作为idh2突变体抑制剂用于癌症治疗的n,6-双(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物的制作方法
【专利说明】作为IDH2突变体抑制剂用于癌症治疗的N,6-双(芳基或杂芳 基)-1 ,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物
[00011优先权声明
[0002]本申请要求2013年7月11日提交的美国申请序列号61/845352的优先权，其通过引 用以其整体结合到本文中。
[0003] 发明背景
[0004] 异柠檬酸脱氢酶（IDH)催化异柠檬酸至2-酮戊二酸（即α-酮戊二酸）的氧化脱羧。 这些酶属于两个不同的亚类，其中的一个利用NAD( + )作为电子接纳体，另一个利用NADP (+ )。已报告了 5种异柠檬酸脱氢酶:3种NAD( + )依赖型异柠檬酸脱氢酶，其位于线粒体基质， 2种NADP( + )依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体的，另一种主要是胞质的。各NADP (+ )依赖型同工酶是同二聚体。
[0005] IDH2(异柠檬酸脱氢酶 2(NADP+)，线粒体）亦称为 IDH;IDP;IDHM;IDPM;ICD-M 或 mNADP-IDH。由该基因编码的蛋白质是存在于线粒体中的NADP( + )依赖型异柠檬酸脱氢酶。 它在中间代谢和能量生产中起作用。该蛋白质可与丙酮酸脱氢酶复合体紧密缔合并相互作 用。人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白质。IDH2的核苷酸和氨基酸序列可分别以GenBank 条目NM_002168.2和NP_002159.2查询。人IDH2的核苷酸和氨基酸序列还描述于例如Huh等， 提交（1992年9 月）给EMBL/GenBank/DDBJ 数据库；和MGC Project Team，Genome Res.14: 2121-2127(2004)。
[0006] 例如在以下正向反应中，非突变型(例如野生型）IDH2催化异柠檬酸至α-酮戊二酸 (a-KG)的氧化脱羧，从而使NAD+ (NADP+)还原成为NADH(NADPH):
[0007] 异柠檬酸+NAD+(NADP+)-a-KG+C〇2+NADH(NADPH)+H+。
[0008] 发现存在于某些癌细胞的IDH2突变导致该酶催化NAPH依赖型还原a-酮戊二酸成 为R (-) -2-羟基戊二酸（2HG)的新的能力。通过野生型IDH2不形成2HG。2HG的产生被认为促 进癌症的形成和发展(Dang，L等，Nature2009，462:739-44)。
[0009] 因此，突变型IDH2及其新生活性的抑制是癌症的有效的治疗性治疗。因此，存在对 具有α羟基新活性的ID Η 2突变体的抑制剂的持续需要。
[0010] 发明概述
[0011] 本文提供结构式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
[0012]
[0013] 环Α为任选取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基;和
[0014] 环B为任选取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基;其中：
[0015] a.环A和环B不同时是任选取代的6元单环芳基；
[0016] b.当环A为未取代的吡啶基时，则环B不是被1-3个独立选自以下的基团任选取代 的苯基：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、CH(OH)CH 3、Cl、Br、S^PCF3;
[0017] c.当环A为5元杂芳基时，则环B不是被1-2个独立选自以下的基团任选取代的苯 基:？、(：1、50201 3、(：(0)0013、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、〇-苯基、0?3、0!1和勵 2;
[0018] d.当环A为2，4-二取代的5-噻唑基时，则环B不是取代的苯基；
[0019] e.化合物不是：
[0020](丨）N2-2-吡啶基_6_ (3-吡啶基)_丨，3，5_三嗪-2，4-二胺；
[0021 ] (2)6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N2_(4-甲基苯基)_1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
[0022] (3)6-(2-甲氧基-3-吡啶基)，2-(4-甲基苯基)-1，3,5-三嗪-2,4-二胺；
[0023] (4)吧-(3-氯苯基)-6-(2-氯-4-吡啶基)-1，3,5-三嗪-2,4-二胺；
[0024] (5)3-[[4-[4-氨基- 6-[(3-氯苯基)氨基]-1，3,5-三嗪-2-基]-2-吡啶基]氨基]-1 _丙醇；
[0025] (6)N-[3-[[4-氨基-6-(2-甲基-4-嘧啶基）-1，3,5_三嗪-2-基]氨基]-4-甲基苯 基]-N'_[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-脲；
[0026] (7)N4，N4'_二苯基-[2,2'_二-1,3,5-三嗪]-4,4'，6,6'_四胺；
[0027] (8)6,6'-(2,6_ 吡啶二基)双[N-苯基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺;或
[0028] (9) 6，6 ' -(2，3-吡嗪二基)双[N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
[0029] 本文任一个实施方案所述的式I或II的化合物抑制突变型IDH2,特别是具有α羟基 新活性的突变型IDH2。本文还提供包含式I化合物的药物组合物和使用所述组合物治疗特 征在于存在突变型IDH2的癌症的方法。
[0030] 发明详述
[0031] 下面的描述给出或附图中说明的成分的结构和排列的详情无意是限制性的。明确 包括实施本发明的其它实施方案和不同方式。此外，本文所用措词和术语用于说明目的，不 应视为限制性的。本文中"包括"、"包含"或"具有"、"含有"、"涉及"及其变化形式的使用意 在包括之后所列项目及其等同项目以及其它项目。
[0032] 定义:
[0033] 卤代"或"卤素"是指氟、氯、溴或碘的任一基团。
[0034] 术语"烷基"是指可为直链或支链、含有规定碳原子数的完全饱和或不饱和烃链。 例如，Ci-Cu烷基表示其中可具有1-12(包括1和12)个碳原子的基团。术语"卤代烷基"是指 其中一个或多个氢原子被卤素置换的烷基，并包括所有氢被卤素置换的烷基部分(例如全 氟烷基）。术语"芳基烷基"或"芳烷基"是指其中烷基氢原子被芳基置换的烷基部分。芳烷基 包括其中一个以上的氢原子被芳基置换的基团。"芳基烷基"或"芳烷基"的实例包括苄基、 2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。术语"烷基"包括"烯基"和"炔基"。
[0035] 术语"亚烷基"是指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH 2CH2CH2-和-ch2ch(ch3) CH2-0
[0036] 术语"烯基"是指含有2-12个碳原子且具有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯 基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。双键碳之一可任 选为烯基取代基的连接点。
[0037] 术语"炔基"是指含有2-12个碳原子且特征在于具有一个或多个三键的直链或支 链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基和3-己炔基。三键碳之一可任选为炔基取 代基的连接点。
[0038] 术语"烷氧基"是指-0-烷基。术语"卤代烷氧基"是指其中一个或多个氢原子被卤 素置换的烷氧基，并包括其中全部氢被卤素置换的烷氧基部分(例如全氟烷氧基）。
[0039] 除非另有说明，否则术语"芳基"是指全芳族的单环、双环或三环烃环系统。芳基部 分的实例为苯基、萘基和蒽基。除非另有说明，否则芳基中的任何环原子可被一个或多个取 代基取代。术语"单环芳基"意指被一个或多个取代基任选取代的不可形成稠合双环或三环 的单环全芳族烃环系统。
[0040] 术语"碳环基"是指非芳族的单环、双环或三环烃环系统。碳环基包括完全饱和的 环状系统(例如环烷基)和部分饱和的环状系统。
[0041 ]本文所用术语"环烷基"包括具有3-12个碳的饱和的环状、双环、三环或多环烃基。 任何环原子可以是取代的(例如被一个或多个取代基取代）。环烷基部分的实例包括但不限 于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降冰片烷基。
[0042]除非另有说明，否则术语"杂芳基"是指如果为单环则具有1-3个杂原子、如果为双 环则具有1-6个杂原子或如果为三环则具有1-9个杂原子的全芳族的5-8元单环、8-12元双 环或11-14元三环环状系统，所述杂原子选自0、N或S(或氧化形式例如N +-0'S(0)和S(0)2)。 术语"单环杂芳基"意指具有1-3个杂原子、任选被一个或多个取代基取代的不可形成稠合 双环或三环的单环全芳族环状系统。
[0043]术语"杂环基"是指如果为单环则具有1-3个杂原子、如果为双环则具有1-6个杂原 子或如果为三环则具有1-9个杂原子的非芳族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环环 状系统，所述杂原子选自〇、N或S(或氧化形式例如N +-0'S(0)和S(0)2)。杂原子可任选为杂 环基取代基的连接点。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉 代、吡咯啉基、嘧啶基和吡咯烷基。杂环基包括完全饱和的环状系统和部分饱和的环状系 统。
[0044] 含有一个或多个杂原子和芳环和非芳环两者的双环和三环环状系统被视为杂环 基或杂芳基。其中芳基或杂芳基与碳环基或杂环基稠合且环状系统与分子的其余部分连接 的点是通过芳环的双环或三环环状系统分别被视为芳基或杂芳基。其中芳基或杂芳基与碳 环基或杂环基稠合且环状系统与分子的其余部分连接的点是通过非芳环的双环或三环环 状系统分别被视为碳环基(例如环烷基)或杂环基。
[0045] 除非另有说明，否则单独或作为基团的一部分(例如芳烷基的芳基部分）的芳基、 杂芳基、碳环基(包括环烷基)和杂环基在一个或多个可取代的原子上被独立选自以下的取 代基任选取代：卤素、-C三N、Ci-C4烷基、=0、_0R b、_0Rb'、_SRb、-SRb'、-(Ci-C4烷基）_N(R b) (Rb)烷基）_N(Rb) (Rb'）、-N(Rb) (Rb)、-N(Rb) (Rb'）、-〇-(&-〇4烷基）_N(Rb) (Rb)、-0-(Ci-C4^S)_N(Rb)(R b)、-(Ci-C4^S)_0_(Ci -C4^S)_N(Rb)(Rb)、-(Ci -C4^S)_0_(Ci-C4 烷基)_N(Rb) (Rb'）、-C(0)-N(Rb) (Rb)'-(&-C4烷基)-C(0)-N(Rb) (Rb)'-(&-C4烷基)-C(0)-N (Rb) (Rb'）、-0Rb'、Rb'、-C(0) (C1-C4烷基）、_C(0)Rb'、-C(0)N(Rb'）（Rb)、-N(R b)C(0) (Rb)、-N(Rb) C(0) (Rb'）、-N(Rb)S02(Rb)、-S0 2N(Rb) (Rb)、-N(Rb)S02(Rb'）和-S0 2N(Rb) (Rb'），其中任何烷基 取代基任选被以下的一个或多个进一步取代:-OH、-0-(&-C4烷基）、卤素、-NH 2、-NH(&-C4烷 基)或-Ν(&-〇4烷基)2;
[0046] 各妒独立选自氢和-CrC4烷基;或
[0047] 2个妒与它们所结合的氮原子一起形成任选包含选自N、S和0的另一个杂原子的4-8元杂环基;和
[0048] 各Rb'独立选自C3-C7碳环基、苯基、杂芳基和杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳 基或杂环取代基的一个或多个可取代的位置任选被以下的一个或多个进一步取代 烷基）、_(Ci-C4氣烷基）、_0H、-0 -(Ci-C4烷基）、_0_(Ci-C4氣烷基）、卤素、 -NH2、_NH(Ci-C4烧 基)或-Ν(&-〇4烷基)2。
[0049] 单独或作为基团的一部分的杂环基在任一个或多个可取代的氮原子上被氧代、- &-C4烷基或氟取代的&-〇4烷基任选取代。
[0050] 术语"取代的"是指氢原子被另一个基团置换。
[0051] 本文所用术语"高水平的2HG"意指与不携带突变型IDH2等位基因的对象中存在的 相比，10%、20%、30%、50%、75%、100%、200%、500%或更高的2邢。术语"高水平的2邪" 可指细胞内、肿瘤内、包含肿瘤的器官内或体液内的2HG的量。
[0052] 术语"体液"包括以下一种或多种:胎儿四周的羊水、房水、血液(例如血浆）、血清、 脑脊液、訂聍、食糜、尿道球腺液、女性排出液、间质液、淋巴液、母乳、粘液(例如鼻引流液或 氮）、胸膜液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物或呕吐物。
[0053] 本文所用术语"抑制"或"防止"包括完全和部分抑制和防止两种。抑制剂可完全或 部分抑制既定靶标。
[0054] 术语"治疗"意指降低、阻止、减轻、减小、制止或稳定疾病/病症(例如癌症）的发生 或发展、减轻疾病/病症（例如癌症）的严重程度或改善与疾病/病症（例如癌症)有关的症 状。
[0055] 如本文所用，有效治疗病症的化合物的量或"治疗有效量"是指在单剂量或多剂