专利名称：外消旋化舍曲林异构体的新方法
技术领域：
本发明涉及外消旋化舍曲林异构体的方法。
背景技术：
盐酸舍曲林(下称舍曲林)，化学名为(IS, 4S)-4-(3， 4-二氯苯)-l， 2， 3， 4-四氢-N-甲基-卜萘胺盐酸盐，具有下式结构，舍曲林为选择性5-羟色胺再摄 取抑制剂中最新的一种，它通过抑制5-HT突触前膜的再摄取，进而提高突触 间隙的5-HT浓度，达到抗抑郁作用，用于治疗抑郁症、强迫症和恐惧症。利 用现有方法制备得到的舍曲林产物中，含有下列的三种异构体，现也有多种 将异构体转成舍曲林的外消旋化法。<formula>formula see original document page 3</formula>
US 5082970专利公开了在有机溶剂中使用醇钾或醇钠回流进行外消旋化 的方法，其包括在THF(四氢呋喃)中使用叔丁醇钾或C1 C4醇的碱金属盐与 舍曲林异构体回流48小时以上，得到的产物是约2比1的顺式和反式非对映 异构体的外消旋混合物。该方法需用到昂贵碱金属盐，成盐后再处理造成收 率降低，成本高；针对不同的异构体采用不同的处理方法，步骤繁琐。
W0 014恥38专利公开了以溴氧化实现外消旋化方法，其包括两步首先， 在甲醇和NaOH的存在下，用液溴氧化成R-舍曲林亚胺；亚胺随后成盐得顺式外消旋盐酸舍曲林。该方法需用到污染性大的溴和昂贵的叔丁醇钠。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 一步完成、生产成本低、污染少的外消旋化舍曲林异构体的新方法。
为此，本发明采用如下的技术方案外消旋化舍曲林异构体的新方法， 其在舍曲林异构体中加入有机溶剂及强碱，加热至回流进行外消旋化处理， 之后保温，然后蒸馏除去溶剂，加水，接着用酸调节溶液的PH值，萃取，蒸 干萃取物得舍曲林。本发明能对所有的舍曲林异构体进行外消旋化处理且一 步完成，充分利用了舍曲林异构体。
所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，其回流温度在4(TC 11(TC，该 温度根据不同的有机溶剂的沸点来定。
所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢 呋喃、甲苯、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、叔丁基一甲基醚、N，N—二甲 基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺的任一种或二种以上的混合物，优选为N，N— 二甲基甲酰胺(DMF)或N，N—二甲基乙酰胺，利用其得到的舍曲林含量高。
所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，强碱为氢化钾、氢化钠、氢化 钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡，优选为氢化钾、 氢化钠、氢化钙，利用其得到的舍曲林含量高。
所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，强碱与舍曲林异构体的摩尔比 为1 10: 1，优选为2 3: 1，此比例使反应最为充分且不浪费原料。
本发明具有以下有益效果反应条件温和，反应较易控制，污染少，生
产成本低；本发明能对所有的舍曲林异构体进行外消旋化处理且一步完成， 充分利用了舍曲林的异构体，得到的舍曲林含量高。
具体实施方式
异构体检验方法以CHIRALPAK AD-H手性柱为色谱柱，以正己烷-乙醇-二乙胺为流动相，按照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D) 试验。
实施例l:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，甲醇100ml，加入氢氧
化钾L64g，加热至4(TC，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N的盐酸调PH<7. 0，氯仿萃取，蒸干得9.70g (其中舍曲林含量11.2%)。
实施例2:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，乙醇100ml，加入氢氧
化钾1.64g，加热至6(TC，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N的盐酸调PH<7. 0，氯仿萃取，蒸干得9.52g (其中舍曲林含量16.8%)。
实施例3:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，正丁醇100ml，加入氢
氧化钾1.64g，加热至6(TC，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N的盐酸调PH<7. 0，氯仿萃取，蒸干得9.60g (其中舍曲林含量13. 1%)。
实施例4:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，叔丁醇100ml，加入氢
氧化钾L64g，加热至6(TC,保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N的盐酸调PH<7. 0，氯仿萃取，蒸干得9.65g (其中舍曲林含量13.6%)。
实施例5:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，异丙醇100ml，加入氢
氧化钾1.64g，加热至6(TC，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N的盐酸调PH〈7.0，氯仿萃取，蒸干得9.63g (其中舍曲林含量10.3%)。
实施例6:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，甲醇100ml，加入氢氧
化钠l. 17g，加热至6(TC，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N的盐酸调PH〈7.0，氯仿萃取，蒸干得9.72g (其中舍曲林含量12.5%)。实施例7:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，甲醇100ml，加入氢氧
化钾1.64g，加热至回流，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N 的盐酸调PH〈7.0，氯仿萃取，蒸干得9.79g (其中舍曲林含量15.8%)。
实施例8:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，叔丁醇100ml，加入氢
氧化钾1.64g，加热至回流，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N的盐酸调PH〈7. 0，氯仿萃取，蒸干得9.69g (其中舍曲林含量17.5%)。
实施例9:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g，甲苯100ml，加入氢氧
化钾1.64g，加热至回流，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N
的盐酸调PH〈7.0，氯仿萃取，蒸干得9.51g (其中舍曲林含量4. 1%)。
实施例10:反应容器中投入舍曲林异构体10.00g， DMF100ml，加入氢化
钠1.64g，加热至80。C，保温24h，反应完毕，减压蒸干。加入水10ml， 1N
的盐酸调PH〈7.0，氯仿萃取，蒸干得9.51g (其中舍曲林含量28. 1%)。
本发明的保护范围并不限于上述实施例，凡与本发明相同或相近的技术 内容均落入其保护范围内。
权利要求
1、外消旋化舍曲林异构体的新方法，其在舍曲林异构体中加入有机溶剂及强碱，加热至回流进行外消旋化处理，之后保温，然后蒸馏除去溶剂，加水，接着用酸调节溶液的PH值，萃取，蒸干萃取物得舍曲林。
2、 根据权利要求1所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，其回流温度 在40。C 110。C。
3、 根据权利要求1或2的所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，所述 的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙 酮、叔丁基-甲基醚、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺的任一种或二 种以上的混合物。
4、 根据权利要求3的所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，所述的有 机溶剂为N， N—二甲基甲酰胺或N， N—二甲基乙酰胺。
5、 根据权利要求3的所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，所述的强 碱为氢化钾、氢化钠、氢化钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、 氢氧化钡。
6、 根据权利要求5的所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，所述的强 碱为氢化钾、氢化钠、氢化钙。
7、 根据权利要求5的所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，所述的强 碱与舍曲林异构体的摩尔比为1 10: 1。
8、 根据权利要求7的所述的外消旋化舍曲林异构体的新方法，所述的强 碱与舍曲林异构体的摩尔比为2 3: 1。
全文摘要
本发明公开了一种外消旋化舍曲林异构体的方法。现有方法得到的收率低，成本高；针对不同的异构体采用不同的处理方法，步骤繁琐。本发明在舍曲林异构体中加入有机溶剂及强碱，加热至回流进行外消旋化处理，之后保温，然后蒸馏除去溶剂，加水，接着用酸调节溶液的pH值，萃取，蒸干萃取物得舍曲林。本发明能对所有的舍曲林异构体进行外消旋化处理且一步完成，充分利用了舍曲林异构体，得到的舍曲林含量高。
文档编号C07C209/82GK101284789SQ20071006789
公开日2008年10月15日 申请日期2007年4月9日 优先权日2007年4月9日
发明者俞洪勇, 周立栋, 金志平 申请人:浙江京新药业股份有限公司