制的一种或多种激酶所引起的身体疾病或不利状况。
[0109] 本发明还涉及癌症的治疗方法，根据本发明，所述方法包括将(作为单一疗法或与 一种或多种抗癌试剂、一种或多种试剂结合以减轻不良事件、辐射等)治疗有效量的作为本 发明主题的化合物给予需要停止、减缓或逆转癌症(包括实体瘤及其它形式的癌症，如白血 病)的生长、发展或传播的人或动物体。这种给予表示由受所公开的化合物或它们的药理学 可用的衍生物之一抑制的一种或多种激酶所引起的疾病的治疗和预防的方法。本发明的化 合物的"给予"包括如本文所述，使用任何对于身体可用的试剂或给药途径向受体递送本发 明所述的化合物、前体药物或这样的化合物的其它药理学可用的衍生物。通常，每周向患者 给予一次或几次所述化合物，例如，每天给药、每隔一天给药、一周给药5天等。口服和静脉 内给药是特别关心的。
[0110] 本发明还包括式I、IA中任一种的化合物或本发明任何其它化合物的制备。
[0111] 另外，本发明还包括本发明的化合物或其药理学可用的衍生物在制备用于治疗慢 性或急性形式癌症(包括原发性或转移性淋巴瘤和实体瘤，包括本文提及的癌症类型，并且 包括对一种或多种治疗方式抵抗或耐受的癌症类型）的医学产品中的应用。本发明所述的 化合物可以用于抗癌药的生产。本发明所述的化合物还可以用于制备通过抑制一种或多种 激酶包括但不限于激酶，如ALK、EGFR、MET、R0S1来减轻或预防多种病症的医学产品。
[0112] 本发明还包括包含本发明的化合物的组合物，其包括任何所述类或亚类的化合 物，具体地，上述式的任何化合物等，所述化合物优选地处于治疗有效量，与至少一种治疗 可用的载体、佐剂或稀释剂组合。
[0113] 本发明所述的化合物还可以用作多种激酶鉴定的标准品和试剂，所述激酶包括但 不限于六1^36?1?、1^1'、1?051激酶，以及用于研究激酶在生物和病理现象中的作用；用于研究 通过这些激酶进行的信号转导的胞内通路，用于新型激酶抑制剂的比较性评价;和用于在 细胞系模型和动物模型中研究多种类型的癌症。
[0114] 3.定义
[0115] 除非另作说明，否则以下定义在本文中适用。此外，除非另外说明，否则独立选择 官能团的所有情况。这通过对给定定义使用基本符号来表示，两种情况可以是相同或不同 的（例如，1?、1?'、矿4、￥'、疒等）。
[0116] 3.1.在本文中术语"脂肪族的"表示饱和和不饱和的（但不是芳香族的）直链（即， 无支链）、支链、环状或多环非芳香烃链-残基，其可以可选地被一个或多个官能团取代。除 非另外明确指明，否则烷基、其它脂肪族基团、烷氧基和酰基通常含有1-8个（§卩&- 8)，并且 在大多数情况下1-6个(&-6)相邻的脂肪族碳原子。举例来说，这些脂肪族基团包括甲基、乙 基、异丙基、环丙基、亚甲基、甲基环丙基、环丁基甲基、环戊基衍生物等，其可以含有一个或 多个取代基。因此，术语"脂肪族的"旨在包括烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基片段。
[0117] 在本文中术语"烷基"表示无支链和支链的、环状或多环烷基。类似一致性适用于 其它类术语，如"烯基"、"炔基"等。此外，"烷基"、"烯基"、"炔基"以及类似基团可以是取代 的或未取代的。
[0118] 3.2.在本文中术语"烷基"是指通常具有1至8个，优选地1至6个碳原子的基团。例 如，"烷基"可以表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、异己基、环己基等。作为说明，取代的烷基 包括但不限于以下基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯 乙基等。术语烷基表示含有1至6个碳原子的烷基，并且包括&、C 2、C3、C4、CdPC6-烷基。
[0119] 3.3.术语"烷氧基"是指通过桥氧原子连接至分子的如上定义的烷基。例如，术语 "烷氧基"表示-〇-烷基，其中所述烷基以直链(无支链)或支链或以环的形式含有1至8个碳 原子。作为说明，烷氧基包括但不限于以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁 氧基等。
[0120] 3.4.术语"卤代烷基"包括支链和直链饱和烃链，其中一个或多个氢原子被卤素取 代。卤代烷基的实例包括但不限于以下基团：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、-c(cf3)2ch 3 等。
[0121 ] 3.5.术语"烯基"是指通常具有2至8个，更通常地具有2至6个碳原子并且包括直链 和支链烃链或环，并且具有一个或多个碳-碳双键并且布置在环或链中的任何稳定位点的 基团。例如，"烯基"可以表示但不限于以下基团：丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。术语 "炔基"是指通常具有2至8个，更通常地具有2至6个碳原子并且包括直链和支链烃链或环， 并且具有一个或多个碳-碳三键的基团。例如，"炔基"可以表示但不限于以下基团：丙-2-炔 基、丁 _2_炔基、丁_3_炔基、己_2_炔基、己_5_炔基等。
[0122] 3.6.术语"环烷基"是指在单环、双环或多环（即环）结构中具有3至12个，通常3至 10个碳原子的基团。作为说明，环烷基包括但不限于以下基团：环丙基、环丁基、环戊基等， 它们在其它脂肪族、杂脂肪族或杂环取代基的情况下可被取代。术语"环烷基"和"碳环"是 等价的。术语"环烯基"是指在含有一个或多个不饱和碳-碳双键的单环或多环结构中具有3 至13个，通常5至8个碳原子的烯基基团。例如，"环烯基"可以表示但不限于以下基团：环戊 烯基，环己烷等。
[0123] 3.7.在本文中术语"杂脂肪族"表示脂肪族取代基，其包含氧、硫、氮、磷或硅原子 以代替一个或多个碳原子。杂脂肪族取代基可以是无支链的、支链的或环状的，并且包括非 环单元，如CH3OCH2CH2〇-，以及杂环，如吗啉代、吡咯烷基等。
[0124] 3.8.本文所使用的术语"杂环"、"杂环基"或"杂环的"表示具有5至14个，通常5至 10个环原子的非芳族环体系，所述环体系中存在一个或多个碳环，通常1至4个碳环，在所述 碳环中，存在杂原子，如N、0或S的取代。杂环的实例包括但不限于以下基团：四氢呋喃-2-基、四氢咲喃_3_基、四氢噻吩-2-基(tetrahydrothiophen-2-y 1)、吗啉-2-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、苯并啦略酮-1-基、苯并低聚氧杂戊环基(benzoxolanil)等。另 外，如本文所使用的术语"杂环"或"杂环的"在一定意义上涵盖了其中含有杂原子的非芳香 环与一个或多个芳香环或非芳香环，如二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基等连接的基团，其中基 团原子或连接点位于含有杂原子的非芳香环处。术语"杂环"、"杂环基"或"杂环的"还适用 于可以被取代的饱和或部分饱和的环。
[0125] 3.9.单独或作为较大单元的部分使用的术语"芳基"，如"芳烷基"、"芳烷氧基"或 "芳氧烷基"是指含有芳香环的基团，或者具有6至14个碳原子的多环芳香族体系。可用的环 状芳基的实例包括但不限于以下基团，如苯基、萘基、菲基、蒽基、菲基等，以及萘-1-基、萘_ 2-基、蒽-1-基和蒽-2-基。此外，如本文所使用的，术语"芳基"包括其中芳香环连接至一个 或多个非芳香环，如茚满基、菲啶基或四氢萘基的基团，其中基团原子或连接位置属于芳香 环。
[0126] 3.10.如本文所使用的术语"杂芳基"表示具有5-14个环原子的稳定杂环和聚杂环 芳香族部分。杂芳基可以是取代的或未取代的并且可以含有一个或多个环。可能的取代基 无限制地包括任何先前提到的取代基。典型的杂芳基环的实例包括5-和6-元单环基，如噻 吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；和多环杂环基，如苯并 [b ]噻吩基、萘并[2，3-b ]噻吩基、噻嗯基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、异氮茚基、苯并咪唑、 蝶啶基（pteridinyl)等（参见，例如，A.R Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry)。此外，杂芳基包括其中杂芳环连接至一个或多个芳香环或非芳香环的基团，并 且基团原子或连接点属于杂芳环。实施例包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[3,4-d] 嘧啶基。术语"杂芳基"还包括具有可能的取代基的环。可以与术语"杂芳基环"或"杂芳香族 的"等价使用术语"杂芳基"。
[0127] 3.11.芳基(包括芳烷基、芳烷氧基或芳氧烷基等的芳基部分)或者杂芳基(包括杂 芳烷基或杂芳烷氧基单元等的杂芳基部分)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的 不饱和碳原子上的适合取代基的实例包括卤素(F、Cl、Br或I)、烷基、烯基、炔基、-CN、-R、-0R、-S(0)PR(其中 p 选自 0、l、2)、-S02NRR'、-NRR'、-(C0)YR、-0(ra)YR、-NR(C0)YR'、-S(ra) YR，其中每次出现的Y表示单独的-〇-、_S-、-NR-或共价化学键；因此，-YR包括-R、-〇R、-SR 和-NRR'，并且-(⑶)YR包括-C( =0)R、-C( =0)0R和-C( =0)NRR'。其它取代基包括-YC(= )冊'矿、<(^01?、-〇)抓01?(其中1-含有1-4个碳原子的脂肪族基）、-￥?(=0)(￥'1〇(疒 R '）、-N〇2、-NRS02R '和-NRS02NR ' R"。为了进一步说明，其中Y是-NR的取代基因此尤其是包 括-NRC( =0)R'、-NRC( =0)NR'R"、-NRC( =0)0R' 和-NRC( =NH)NR'R"。
[0128] 取代基R、R '和R"包括氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环。应 注意，取代基R又可以是取代的或未取代的。因此，取代基R包括但不限于卤代烷基和卤芳基 (如氯甲基、二氯甲基或齒苯基）；烷氧基烷基和烧氧芳基（如甲氧基乙基、单 _、二-和二-烧 氧苯基;亚甲二氧基苯基或亚乙基二氧基苯基）；烷基氨基。另外，说明性实例包括1，2-亚甲 基-二氧基（1，2-methylene-dioxy)、1，2_ 亚乙基二氧基（1，2_ 乙二氧基，1，2_ ethylenedioxy)、保护的0H(如酰氧基）、苯基、取代的苯基、-0-苯基、-0_(取代）苯基、-节 基、-取代的苄基、-〇-苯乙基、-〇-(取代)苯乙基等。此外，取代基的实例包括氨基、烷基氨 基、^烷基氣基、氣幾基、卤素、烷基、烷基氣基幾基、烷基氣基幾基氧基、^烷基氣基幾基氧 基、烷氧基、硝基、氛基、駿基、烧氧幾基、烷基幾基、羟基、卤代烷氧基和卤代烷基。
[0129] 脂肪族、杂脂肪族或非芳香族杂环基还可以包含一个或多个取代基。这些基团的 适合的取代基的实例包括所有以上提及的芳基或杂芳基的碳原子的取代基，并且另外包括 以下饱和碳原子的取代基：=0、= S、=NR、=NNRR'、=NNHC(0)R、=NNHC0R或= NNHS02R，其 中R表不氛、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环。脂肪族、杂脂肪族或杂环基团的 说明性实例包括氣基、烷基氣基、^烷基氣基、氣幾基、卤素、烷基、烷基氣基幾基、^烷基氣 基幾基、烷基氣基幾基氧基、烷氧基、硝基、氛基、駿基、烧氧幾基、烷基幾基、羟基、卤代烧氧 基或卤代烷基。
[0130] 芳香族或非芳香族杂环的氮原子上的取代基的说明性实例包括R、-NRR'、-C(=0) R、-C( =0)0R、-C( =0)NRR'、-C( =NR)NR'R"、-C0C0R、-C0MC0R(其中Μ-含有 1-4个碳原子的 脂肪族基）、-CN、-NRS02R '和-NRS02NR ' R '，其中R表示氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂 芳基和杂环。
[0131] 3.12.本发明仅涵盖了取代基和衍生物的那些组合，其形成了稳定的或化学可行 的化合物。稳定的或化学可行的化合物是具有足以使其制备和检测的稳定性的化合物。本 发明优选的化合物是足够稳定的，并且在不存在化学反应性条件的情况下在高达40°C的温 度下保持至少1周不分解。
[0132] 3.13.除非另作说明，否则本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在并且本 发明包括这些化合物的所有这些互变异构形式。
[0133] 3.14.除非另有说明，否则本文所述结构还表示其所有立体异构体，即对每个不对 称中心的R-和S-异构体。此外，单独的立体化学异构体以及对映异构体和这些化合物的非 对映异构混合物也是本发明的主题。因此，本发明包括每个非对应异构体或对映异构体，其 在很大程度上不含其它异构体(>90%，并且优选地>95%的摩尔纯度），以及这些异构体的 混合物。
[0134] 可以根据标准程序通过外消旋物质的分离获得具体的光学异构体，例如，通过使 用光学活性的酸或碱获得非对映异构体的盐，然后通过结晶分离非对映异构体的混合物， 接着从这些盐中分离光学活性的碱。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒 石酸、二甲苯酒石酸和樟脑磺酸。用于分离光学异构体的另一种技术在于手性色谱柱的使 用。此外，另一种分离方法包括通过将本发明的化合物与活化形式的光学纯的酸或光学纯 的异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体分子。可以通过常规方法分离所得非对应异构 体，如色谱法、蒸馏、结晶或升华，然后将其水解以获得对映体纯的化合物。
[0135] 可以使用光学活性的初始材料制备本发明的光学活性化合物。这些异构体可以处 于其游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
[0136] 3.15 .本发明的化合物可以以放射性标记形式存在，即这些化合物可以含有一个 或多个原子，其原子量或质量数不同于最常见的天然同位素的原子量或质量数。氢、碳、磷、 氯的放射性同位素分别包括咕、 14(：、3￥、355和36(：1。含有那些放射性同位素和/或其它原子的 其它放射性同位素的本发明的化合物在本发明的范围内。由于易于制备和检测，氚（即 3H) 和碳(即14C)放射性同位素是特别优选的。
[0137] 可以通过本领域技术人员熟知的方法制备本发明的放射性标记的化合物。可以通 过本文所述的程序，通过用各自标记的试剂简单代替未标记的试剂来制备标记化合物。
【具体实施方式】
[0138] 4.合成概述
[0139] 可以使用如下所述的合成方法制备本发明的化合物。这些方法不是穷举的并且允 许引入合理的改变。可以使用适合的溶剂和材料进行所指明的反应。在实现用于合成具体 物质的这些常用方法时，应考虑物质中存在的官能团以及它们对反应过程的影响。对于一 些物质，必需改变步骤顺序或优先选择一些替代合成方案中的一种。
[0140] 将保护基-官能团引入用于必需化学反应的化学选择性流动的化合物分子中。在 有机合成中保护基是重要的。在有机合成中所使用的一些试剂可以直接与可改造分子的多 个官能团相互作用。在该情况下，如果必需实施与仅一种类型的官能团的反应而不影响其 它官能团，则应通过保护基团修饰（"保护"