一种新的化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的化合物及其用途，还涉及该类化合物在制备治疗和预防脑痴 呆疾病的药物用途。
【背景技术】
[0002] 痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征，认知损害可 涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等功能，其智能损害的程度足以干扰 日常生活能力或社会职业功能。痴呆病包括变性病和非变性病，前者包括阿尔茨海默症 (Alzheimer，AD)、路易体痴呆，后者包括血管性痴呆（VD)。AD又称老年性痴呆，是一种以 记忆认知功能障碍为首要临床表现并进行性加重的神经性疾病，是痴呆最常见的病因，目 前仍属难治之症，近年来对AD的研究已扩展到神经病理学、遗传学、免疫学等方面，人们对 此的认识已深入到分子水平和基因水平，但对该病的真正原因及发病机制还缺乏足够的认 识。VD主要是指由缺血性卒中、出血性卒中和脑缺血缺氧均可造成血管性的严重认知功能 障碍综合征。欧美国家的统计表明，60岁以上老年人6%~12%发生痴呆，85岁以上的老 人则有20%~40%发生痴呆，其中半数以上为老年性痴呆。据相关报告，2010年全世界年 龄大于60岁的老人达7. 58亿，其中约3556万人患有不同程度的AD ;全球老年痴呆症患者 人数将在未来显著增长，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，而到 2050年，这一数值将达到惊人的1. 35亿，老年痴呆症将成为未来几十年全球面临的最大健 康挑战。因此痴呆的治疗受到极大关注，寻找安全有效、高效的痴呆治疗药物以延缓、控制 AD和VD病情的发展具有重要意义。
[0003] 本人在专利申请CN201410405839. 3中通过3-(3' -羟基丁基）异苯并呋 喃-(3H)-酮合成了 2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及其盐并阐述了 2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及 其盐在预防心、脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓的药物中的应用。
[0004] 在新化合物活性筛选过程中，本发明人发现2-α、4-戊二醇）苯甲酸的光学化合 物2-(1S、4-戊二醇）苯甲酸及其盐在治疗脑痴呆疾病的药理实验中表现出出乎意料的药 理活性。而其对映体2-(lR、4-戊二醇）苯甲酸则未表现出该药理活性。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及一种新化合物，2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸 盐，以及该类药物用于制备治疗和预防脑痴呆疾病的药物用途。
[0006] 本发明的发明人在新化合物研究过程中的过程中，意外地发现2-(1S、4_戊二醇） 苯甲酸及2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸盐，该类化合物出人意料地具有优异的治疗和预防脑痴 呆活性。
[0007] 为了完成本发明的目的，本发明提供一种新的化合物及其用途，具体涉及一种 2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸盐，经过动物实验发现，2-(lS、4-戊 二醇）苯甲酸及2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸盐，在预防和治疗脑痴呆动物实验中，效果显著。
[0008] 现有技术中未见对该类新化合物及其用途的报道。
[0009] 所述的新化合物为2-(1S、4_戊二醇）苯甲酸，其结构通式为：
[0010]
[0011] 所述的新化合物的盐，其名称为2-(is、4-戊二醇）苯甲酸盐，其结构通式为：
[0012]
[0013] 其中，η = 1，2、3 ;M为一价金属离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌、铁，或三 价金属离子铁、铝；或有机碱基Ν，Ν' -二苄基乙二胺、苯胺、苯甲胺、苄氨、二甲胺、二乙胺、 吗啉、吗啉、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、叔丁胺或其他有机碱基。
[0014] 本发明还提供上述新化合物在制备用于治疗和预防脑痴呆疾病或症状的药物中 的应用。
[0015] 本发明的的目的还包括为临床提供一种用于治疗和预防脑痴呆疾病或症状的药 物组合物，包括上述的化合物和药学上可接受的载体。
[0016] 本发明的另一目的是提供上述化合物在制备用于治疗和预防痴呆疾病或症状的 药物中的应用。
[0017] 本发明的新化合物2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸可按如下方法制备：
[0019] 本发明的新化合物2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸盐的制备方法：
[0020] 2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸钾盐的制备：
[0021]
[0022] 2-(1S、4_戊二醇）苯甲酸Ν，Ν'-二苄基乙二胺盐的制备：
【具体实施方式】
[0024] 下面以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但 是不应被认为是对本发明的限制。
[0025] 试验例1对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响
[0026] 1.材料
[0027] SPF 级 ΚΜ 小鼠，雄性，18-22 克。
[0028] 0· 9 %生理盐水注射液。
[0029] 2.剂量与分组
[0030]
[0031] 表 1
[0032] 3.给药
[0033] 小鼠分别静脉给予上述药物，连续给药14天。假手术组同等条件下给予0. 9%生 理盐水。
[0034] 4.对小鼠跳台反应的影响
[0035] 小鼠末次给药前2天每天1次进行跳台反应训练。训练时，将待测小鼠放入跳台仪 中，适应环境5min。然后向底部栅板通电，记录小鼠跳下高台的时间（潜伏时间）和5min 内小鼠由高台跳下受到电击的次数（重测期错误次数）。以小鼠学会遇电刺激时可以正确 逃避至平台上为指标。末次给药30min后除空白对照组腹腔注射0. 9%生理盐水注射液外， 其余各组分别注射5mg/kg的东莨菪碱注射液，30min后进行正式测验，记录小鼠潜伏时间 和5min内重测期错误次数。
[0036] 5.统计方法
[0037] 数据处理数据由SPSS11. 5统计软件进行方差分析及组间检验。
[0038] 6实验结果
[0039] 结果显示，东莨菪碱模型组与空白对照组相比，小鼠逃避潜伏期明显缩短，错误次 数明显增加（P〈0.01)，说明小鼠记忆障碍模型成功建立。与模型组相比，各剂量2-(lS、 4-戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸盐组潜伏期均有不同程度的延长，错误次数 也明显减少，均具有统计学差异。
[0040]
[0041] 表2 :对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响
[0042] Λ p〈0. 05, ΛΛ p〈0. 01，与假手术比较；*p〈0. 05, **p〈0. 01 与模型组比较。
[0043] 试验例2对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响
[0044] 1.材料
[0045] SPF 级 KM 小鼠，雄性，18-22 克。
[0046] 0.9 %生理盐水。
[0047] 2.实验方法
[0048] 小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作：小鼠 ip (腹腔注射）4%水合氯醛0. 4g/kg麻 醉，颈正中切开皮肤，钝性分离双侧颈总动脉，双侧颈总动脉下穿"4-0"手术丝线，悬吊至双 侧颈总动脉血流完全阻断，lh后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊 阻断血流，lh后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤，回笼饲养。
[0049] 3.剂量与分组
表3
[0051] 4.给药
[0052] 每日一次，从手术当天开始，连续灌胃给药21天。假手术组同等条件下给予0. 9% 生理盐水。
[0053] 5.对小鼠跳台反应的影响
[0054] 小鼠末次给药前2天，于给药后30min进行跳台反应训练。训练时，将待测小鼠放 入跳台仪中，适应环境5min。然后向底部栅板通电，记录小鼠跳下高台的时间（潜伏时间） 和5min内小鼠由高台跳下受到电击的次数（重测期错误次数）。以小鼠学会遇电刺激时可 以正确逃避至平台上为指标。末次给药lh后进行正式测验，记录小鼠潜伏时间和5min内 重测期错误次数。
[0055] 6.统计方法
[0056] 数据处理数据由SPSS11. 5统计软件进行方差分析及组间检验。
[0057] 7.实验结果
[0058] 结果显示，模型组小鼠的各项指标均与假手术组有极显著性差异（P〈0. 01)，说明 此模型成功。与模型组相比，各剂量2-(lS、4_戊二醇）苯甲酸及2-(lS、4_戊二醇）苯甲 酸盐组潜伏期均有不同程度的延长，错误次数也明显减少，均具有统计学差异。
[0059]
[0061] 表4 :对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响
[0062] Λ ρ〈0· 05, ΛΛ ρ〈0· 01，与假手术比较；*ρ〈0· 05, #ρ〈0· 01 与模型组比较。
【主权项】
1. 一种新的化合物，其特征在于，所述的化合物为2-(1S、4-戊二醇）苯甲酸，其结构通 式如下：式1 ;2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸。2. 权利要求1所述的一种化合物的盐，其特征在于，其结构通式如下：式2 ;2-(lS、4-戊二醇）苯甲酸盐 其中n = 1或2或3, M为一价金属离子、二价金属离子、H价金属离子或是有机碱基。3. 如权利要求2中所述的2-(1S、4-戊二醇）苯甲酸盐，其特征在于，所述的M为一价 金属离子裡、钢、钟，或二价金属离子镇、巧、锋、铁，或H价金属离子铁、铅；或有机碱基N， N'-二予基己二胺、苯胺、苯甲胺、予氨、二甲胺、二己胺、吗晰、吗晰、葡甲胺、H甲胺、H己 胺、叔了胺或其他有机碱基。4. 权利要求1-3中任一项所述的化合物及所述的化合物的盐在制备治疗和预防脑痴 呆疾病的药物用途。5. -种用于治疗和预防脑痴呆疾病的药物组合物，其特征在于包括权利要求1-3任一 项所述的化合物或所述的化合物的盐和药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明涉及一种新的化合物及其用途，该新化合物为2-(1S、4-戊二醇)苯甲酸及其盐，本发明涉及该类化合物在制备用于治疗和预防脑痴呆疾病或症状的药物中的应用。在动物药效模型试验中，本发明的化合物无论对东莨菪碱所致脑痴呆还是缺血再灌注后所致脑痴呆小鼠学习和记忆行为均显示出优异的改善作用，在跳台反应实验中给药小鼠潜伏时间和错误次数均明显改善。说明本发明化合物有明显的治疗和预防脑痴呆疾病或症状。
【IPC分类】C07C51/41, C07C211/27, C07C51/09, A61K31/192, C07C209/00, A61P25/28, C07C65/01
【公开号】CN105503584
【申请号】CN201410508141
【发明人】不公告发明人
【申请人】米文君
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月28日