用于治疗病毒性感染的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法
【专利说明】用于治疗病毒性感染的噻吩并[3，2-d ]嘧啶衍生物
[0001 ]本发明涉及噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及 它们在治疗病毒性感染中的用途。
[0002] 本发明涉及噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性病症中的 用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。toll样受体是特征在于细胞外富含亮氨酸 的结构域和含有保守区域的细胞质延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系统可通过在某些类型 的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外源病原体的识别 激活吞噬细胞上细胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
[0003] 估计到大部分哺乳动物物种具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人 类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许 多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例 如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在 某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR 11、TLR 12和TLR 13,其皆不在人 类中呈现。其他哺乳动物可表达未在人类中发现的TLR。其他非哺乳动物物种可具有不同于 哺乳动物的TLR，如由发现于河飩(Takifugu 口1^€6奸1811)中的1'1^14所证实。这可使利用实 验动物作为人类固有免疫模型的方法复杂化。
[0004] 对于TLR的综述参见以下期刊文章。霍夫曼J.A. (Hoffmann，J.A.)，自然(Nature)， 426,第33-38页，2003;阿基拉S. (Akira，S.)，武田Κ· (Takeda，K.)和卡伊绍Τ· (Kaisho，T.)， 免疫学年评(Annual Rev. Immunology)，21，第335-376页，2003;尤勒维什R.J. (Ulevitch， R.J.)，自然综述:免疫学(Nature Reviews: Immunology)，4,第512-520页，2004。
[0005] 指示对Toll样受体有活性的化合物先前已经得以描述，例如W0 2006/117670中的 嘌呤衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及W0 2009/067081中的嘧 啶。
[0006] 然而，仍迫切需要与现有技术的化合物相比，具有优选的选择性、更高的效力和改 良的安全性概况的新颖toll样受体调节剂。
[0007] 根据本发明，提供具有化学式(I)的化合物
[0008]
[0009] 或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶 型物，其中
[0010] 办选自氢、卤素、-CH3或-cf3，
[0011] R2选自氢、1?素、Cl-6烷基或C3-6环烷基，
[0012] R3是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的d-8烷基：芳基、芳氧 基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、Ci-6烯基、Ci-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺 酰胺、硫酰胺、酰基磺酰胺，或者
[0013] R3是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：芳基、芳氧 基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基Xh烷基、Ch烯基、Ch烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、 腈、磺酰胺、硫酰胺或酰基磺酰胺。
[0014] 具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异 构形式、溶剂化物或多晶型物具有作为药物，特别是作为Toll样受体7和8(尤其是TLR8)的 调节物的活性。
[0015] 在另一方面，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含具有化学式（I)的化合物 或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种 药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
[0016] 此外，本发明的具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变 异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包含所述具有化学式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。
[0017] 本发明的另一个方面是:具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包含所述具有化学式（I)的化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的所述药物组合物可以 相应地用于治疗其中涉及TLR7和/或TLR8,优选TLR8的调节的病症。
[0018] 术语"(&-8)-烷基"和"(&-6)-烷基"是指含有指定数目碳原子的直链、支链或环状 饱和脂肪族烃。
[0019] 术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0020] 术语"烷基芳基"是指含有指定数目碳原子的经芳基取代的直链或支链饱和脂肪 族烃，其中"芳基"如下文所定义。
[0021] 术语"烯基"是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上文所定义的 烷基。
[0022] 术语"环烷基"是指含有指定数目碳原子的碳环。
[0023] 术语"烷氧基"是指单独键合到氧的烷基(碳和氢链），例如像甲氧基基团或乙氧基 基团。
[0024] 术语"芳基"意指可任选地包括一个或两个选自N、0和S(特别是选自N和0)的杂原 子的芳香族环结构。所述芳香族环结构可以具有5、6或7个环原子。具体而言，所述芳香族环 结构可具有5个或6个环原子。
[0025] 术语"芳氧基"是指芳香族环结构。所述芳基单独键合到氧。
[0026]如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的 化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种 可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
[0027] 在上文或下文中，术语"立体异构体"、"立体异构形式"或"立体化学同分异构形 式"可互换使用。
[0028] 本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体或呈两种或更多种立体异构体的混 合物形式的所有立体异构体。
[0029] 对映体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1: 1混合物是外消旋体或 外消旋混合物。
[0030]非对映体（或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关 的。如果化合物含有双键，则这些取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有至少二取代的 非芳香族环基，则这些取代基可以处于顺式或反式构型。
[0031]因此，只要化学上可能，本发明包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构 体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
[0032]所有那些术语(即对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反 式异构体及其混合物)的含义对于熟练人员是已知的。
[0033]绝对构型是根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子 处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光 的方向而由（+ )或(_)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映体可以根据它们旋转平面 偏振光的方向而由(+ )或(_)指定。
[0034] 当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体， 即与少于50 %、优选地少于20 %、更优选地少于10 %、甚至更优选地少于5 %、特别是少于 2%并且最优选地少于1%的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如指 定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如指定为 E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式（I)的化合物例如指定为顺式时， 这意指该化合物基本上不含反式异构体。
[0035] 具有化学式（I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的 酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是由形成无毒盐的碱形成。
[0036] 本发明的化合物也可以非溶合和溶合形式存在。术语"溶剂化物"在本文中用于描 述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇）的分子复合 物。
[0037] 术语"多晶型物"是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
[0038] 本发明的化合物可作为结晶或非晶形产品给予。可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干 燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法获得例如呈固体塞、粉末或膜的这些化合物。它们可以单独 给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通 常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品而给予。在此使用术 语"赋形剂"以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取 决于例如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
[0039] 本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为适 当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为制备本发明的药物组合物， 将有效量的任选地呈加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合 于紧密混合物中，该载体取决于给予所需的制剂形式可采用众多种形式。这些药物组合物 合意地呈适于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物 中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液） 的情况下，例如水、二醇、油、醇等;或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体例 如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其给予简易性而 代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。还包括在使用之前不 久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任 选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加 剂组合，这些添加剂并不会对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给 予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮 贴剂、作为点剂(spot-on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在本领域中采用 的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化 合物可以溶液、混悬液或干燥粉剂的形式给予至肺部。
[0040] 为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利 的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单元剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的 活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。 此类单位剂型的实例是片剂（包括刻痕