制备抗病毒核苷酸类似物的方法
【专利摘要】本发明涉及分离9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)的方法；以高非对映异构体纯度制备中间体化合物13和15的方法；和制备中间体化合物12的方法。9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤具有抗病毒性质。
【专利说明】制备抗病毒核苷酸类似物的方法
[0001]相关申请案交叉参考
[0002]本申请案主张于2011年10月7日提出申请的美国临时专利申请案第61 /544，950号的优先权权益，其全部内容以引用方式并入本文中。
【背景技术】
[0003]美国专利第7，390，791号和第7，803，788号(每一专利的全部内容均以引用方式并入本文中)描述了可用于疗法中的某些膦酸酯核苷酸类似物前药。一种此类前药是9-{ (R)-2-[( (S)-{[ (S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16):
[0004]
【权利要求】
1.一种方法，其包含使包含以下的溶液经历提供9- {(R) -2- [ ((S) - {[ (S)-1-(异丙氧基擬基)乙基]氣基}苯氧基氧勝基)甲氧基]丙基}腺嘿呤的选择性结晶的条件: a)适宜溶剂； b)适宜碱；和 c)9-{(R) _2_[ ((R, S) - {[ (S)-1-(异丙氧基擬基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液进一步包含9-{ (R)-2-[( (S)-{[ (S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一个或一个以上种晶。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包含非质子性有机溶剂。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈或其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述碱为 1，5-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一 -7-烯、7-甲基-1，5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、维可碱(Verkade base)、金属碳酸盐、金属酚盐或PhOTMS与氟离子源的组合或其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述溶液进一步包含苯酚。
9.一种制备为至少约90%非对映异构体纯的化合物13的方法，
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述卤化剂为亚硫酰氯(S0C12)、草酰氯(C2O2Cl2)、三氯化磷(PCl3)、氯三苯基膦盐、亚硫酰溴(SOBr2)、草酰溴(C2O2Br2)、三溴化磷(PBr3)或溴三苯基膦盐。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中在包含以下的溶剂中用所述卤化剂处理化合物12:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、1，4_二噁烷、环丁砜或三氯乙烯或其混合物。
12.根据权利要求9到11中任一权利要求所述的方法，其中在约-20°C到约110°C范围内的温度下用所述卤化剂处理化合物12。
13.根据权利要求9所述的方法，其中在约22°C到约110°C的温度下在甲苯中用亚硫酰氯处理化合物12，以提供化合物13a:
14.一种制备为至少约90%非对映异构体纯的化合物16的化合物15的方法，
15.根据权利要求14所述的方法，其中X为氯。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中在_78°C到25°C的温度下在三乙胺存在下在适宜溶剂中用胺11处理化合物13。
17.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含通过用适宜卤化剂处理化合物12来制备化合物13:
18.—种制备化合物12的方法，
19.根据权利要求18所述的方法，其中在三乙胺和二甲基氨基吡啶存在下在适宜溶剂中用亚磷酸三苯酯处理PMPA以提供化合物12。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中在约20°C到约82°C范围内的温度下在乙腈中用亚磷酸三苯酯处理PMPA。
【文档编号】C07F9/6561GK103842366SQ201280048965
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年10月3日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】丹尼斯·A·科尔比, 安德鲁·安东尼·马丁斯, 本杰明·詹姆斯·罗伯茨, 罗伯特·威廉·斯科特, 妮科尔·S·怀特 申请人:吉联亚科学公司