专利名称：核苷酸类似物、含它的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及核苷酸类似物及其制备方法与应用卡培他滨为Hoffmann-La Roche公司开发的一个氟嘧啶氨甲基甲酸酯类化合物，系氟尿嘧啶前体药物，体外几无细胞毒性作用，但口服进入体内后则可依次经肝中一种60kDa羧酸酯酶和存在于肝及肿瘤组织中的胞苷脱氨酶的作用转化为5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷。此二代谢物仍无活性，其中后者只有再受到胸苷膦酸化酶的水解作用才会最终生成5-氟尿嘧啶，进而产生细胞毒效应。然胸苷膦酸化酶虽能为胃肠道和正常乳腺等多种组织表达，但其细胞浓度却较一些人型肿瘤，尤其是乳腺癌和结肠癌细胞为低。卡培他滨这种事实上的靶向给药作用和“肿瘤激活”性质意味着其副作用将大大低于氟尿嘧啶。而II期临床试验结果确也证实了上述理论推测卡培他滨的骨髓抑制和脱发毒性很低，其报道最多副反应虽包括腹泻、恶心、呕吐、口炎、疲劳和手-足综合症等，但这些副作用除后者外，其余均较氟尿嘧啶少(小)，且所有副作用均易于处理和逆转，大多数症状往往还能自行消失。卡培他滨已于1998年4月起先后获得美、加、瑞士等国的批准，其适应证为标准化疗药物包括紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物治疗无效的转移乳腺癌。
受此启发，通过对本发明化合物的嘌呤6-位氨基或嘧啶4-位氨基进行烷氧甲酰化修饰，以改善母体药物的理化性质，提高现有药物生物利用度、并降低这类药物胃肠道副作用如恶心，呕吐等以及肾毒性。已知本发明化合物的其中一个母体化合物(PMEA)水溶性及脂溶性都极差，其熔点大于250℃，具有很高的晶格能，这些性质严重影响了其生物利用度。通过对6-氨基的酰化，封闭的氨基，既降低了其晶格能，又改善了药物脂溶性，有利于膦酸基与肠胃腔中粘性蛋白结合，生成中性的离子对复合物，通过被动扩散的机制穿过脂质膜，从而改善其生物利用度。
此外，本发明所公开的化合物经人口服吸收后，可经人体肝中特异性羧酸酯酶即异构酶A，转化为活性药物，但不能被肝及其它器官的异物酶B转化为活性药物(Drugs ofthe Future 1996，21(4)358-360)，从而产生事实上的肝导向作用，改善药物在肝中的分布，药物对其它组织或器官副作用如恶心、呕吐以及肾毒性将明显降低。
本发明所提供的化合物是式(I)化合物及其该化合物的盐。 式(I)这里R1和R2可不同或相同并独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2等基团；在某些情况下，R1和R2可相互连接形成一个环状基团；在另外一些情况下，R1和R2可与R3连接去形成一个环状基团。
R3表示C1-C20直链或支链烷基，这些烷基可以被含有羟基、氧、氮、卤原子的基团取代，当R3是CH(CH2OR6)CH2时，R1和R2分别表示羟基，R6是一个可水解的酯基。
R4表示氢、CH2C(O)NR52、CH2C(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH2OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)R5(其立体构型为R，S或RS)，CH2C(R5)2CH2OH，或CH2OR5，R4还可以是饱和或不饱和的直链或支链C1-C20烃基，芳基或芳烷基，这些基团可被含有羟基，氧，氮，卤原子的基团取代。
B独立地选自下列基团 或 R5表示C1-C20烷基，芳香基或芳烷基，这些基团可由含有羟基、氧、氮、卤原子的基团取代；
R7选自氢、氟、甲基或三氟甲基。
本发明化合物所形成的盐，其性质没有特殊限制，当本发明式(I)化合物的磷酸基有一个或2个磷羧基“裸露”时，当作治疗用时，即可与碱形成盐。例如与碱金属，如钠、钾、锂形成盐；与碱土金属如钡或钙形成的盐；与其它金属如镁或铝形成的盐；也可与有机碱形成盐，如与胍或三乙胺形成的盐；还可与碱氨性氨基酸形成盐，如与赖氨酸或精氨酸形成的盐。
本发明的第二个的是提供一种方便有效的生产本发明化合物的方法。式(I)化合物可由下列路线制备
图1如R1，R2＝-OH，则式(I)化合物可由下列路线制备。 图2当碱基为腺嘌呤时，可按同法制备，即将腺嘌呤核苷酸经醋酐/吡啶乙酰后，接着与氯甲酸酯在三乙胺存在下反应得烷氧甲酰化物，后在氢氧化钠水溶液中脱乙酰基得目标化合物。
本发明化合物具有核苷的抗病毒活性，以其为活性成分的药物，可以用于这类或预防DNA病毒或RNA病毒感染有关的疾病。
此外，在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式。上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
按同法制备下列化合物6-正丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(2-A)；6-正戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(3-A)；6-正己氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(4-A)；6-正庚氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(5-A)；6-正辛氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(6-A)；6-正壬氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7-A)或者6-正癸氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(8-A)。实施例26-异丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(1-B)在100ml三颈圆底烧瓶中，加入2g 9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤溶于10ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入0.5g三乙胺，接着加入0.6氯甲酸异丁酯，原料反应完全后，加冰水分解，水洗2次，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以二氯甲烷洗脱得产物2.1g，产率87.6％。质谱(FAB)606(M+1)。元素分析C23H36N5O12P计算值C45.62％，H5.95％，N11.57％，P5.12％。测定值C45.43％，H6.11％，N11.49％，P5.25％。
同法制备了下列化合物6-正丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(2-B)；6-正戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(3-B)；6-正己氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(4-B)；6-正庚氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(5-B)；6-正辛氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(6-B)；6-正壬氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7-B)和6-正癸氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(8-B)。实施例32-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(1-C)在100ml三颈圆底烧瓶中，加入2g 2-(腺嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯，溶于10ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入0.5g三乙胺，接着加入0.6g氯甲酸异丁酯，原料反应完全后，加冰水分解，水洗2次，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以二氯甲烷洗脱得产物1.6g，产率67.1％。质谱(FAB)620(M+1)。元素分析C24H38N5O10P计算值C46.53％，H6.14％，N11.31％，P5.00％。测定值C46.78％，H6.02％，N11.48％，P5.21％。
同法制备了下列化合物2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(2-C)；2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(3-C)；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(4-C)；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(5-C)；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(6-C)；
2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(7-C)和2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯(8-C)。实施例42-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(1-D)在100ml三颈圆底烧瓶中，加入2g 2-(6-胺基-9H嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯，溶于10ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入0.5g三乙胺，接着加入0.6g氯甲酸异丁酯，原料反应完全后，加冰水分解，水洗2次，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以二氯甲烷洗脱得目标化合物1.7g，产率71.2％。质谱(FAB)616(M+1)。元素分析C26H42N5O10P计算值C50.73％，H6.83％，N11.38％，P5.04％。测定值C50.87％，H6.64％，N11.25％，P5.19％。
同法制备了下列化合物2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(2-D)；2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(3-D)；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(4-D)；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(5-D)；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(6-D)；2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(7-D)和2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯(8-D)。实施例52-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(1-E)1.2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二苄酯的制备在100ml三颈圆底烧瓶中，加入2g 2-(6-胺基-9H嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二苄酯，溶于10ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入0.5g三乙胺，接着加入0.7g氯甲酸正戊酯，原料反应完全后，加冰水分解，水洗2次，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以二氯甲烷洗脱得目标化合物1.9g，产率76.4％。质谱(FAB)582(M+1)。
2.2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸的制备1.5g 2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二苄酯，在1.0g Pd/C(5％)存在下，5atm氢解，得目标化合物0.8g，产率77.3％。质谱(FAB)402(M+1)。元素分析C15H24N5O6P 计算值C44.89％，H5.99％，N17.46％，P7.73％。测定值C45.12％，H5.72％，N17.35％，P7.87％。
同法制备了下列化合物2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(2-E)；2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(3-E)；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(4-E)；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(5-E)；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(6-E)；2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(7-E)；2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(8-E)；2-(6-正十一烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(9-E)；2-(6-正十二烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(10-E)和2-(6-正十六烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸(11-E)。实施例62-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(1-F)1.2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸二苄酯的制备在100ml三颈圆底烧瓶中，加入2g 2-(6-胺基-9H嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸二苄酯，溶于10ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下，加入三乙胺0.5g，接着加入氯甲酸正戊酯0.7g，原料反应完全后，加冰水分解，水洗2次，干燥，浓缩，柱层析，以二氯甲烷洗脱得目标化合物2.1g，产率84.0％，质谱(FAB)568(M+1)。2.2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸的制备2g 2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸二苄酯，在1.5g Pd/C(5％)存在下，5atm氢解，得目标化合物1.2g，产率87.9％。质谱(FAB)388(M+1)。元素分析C14H22N5O6P计算值C43.41％，H5.68％，N18.09％，P8.01％。测定值C43.70％，H5.47％，N17.82％，P7.86％。
同法制备了下列化合物2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(2-F)；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(3-F)；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(4-F)；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(5-F)；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(6-F)；2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(7-F)；2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(8-F)；2-(6-正十一烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(9-F)；2-(6-正十二烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(10-F)和2-(6-正十六烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸(11-F)。实施例7本发明化合物对2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg的抑制作用。
2.2.15细胞引自广州空军医院病毒室，用DMEM培养液(GIBCO)，培养液添加10％胎牛血清，G418 100μg/ml(GIBCO)，0.03％谷氨酰胺，用0.23％HePes调pH至6.48。称取适量样品加0.2ml DMSO，完全溶解后补加3.79ml 2％DMEM过滤，除菌得含药培养液，用0.06％胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成单个细胞悬液，按3×104细胞/孔浓度接种于96孔板，2天后换用含药培养液。与细胞作用12天后，吸上清液做ELISA测定HBsAg、HBeAg，余下细胞用MTT法测定药物细胞毒性。
HBeAgHBsAg化合物 TC50(μm) ID50(μm)TI TC50(μm) ID50(μm)TI3-A 4.00.2 20 4.00.35 11.43-B 5.30.32 16.65.30.48 11.03-C 6 0.25 24 6 0.51 15.73-D 9 0.4 22.59 0.67 13.41-E 6.50.3 21.76.50.55 13.08-E 12 0.3 40.012 0.47 25.51-F 10 0.24 41.710 0.28 35.78-F 13.1 0.27 48.513.1 0.36 36.4TC50药物对2.2.15细胞半数毒性浓度。IC50为HBsAg或HBeAg抑制率为50％时的药物浓度。
权利要求
1.式(I)化合物及该化合物药学上可接受的盐 式(I)式中，R1和R2可不同或相同并独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2等基团；R1和R2可相互连接形成一个环状基团，或者R1和R2与R3连接形成一个环状基团；R3表示C1-C20直链或支链烷基，这些烷基可以被含有羟基、氧、氮、卤原子的基团取代，当R3是CH(CH2OR6)CH2时，R1和R2分别表示羟基，R6是一个可水解的酯基。R4表示氢、CH2C(O)NR52、CH2C(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH2OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)R5(其立体构型为R、S或RS)、CH2C(R5)2CH2OH，或CH2OR5，R4是C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烃基，芳基或芳烃基，这些基团可被含有羟基、氧、氮或卤原子的基团取代；R5表示C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烃基、芳香基或芳烃基，这些基团可由含有羟基、氧、氮或卤原子的基团取代；B独立地选自下列基团 或 R7为氢、氟、甲基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其具有下列结构式(II) 式(II)R1和R2如权利要求1定义；Y表示氢、甲基、羟甲基、CH2OX或取代或未取代低级烷基，当Y是CH2OX，R1和R2可以独立选自羟基；X是可水解基团。
3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述化合物具有下列结构式(III) 式(III)R8和R9可以相同或不同并独立地选自NR12或氧；R10和R11可以相同或不同并独立地选自氢或R5；R12代表氢或低级烷基；m和n可以相同或不同并独立地选自0或1；B和R5如权利要求1所定义；Y如权利要求2所定义。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下列结构式(IV)或(V) 式(IV) 式(V)其中R1，R2的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物为2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯；2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯；2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯；2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯或者2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(异丙氧甲酰氧基)甲基]酯。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物为2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯；2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯；2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯；2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯或者2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(新戊酰氧基)甲基]酯。
7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物结构如下2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正十一烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；2-(6-正十二烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸或者2-(6-正十六烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的无机碱盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于所述无机碱盐为钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、钡盐或镁盐。
10.根据要求2所述化合物，其特征在于所述的化合物具有下列结构式(VI) 式(VI)其中R1，R2的定义如权利要求1所述。
11.根据权利要求10所述化合物，其特征在于所述的化合物为6-异丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正己氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正庚氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正辛氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正壬氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤或者6-正癸氧甲酰胺基-9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤。
12.根据权利要求10所述化合物，其特征在于所述的化合物为6-异丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正己氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正庚氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正辛氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤；6-正壬氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤或者6-正癸氧甲酰胺基-9-[2-[二(异丙氧甲酰氧基甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤。
13.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于所述化合物为2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正己氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正庚氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正辛氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正壬氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正癸氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正十一烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸；2-(6-正十二烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸或者2-(6-正十六烷氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基膦酸。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的无机碱盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于所述无机碱盐为钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、钡盐或镁盐。
16.一种抗病毒药物，含有效量的权利要求1至15的任意一种所述化合物。
17.权利要求1至15中的任意一项所述化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了式(I)所示化合物及其该化合物的盐，及其制备方法和应用，这些化合物为核苷酸类似物，可以作为作为抗病毒剂，包括DNA病毒及RNA病毒。
文档编号C07F9/00GK1465582SQ02123469
公开日2004年1月7日 申请日期2002年7月1日 优先权日2002年7月1日
发明者李庶心, 徐琪寿, 赵砚瑾, 郭金华 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所, 中国人民解放军军事医学科学院放射医