专利名称：8-氯腺苷类似物、含该化合物的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种8-氯腺苷类似物、含该化合物的组合物及其用途。
阿布卡韦是一已上市的抗艾滋病药物，6-位氨基环丙基化后，其半衰期明显延长，达到1小时。受此启发，我们在8-氯腺苷6-位引入环丙基，得到6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷，并进行体外实验，研究6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷的抗肿瘤活性，证明目标化合物，对多种恶性肿瘤具有治疗效果，且毒性低，这些初步实验结果为目标化合物的深入研究奠定了基础。
本发明所提供的化合物是式(I)化合物及其该化合物的药学上可接受的盐。 式(I)本发明化合物可形成盐，这些盐的性质没有特殊限制，只有当它们作治疗用途时，是药学上可接受的。当它们作非治疗用途时，例如作为制备其它更具活性的化合物的中间体上，甚至连一限制也没有。本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐。这类酸加成盐的例子包括与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸成的盐。本发明化合物可如本专业公知的那样，通过普通手段，用酸来处理，转化成药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的是提供一种方便有效的生产本发明化合物的的方法。
为实现这个目的，本发明采用以下技术方案，以6-氯嘌呤核苷为起始原料，经胺解，乙酰化，N-氯代琥珀酰亚胺氯化，水解四步反应得式(I)所示的化合物。
图1本发明化合物对多种恶性肿瘤如白血病，胃瘤，肝瘤等具有治疗效果，并且具有较长的半衰期。需要的时候，在上述药物中还可以含有一种或几种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
下面结合具体实施例对本发明做具体说明。实施例1. 6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷的制备。1. 6-环丙胺基嘌呤核苷的制备100g 6-氯嘌呤核苷加100g环丙胺在500ml正丁醇溶液中，加热四流10h，反应完全后，加水冲稀断出固体，过滤，水洗得6-环丙胺基嘌呤核苷81.5g，产率76.1％。质谱(FAB)308(M+1)。2. 2’，3’，5’-三乙酰基-6-环丙胺基嘌呤核苷的制备。
取6-(N-环丙胺基)嘌呤核苷60g，加醋酐200ml，吡啶100ml，搅拌一晚上，减压浓缩得固体68.5g，产率70.4％。质谱(FAB)434(M+1)。3. 2’，3’，5’-三乙酰基-6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷的制备。
2’，3’，5’-三乙酰基-6-环丙胺基嘌呤核苷40g溶于四氯化碳300ml中，加入N-氯化琥珀酰亚胺13.6g，过氧化苯甲酸酐2g，回流4h，过滤，加NaHCO3水溶液洗，干燥，过滤，浓缩得目的物36.8g，产率85.2％。质谱(FAB)468(M+1)。元素分析C19H22ClN5O7，计算值C48.77％、H4.71％、N14.97％、Cl 7.59％，测定值C48.86％、H4.43％、N14.72％、Cl 7.72％。4. 6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷。
将25g 2’，3’，5’-三乙酰基-6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷加入200ml氨-甲醇溶液，冰浴中放置一晚上，析出结晶得15g 6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷，产率70.4％。质谱(FAB)342(M+1)。元素分析C13H16ClN5O4，计算值C45.68％、H4.69％、N20.50％、Cl 10.40％，测定值C45.84％、H4.47％、N20.71％、Cl 10.28％。实施例2.本发明化合物体外抗肿瘤活性试验材料细胞株人白血病HL60，人白血病K562，人胃癌MGc80-3。培养基RPMI1640培养基，10-15％小牛血清。药物配制将6-环丙胺基-8-氯嘌呤核苷(6-PCPR)按不同浓度将药物溶于生理盐水，高温(100℃)灭菌，或通过0.22混合纤维树脂滤膜过滤除菌。实验方法取一定浓度的细胞悬浮液(HL-606×104ML，K5621.5×105/ml，MGc80-31×105/ml)按种于24孔板内，2.0ml/孔。置于CO2培养箱(37℃)培养3h，加药于不同时间取材料数，计算细胞生长抑制率。
表16-PCPR对人白血病细胞K562的生长抑制作用药物浓度(μM)生长抑制率％15 83.810 76.4868.7461.9355.2148.0
表26-PCPR对人白血病细胞HL-60的生长抑制作用药物浓度(μM) 生长抑制率％(48h)10 86.56 77.24.469.31.558.10.628.7表36-PCPR对人胃癌细胞，MGc80-3的生长抑制作用药物浓度(μM) 生长抑制率％(48h)11 91.55.583.42.676.11.359.60.648.50.331.0
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐。 式(I)
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物的盐为药学上可接受的无机酸盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述无机酸盐为盐酸盐，硫酸盐，氢卤酸盐，硝酸盐或磷酸盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的式(I)化合物的盐为药学上可接受的有机酸盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的有机酸盐为乙酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或柠檬酸盐。
6.一种抗恶性肿瘤药物组合物，含有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了6－环丙胺基－8－氯嘌呤核苷化合物包括药学上可接受的盐及其制备方法与应用。本发明的目的是提供一种8－氯腺苷类似物，以此活性成份为组份的药物可用于治疗恶性肿瘤，且具有抗瘤谱广和毒性低等特点。
文档编号C07H19/00GK1465583SQ02123470
公开日2004年1月7日 申请日期2002年7月1日 优先权日2002年7月1日
发明者李庶心, 赵砚瑾, 郭金华 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所, 中国人民解放军军事医学科学院放射医