制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)的方法，所述化合物可以用于治疗抑郁症和其他CNS疾病。本发明的方法可用于在生产设施中大规模地制备化合物A。
【专利说明】制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-A]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺的方法
【技术领域】
[0001]本发明提供制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)的新方法。本发明的方法可用于在生产设施中大规模地制备化合物A。
[0002]发明背景
[0003]5-[2-[7-(三氟甲基)-5_[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)是mGluR2(促代谢型谷氨酸受体)拮抗剂，其可用于治疗抑郁症和其他CNS疾病。W02006 / 0999721描述了化合物A的合成及其潜在的在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的应用。W02006 / 0999721还公开了类似物及制备这些类似物的合成方法。这些方法不适用于支持临床项目和商业化所需的化合物A的大规模制备。
[0004]发明概述
[0005]本发明提供制备具有下式的化合物A的方法:
【权利要求】
1.用于制备具有下式的化合物A的方法:
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过在惰性溶剂中对化合物4:
3.根据权利要求2所述的方法，其中通过使化合物3或7:1 TX
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
5.制备具有下式的化合物5的方法:
6.制备具有下式的化合物4的方法:
7.根据权利要求6所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
8.制备具有下式的化合物A的方法:
9.根据权利要求8所述的方法，其中化合物7通过以下方式制备:使化合物11
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述碘化剂是N-碘代琥珀酰亚胺。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中化合物11通过以下方式制备:使化合物16
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中化合物16通过以下方式制备:使化合物14
13.根据权利要求8所述的方法，其中化合物9通过以下方式制备: (a)经由Sonogashira偶联反应，使化合物6或8
14.根据权利要求8或13所述的方法，所述方法还包括将化合物9萃取到MeTHF中而不分离，并且添加化合物7从而经由Sonogashira偶联产生化合物A。
15.根据权利要求8、13或14中任一项所述的方法，其中使化合物8与2-甲基-3-丁炔-2-醇在PdCl2 (PPh3)2-CuI催化剂存在下反应。
16.根据权利要求8、13或14所述的方法，其中使化合物6与2-甲基-3-丁炔-2-醇在Pd(OAc)2 / PPh3-CuI催化剂存在下反应。
17.制备具有下式的化合物A的方法:
18.根据权利要求17所述的方法，其中化合物12与化合物7的反应在水清除剂存在下进行。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述水清除剂是1，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中化合物12通过以下方式制备: 使化合物6或8:
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙块。
22.制备具有下式的化合物12的方法:
23.根据权利要求22所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
24.制备具有下式的化合物A-1的方法:
25.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是四氢呋喃，2-MeTHF，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚或乙腈。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中步骤(b)的膦是三正丁基膦。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的酸是甲磺酸。
29.纯化具有下式的化合物A的方法:
30.根据权利要求29所述的方法，其中步骤(a)中的惰性溶剂是2-甲基四氢呋喃。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中步骤(b)中的碱性水溶液是碳酸钠水溶液。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，所述方法还包括在步骤(c)后对所述有机相进行溶剂交换至异丙醇从而产生结晶化合物A。
33.制备具有下式的化合物3或7的方法:
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述卤化剂是N-溴代琥珀酰亚胺从而产生化合物3。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述卤化剂是氯化碘从而产生化合物7。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述卤化剂是N-碘代琥珀酰亚胺从而产生化合物7。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述卤化剂是I2/ NaIO4 / HCl从而产生化合物7。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中化合物11通过以下方式制备:使化合物I
39.制备具有下式的化合物11的方法:
40.制备具有下式的化合物9的方法:
41.根据权利要求40所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
42.制备具有下式的化合物9的方法:
43.制备具有下式的化合物7的方法:
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述碘化剂是N-碘代琥珀酰亚胺。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述碘化剂是I2/ NaIO4 / HCl0
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中化合物11通过以下方式制备:使化合物15
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中化合物15通过以下方式制备:使化合物14
48.如上所述的发明。
【文档编号】C07D213/73GK103857679SQ201280048837
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月1日 优先权日:2011年10月4日
【发明者】斯蒂芬·巴赫曼, 丹尼尔·贝利, 乔迪·布赖斯, 迈阿尔·塞德林德, 董志明, 斯特凡·希尔德布兰德, 多琳·米勒, 保罗·斯珀尔, 阿米特·斯里瓦斯塔瓦, 于尔根·维希曼, 托马斯·沃尔特林, 詹森·杨, 张平生 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司